CN104352645A - 一种预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物,该药物组合物包含黄芪、太子参、女贞子、枸杞子、水蛭、大黄,该药物组合物尤其是在治疗糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变方面疗效确切、明显。
Description
本申请是申请日为2011年05月17日,申请号为201110127492.7,发明名称为“一种预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物”的分案申请。
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物。
背景技术
糖尿病是严重危害人类健康的常见多发病,是仅次于癌症及心血管疾病的第三大疾病。糖尿病所引起的糖代谢紊乱,导致微血管病变,继而引起一系列糖尿病并发症,包括视网膜病变,糖尿病肾病和糖尿病病足等。糖尿病微血管病变的机制尚不完全明确,目前认为非酶性糖基化终末产物形成、蛋白激酶C(PKC)信号通路的激活、氧化应激反应,其中PKC可促使血管内皮生长因子(VEGF)表达,从而促进新生血管形成,增加血管通透性;其中PKC—β主要在视网膜、肾脏、心脏、脑和胰岛等组织中表达,被认为是与糖尿病微血管病变密切相关的一种主要的亚型[Turtle KR,Bakris GL,Toto RD,et a1.The effect of ruboxistaurin on nephropathy in type2diabetes.Diabetes Care,2005,28(11):2686—2690]。
其中糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常见且严重的并发症。糖尿病肾病发病率为16.8-23.48%[韩晓亮,池芝盛等,对非胰岛素依赖型糖尿病肾病的研究,中华肾脏病杂志,1989;(5):134和刘文钦等,糖尿病肾病58例临床分析,中华肾脏病杂志,1986;(2):304]。糖尿病病人一旦发生肾病变,出现持续性尿蛋白,则病情逐渐发展,呈进行性发展直至肾功能衰竭,糖尿病肾病的死亡率为非糖尿病肾病的17倍。糖尿病视网膜病是由于糖尿病患者糖代谢紊乱引起的视网膜循环异常而导致的一系列的眼底病变。在病变早期毛细血管内皮细胞的基底膜增厚、周细胞丧失、毛细血管自动调节功能失代偿,随后内皮细胞功能损害,血液成分渗出,毛细血管闭塞。由于广泛的视网膜缺血,引起视网膜水肿和新生血管形成,并发玻璃体出血、牵托性视网膜脱离等诸多并发症,导致视力下降甚至失明[国际眼科杂志,2011年1月,第11卷,第1期,103-105]。糖尿病视网膜病变一般在糖尿病患者发病5年后的发生率为25%,10年后增至60%,15年后可高达75%~80%。因此,DR的防治在糖尿病治疗中一直备受关注[黑龙江医学,2010年,第34卷,第9期,671-673]。
CN1347714A公开了一种治疗糖尿病肾病的药物组合物,由黄芪、女贞子、水蛭、大黄、太子参、枸杞子组成。申请人在原有处方的基础上又进行大量研究后获知,通过对其中的原料药进行重新组方,获得了能够治疗糖尿病并发症的药物组合物,本发明药物组合物尤其在治疗糖 尿病肾病和糖尿病视网膜病变方面疗效确切明显。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物,其中活性成分由以下重量百分比的原料药组成:黄芪32~40%、太子参10~15%、女贞子16~20%、枸杞子12~18%、水蛭11~13%、大黄5~8%;优选为黄芪36.14%、太子参12.05%、女贞子18.07%、枸杞子14.46%、水蛭12.05%、大黄7.23%。
上述所述的糖尿病并发症优选为糖尿病肾病或糖尿病视网膜病变;所述糖尿病视网膜病变更优选为早期糖尿病视网膜病变。
上述药物组合物可以制成散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、颗粒剂。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法,具体步骤如下:
1.黄芪除去杂质,大小分开,洗净,润透,切成2-4mm厚片,60-80℃烘干备用;
2.太子参除去杂质,抢水洗净,切成2-4mm厚片,60-80℃烘干备用;
