CN104341426A - 扎来普隆的合成方法 - Google Patents

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CN104341426A CN201410499867.6A CN201410499867A CN104341426A CN 104341426 A CN104341426 A CN 104341426A CN 201410499867 A CN201410499867 A CN 201410499867A CN 104341426 A CN104341426 A CN 104341426A
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洪健
许忻
李建
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Abstract

本发明提供了一种扎来普隆的合成方法，包括以下步骤：(a)式(VIII)的化合物与水合肼反应生成式(IX)的化合物，式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应生成式(XI)的化合物，式(XI)的化合物与三氯氧磷发生卤化反应得到式(XII)的化合物；式(I)的化合物发生酰化反应生成式(III)的化合物，式(III)的化合物发生烷基化反应生成式(V)的化合物，式(V)的化合物与联硼酸频哪醇酯发生反应，得到式(VII)的化合物或其溶液；(b)式(XII)的化合物与式(VII)的化合物或其溶液发生偶联反应，得到扎来普隆。本发明所述的合成方法采用汇集法战略，反应步骤短，操作简便，适合于工业化生产。

Description

扎来普隆的合成方法
技术领域
本发明涉及化学药物领域，更特别涉及一种小分子药物扎来普隆的合成方法，其可用于治疗睡眠障碍。
背景技术
扎来普隆(Zaleplon)，化学名称为3-[3-氰基吡唑(1,5-a)并嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺，是1999年3月由美国惠氏公司生产并上市的非苯二氮卓类镇静催眠药。扎来普隆是苯二氮卓(BZ)ω1型受体的完全激动剂，作用于苯二氮卓GABA亚型A受体复合物，产生中枢抑制作用，对ω1型受体选择性强，同时也能与ω型受体结合，但不与其它神经递质结合。1999年3月欧盟批准扎来普隆用于治疗失眠症，1999年8月美国FDA批准扎来普隆用于成人失眠症。经证实，扎来普隆的半衰期短，疗效好，毒副作用小，无依赖性和精神毒性，而随着市场经济中的竞争越来越激烈，人们工作生活节奏加快，精神压力不断增加，从而使得该产品具有较为广阔的市场前景。
已报道的该产品的合成方法大都集中于用化合物2与化合物3在酸性条件下缩合以合成5,6-并的含氮杂环的方法，这些合成方法中使用的线性方法路线较长，成环反应的区域选择性较差(有异构体4生成)，存在总收率较低、异构体分离纯化困难等缺点，因而不利于工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种扎来普隆的合成方法，其反应步骤少，且反应总收率较高。
本发明采用的技术方案是：一种扎来普隆的合成方法，包括以下步骤：
(a)使式(VIII)的化合物与水合肼在有机溶剂中在回流温度下发生成环反应生成式(IX)的化合物，所述式(IX)的化合物与式(X)的化合物在酸存在的条件下，在105～115℃发生区域选择性成环反应生成式(XI)的化合物，所述式(XI)的化合物在回流温度下发生卤化反应，得到式(XII)的化合物；使式(I)的化合物在有机溶剂中在20～50℃发生酰化反应生成式(III)的化合物，所述式(III)的化合物在有机溶剂中在20～50℃发生烷基化反应生成式(V)的化合物，所述式(V)的化合物与式(VI)的化合物联硼酸频哪醇酯在有机溶剂中，在钯催化剂和在碱存在的条件下在70～90℃下发生交换反应，反应结束后，从所得反应液中分离产物得到式(VII)的化合物，或者产物不经分离而直接得到式(VII)的化合物的溶液；
(b)使步骤(a)中所得到的式(VII)的化合物与式(XII)的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂和碱存在的条件下在70～90℃下发生偶联反应，得到式(XIII)的化合物扎来普隆；或者使步骤(a)中得到的式(XII)的化合物加入到步骤(a)中所得的式(VII)化合物的溶液中，再加入碱和金属催化剂，使得式(VII)的化合物与式(XII)的化合物在70～90℃下发生偶联反应，得到式(XIII)的化合物扎来普隆。
该合成方法的反应路线如下所示：
进一步地，在步骤(a)中，(VIII)的化合物与水合肼反应所使用的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇中的一种或几种。
进一步地，在步骤(a)中，所述酸选自乙酸、氯化铵、硫酸氢钠中的一种或几种。
优选地，在步骤(a)中，所述式(XI)的化合物与三氯氧磷发生卤化反应。
进一步地，在步骤(a)中，所述酰化反应、烷基化反应和交换反应中所使用的有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、氮甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
进一步地，上述交换反应中使用的碱选自醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钠、三乙胺中的一种或几种。
优选地，步骤(a)中的交换反应和步骤(b)中的偶联反应所使用的钯催化剂分别独立地选自选自Pd(dppf)Cl2、四三苯基磷钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三环己基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