3.女贞子除去杂质及梗叶,洗净,60-80℃干燥,用时捣碎;
4.枸杞子除去杂质,拣去果梗,整洁后备用;
5.水蛭,洗净,切段,60-70℃烘干备用;
6.大黄,除去杂质,洗净,润透,切直片,厚度为2-4mm,60-80℃烘干,筛去碎屑备用;
将上述方法炮制后的大黄粉碎,过100目筛,取细粉进行辐射灭菌,2KGY/小时,辐照时间3小时后备用;取经上述方法炮制过的女贞子加6倍量得75%乙醇,回流提取2-4次,每次1小时,将醇提回收乙醇;女贞子的药渣与经上述方法炮制过的黄芪、太子参、枸杞子、水蛭加水6倍量的水,煎煮2-4次,每次2小时,滤过,合并水提液,去弃药渣,煎出液与女贞子回收乙醇后的浓缩液合并,在-0.015-0.030MPa下,减压浓缩,温度为80℃,浓缩至浸膏相对密度为1.05-1.15时,在70℃下喷雾干燥为干膏粉,再与前述备用的大黄混匀即得。
本发明药物组合物与现有技术相比,其优点在于:
本发明药物组合物能够有效治疗或缓解糖尿病引起的并发症,特别是对糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变有明显的疗效,疗效确切,起效时间短。
附图说明
图1、本发明药物含药血清萃取物对高糖诱导的大鼠系膜细胞PKC-βI蛋白激酶的影响(与高糖组比:*P<0.05,**P<0.01)
图2、本发明药物含药血清萃取物对高糖诱导的大鼠系膜细胞PKC-βII蛋白激酶的影响(与高糖组比较,*P<0.05,**P<0.01)
图3、本发明药物含药血清萃取物对高糖诱导的HBZY-1细胞分泌VEGF的影响(与高糖组比较,*P<0.05,**P<0.01)
图4、本发明药物含药血清萃取物对高糖诱导的HBZY-1细胞分泌TGF-β1的影响(与高糖组比较,*P<0.05,**P<0.01)
对比实施例
对比实施例1
按CN1347714A实施例1方法制备
对比实施例2
按CN1347714A实施例2方法制备
对比实施例3
按CN1347714A实施例3方法制备
具体实施方式
实施例1
黄芪540g、太子参180g、女贞子270g、
枸杞子216g、水蛭180g、大黄108g
上述药物首先进行中药材的炮制:
1)黄芪除去杂质,大小分开,洗净,润透,切成2-4mm厚片,60-80℃烘干备用;
2)太子参除去杂质,抢水洗净,切成2-4mm厚片,60-80℃烘干备用;
3)女贞子除去杂质及梗叶,洗净,60-80℃干燥,用时捣碎;
4)枸杞子除去杂质,拣去果梗,整洁后备用;
5)水蛭,洗净,切段,60-70℃烘干备用;
6)大黄,除去杂质,洗净,润透,切直片,厚度为2-4mm,60-80℃烘干,筛去碎屑备用;
将上述方法炮制后的大黄粉碎,过100目筛,取细粉进行辐射灭菌,2KGY/小时,辐照时间3小时后备用;取经上述方法炮制过的女贞子加6倍量得75%乙醇,回流提取2-4次,每次1小时,将醇提回收乙醇;女贞子的药渣与经上述方法炮制过的黄芪、太子参、枸杞子、水蛭加水6倍量的水,煎煮2-4次,每次2小时,滤过,合并水提液,去弃药渣,煎出液与女贞子回收乙醇后的浓缩液合并,在-0.015-0.030MPa下,减压浓缩,温度为80℃,浓缩至浸膏相对密度为1.05-1.15时,在70℃下喷雾干燥为干膏粉,再与前述备用的大黄混匀得药物组合物。
实施例2
取如下重量百分含量的原料药:
黄芪32%、太子参15%、女贞子20%、
枸杞子12%、水蛭13%、大黄8%
其炮制和制备方法基本与实施例1相同。
实施例3
取如下重量百分含量的原料药:
黄芪40%、太子参10%、女贞子16%、
枸杞子18%、水蛭11%、大黄5%
其炮制和制备方法基本与实施例1相同。
实施例4:散剂的制备
取实施例1制得药物组合物,过100目筛,袋装封口,2g/袋,为散剂成品。
实施例5:胶囊的制备
取实施例1制得药物组合物,制成颗粒,干燥,加预胶化淀粉、滑石粉适量,混均,装入胶囊,制成1000粒。
实施例6:丸剂的制备
取实施例2制得药物组合物,在60℃下干燥1小时,粉碎,过60目筛,用纯水泛丸,水丸每20粒重1g,包衣,打光,60℃干燥,为丸剂成品。
实施例7:片剂的制备
取实施例3制得药物组合物,加辅料淀粉10%,混匀,制成颗粒,在60℃下干燥1小时,压片,片重:0.5g/片,包薄膜衣,为片剂成品。
实施例8本发明药物对高糖诱导的HBZY-1细胞PKC-β激酶磷酸化的影响
1.实验方法:
将处于对数生长期HBZY-1细胞接种于T75培养瓶中,接种密度约80%,培养16—20h后,血清饥饿24h,分别将本发明药物(按实施例方法1制备)灌胃给予大鼠后,分离含药血清并采用SPE法及水溶法制备含药血清萃取物(终浓度分别为1%、2%和4%)、阳性对照组(2μmol/L GF109203X(蛋白激酶C抑制剂)),37℃孵育2h;洗涤后,再补加高浓度葡萄糖,终浓度为30mmol/L,培养4h后收集细胞,加入RIAP裂解液(50mmol/L Tris-HCl(pH7.4)、150mmol/L NaCl、1%NP-40、1mmol/L EDTA、0.25%sodium deoxycholate、1mmol/L Na3VO4、1mmol/L NaF、1mmol/L PMSF和2μg/mL Leupeptin)冰浴30min,液氮冻融四次,离心,获得细胞裂解物,采用western blot的方法测定HBZY-1细胞PKC-βI、PKC-βII蛋白激酶的表达。方法如下:BCA法测定细胞总蛋白量,调整各样品至相同浓度,SDS-PAGE分离并转移至PVDF膜上,5%脱脂奶粉37℃封闭2h后,分别加一抗(1:200),37℃孵育2h;再加入相应二抗IgG-HRP(1:3000)37℃孵育1h。ECL发光试剂盒,应用凝胶成像系统化学发光检测并用Image lab系统进行灰度分析,以β-actin为内参。
2、结果:
具体结果见图1和2,结果表明,高浓度葡萄糖刺激可引起大鼠系膜细胞PKC-βI和PKC-βII激酶磷酸化增加;而经本发明药物含药血清萃取物预处理后,PKC-βI和PKC-βII蛋白激酶水平明显降低,且存在明显的浓度相关性。
实施例9本发明药物含药血清萃取物对高糖诱导大鼠系膜细胞分泌VEGF、TGF-β1的影响
1、实验方法
采用生长良好的HBZY-1细胞进行实验。分为以下8组:正常对照组(5.6mmol/L D-葡萄糖)、高糖组(30mmol/L D-葡萄糖)、阳性对照组(2μmol/L GF109203X(蛋白激酶C抑制剂))、本发明药物(按实施例方法1制备)含药血清低浓度组(终浓度1%)、含药血清中浓度组(终浓度2%)、含药血清高浓度组(4%),每组双复孔。分别于给药处理24h、48h收集细胞培养上清,利用ELISA试剂盒检测细胞培养上清中VEGF、TGF-β1含量,检测方法参见试剂盒说明书。
2、实验结果:
1、ELISA检测结果(图3)显示:与正常对照相比,高浓度葡萄糖(30mmol/L)刺激不同时间后,培养上清中VEGF含量明显增高;而不同浓度的本发明药物含药血清预处理后,高糖刺激的HBZY-1细胞培养上清中VEGF含量有不同程度降低。而阳性对照GF109203X亦可明显抑制高糖刺激HBZY-1细胞分泌VEGF增加。结果表明本发明药物能有效抑制高糖诱导的大鼠系膜细胞分泌VEGF增加。
2、ELISA检测结果(图4)显示:与正常对照相比,高浓度葡萄糖(30mmol/L)刺激不同时间后,培养上清中TGF-β1含量明显增高;经不同浓度的本发明药物含药血清萃取物预处理后,高糖刺激的HBZY-1细胞培养上清中TGF-β1含量有不同程度降低。而阳性对照GF109203X亦可明显抑制高糖刺激HBZY-1细胞分泌TGF-β1。结果表明本发明药物能明显抑制高糖诱导的大鼠系膜细胞分泌TGF-β1增加。
实施例10本发明药物组合物对糖尿病肾病模型的大鼠药效学评价
1.实验方法
选取健康雄性SD大鼠(四川省医学科学院实验动物研究所提供,合格证号:SCXK(川)2008-24),SPF级,体重180~220g,各组大鼠按55mg/kg的剂量单次尾静脉注射STZ(PH4.2的2%柠檬酸钠溶液),正常对照组大鼠则给等量2%柠檬酸钠溶液尾静脉注射。48h后尾静脉采血测血糖值,空腹血糖连续3天≥16.7mmo1/L,尿量≥原尿量150%者确定为糖尿病模型大鼠。4周后治疗组分别灌胃给予开博通(21mg/kg·d)和药物A(按对比实施例1制备)(2.0g/kg·d)、药物B(按对比实施例2制备)(2.0g/kg·d)、药物C(按对比实施例3制备)(2.0g/kg·d)、药物D(按 实施例2制备)(2.0g/kg·d)、药物E(按实施例1制备)(2.0g/kg·d)、药物F(按实施例3制备)(2.0g/kg·d),空白对照组、模型对照组则每天灌胃等体积蒸馏水,各组给药连续8周。于给药治疗后第2、4、8周代谢笼收集记录24h尿量,微柱层析测定糖化血红蛋白,空腹血糖含量,以考马斯亮蓝法检测24h尿蛋白含量;于第8周末次给药1小时后,股动脉穿刺取血,分离血清,测定血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)含量,血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、肌酐清除率(Ccr),同时称取各组大鼠肾脏和体重,计算肾脏重(KWT)和肾脏/体重(KWT/BWT)。
2.结果
2.1对糖尿病肾病模型大鼠血糖、糖化血红蛋白的影响
表1对模型大鼠空腹血糖、糖化血红蛋白的影响
与空白对照组比较,###P<0.001;与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
由表1结果可知,本发明各药物组均能明显降低模型大鼠血糖、糖化血红蛋白的含量,给药2周、4周、8周就能明显降低血糖、糖化血红蛋白的含量,本发明药物E能显著降低血糖及糖化血红蛋白的含量。
2.2对糖尿病肾病模型大鼠24h尿量、尿蛋白量的影响
表2对模型大鼠24h尿量、尿蛋白量的影响
与空白对照组比较,###P<0.001;与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001;
由表2结果可知,本发明各药物组均能不同程度降低模型大鼠24h尿量及尿蛋白的含量,其中本发明药物E作用较为明显,给药2周、4周、8周均有明显作用(P<0.05~0.001)。
2.3对糖尿病肾病模型大鼠血清BUN、Scr、Ccr的影响
表3对模型大鼠血清BUN、Scr、Ccr的影响
与空白对照组比较,###P<0.001;与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001;
由表3可知,本发明各药物组均能不同程度降低模型大鼠BUN、Scr含量,降低Ccr进而减轻肾小球超滤过负荷,保护肾脏功能,其中本发明药物E作用较为明显(P<0.01~0.001)。
2.4对糖尿病肾病模型大鼠KWT、KWT/BWT的影响
表4对模型大鼠KWT、KWT/BWT的影响
与空白对照组比较,###P<0.001;与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01;***P<0.001
由表4可知,本发明各药物组均能不同程度降低模型大鼠KWT、KWT/BWT,对模型大鼠早期肾脏损伤具有明显的保护作用,其中本发明药物E作用较为明显(P<0.001)。
2.5对糖尿病肾病模型大鼠TG、TC的影响
表5对模型大鼠血清TG、TC含量的影响
与空白对照组比较,###P<0.001;与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
由表5可知,本发明各药物组均能不同程度降低模型大鼠血清TG、TC含量,对模型大鼠血脂升高有明显降低作用作用,其中本发明药物E作用较为明显(P<0.01)。
实施例9、本发明药物组合物对大鼠视网膜中央动脉血流动力学的药效学评价
1、试验方法
取正常雄性Wistar大鼠300只,以50mg/kg剂量经尾静脉一次性注射链脲佐菌素(0.1mmol/L,pH4.4的枸橼酸钠缓冲液配成1%STZ)。注射72小时后断尾取血,测量空腹血糖,凡空腹血糖≥16.7mmol/L者即为糖尿病大鼠模型,继续基础饲料喂养3个月,测定大鼠视网膜血流动力学参数,若出现血流动力学参数的异常则可据《中药新药治疗糖尿病视网膜病变的临床研究指导原则》确定为模型动物进入糖网病的亚临床期。
预防性实验中取注射STZ72小时后血糖升至16.7mmol/L的糖尿病大鼠模型70只,以空腹血糖随机分为5组:模型对照组(等体积生理盐水)、阳性对照组(0.5g多贝斯/kg体重)、药物D(按实施例2制备)(0.5g药粉/kg体重)、药物E(按实施例1制备)(0.5g药粉/kg体重)、药物F(按实施例3制备)(0.5g药粉/kg体重),每组14只,另取同批正常大鼠10只为正常对照组(等体积生理盐水)。各组连续给药24周,正常对照组和模型对照组给予等体积的生理盐水。末次给药后采用30mg/kg戊巴比妥钠ip麻醉大鼠,用Sequoia512型彩色多普勒超声仪测定每只大鼠右眼视网膜中央动脉(CRA)的血流动力学,包括收缩期峰值血流速度(Max)、舒张末期流速(Min)、平均血流速度(TAMx)。
治疗性实验中取亚临床期糖网病模型大鼠70只,以血流动力学指标随机分为5组:模型对照组(等体积生理盐水)、阳性对照组(0.5g多贝斯/kg体重)、本发明药物组合物2组(0.5g药粉/kg体重)、本发明药物组合物5组(0.5g药粉/kg体重)、本发明药物组合物6组(0.5g药粉/kg体重),每组14只,另取同批正常大鼠10只为正常对照组(等体积生理盐水)。各组连续给药12周,正常对照组和模型对照组给予等体积的生理盐水。末次给药后采用30mg/kg戊巴比妥钠ip麻醉大鼠,用Sequoia512型彩色多普勒超声仪测定每只大鼠右眼视网膜中央动脉(CRA)的血流动力学,包括收缩期峰值血流速度(Max)、舒张末期流速(Min)、平均血流速度(TAMx)。
2、试验结果
表6药物组合物对糖尿病性视网膜病变大鼠CRA血流动力学的影响(预防组)
注:模型组与正常对照组比较ΔΔΔp<0.001,给药组与模型组比较**p<0.01***p<0.001
表6结果表明,模型组大鼠CRA血流流速明显降低,Max、Min、TAMx均非常显著低于同期正常对照组,反映视网膜血流灌注和供血严重不足,与模型组比较,本发明药物组合物各剂量组大鼠CRA血流流速明显增加,各剂量组均有非常显著性意义。结果表明,本发明药物组合物能够显著改善糖尿病大鼠视网膜中央动脉血流灌注和供血不足,对糖尿病性视网膜病变有显著的预防作用,其中药物组合物E最为显著。
表7药物组合物对糖尿病性糖网病大鼠CRA血流动力学的影响(治疗组)
注:模型组与正常对照组比较ΔΔΔp<0.001,给药组与模型组比较*p<0.05***p<0.001
表7结果表明,模型组大鼠CRA血流流速明显降低,Max、Min、TAMx均非常显著低于同期正常对照组,反映视网膜血流灌注和供血严重不足,与模型组比较,本发明药物组合物各剂量组大鼠CRA血流流速明显增加,各剂量组均有非常显著性意义。结果显示,本发明药物组合物能够显著改善糖尿病大鼠视网膜中央动脉血流灌注和供血不足,对糖尿病性视网膜病变有显著的治疗作用,其中药物组合物E最为显著。
Claims (7)
1.一种预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物,其特征在于活性成分由以下重量百分比的原料药组成:黄芪32~40%、太子参10~15%、女贞子16~20%、枸杞子12~18%、水蛭11~13%、大黄5~8%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述活性成分由以下重量百分比的原料药组成:黄芪36.14%、太子参12.05%、女贞子18.07%、枸杞子14.46%、水蛭12.05%、大黄7.23%。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于所述的糖尿病并发症为糖尿病肾病。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于所述的糖尿病并发症为糖尿病视网膜病变。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物可以制成散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、颗粒剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于是所述的糖尿病视网膜病变为早期糖尿病视网膜病变。
7.权利要求1或2所述的药物组合物制备方法,其特征在于:
1)黄芪除去杂质,大小分开,洗净,润透,切成2-4mm厚片,60-80℃烘干备用;
2)太子参除去杂质,抢水洗净,切成2-4mm厚片,60-80℃烘干备用;
3)女贞子除去杂质及梗叶,洗净,60-80℃干燥,用时捣碎;
4)枸杞子除去杂质,拣去果梗,整洁后备用;
5)水蛭,洗净,切段,60-70℃烘干备用;
6)大黄,除去杂质,洗净,润透,切直片,厚度为2-4mm,60-80℃烘干,筛去碎屑备用;
将上述方法炮制后的大黄粉碎,过100目筛,取细粉进行辐射灭菌,2KGY/小时,辐照时间3小时后备用;取经上述方法炮制过的女贞子加6倍量得75%乙醇,回流提取2-4次,每次1小时,将醇提回收乙醇;女贞子的药渣与经上述方法炮制过的黄芪、太子参、枸杞子、水蛭加水6倍量的水,煎煮2-4次,每次2小时,滤过,合并水提液,去弃药渣,煎出液与女贞子回收乙醇后的浓缩液合并,在-0.015-0.030MPa下,减压浓缩,温度为80℃,浓缩至浸膏相对密度为1.05-1.15时,在70℃下喷雾干燥为干膏粉,再与前述备用的大黄混匀即得。
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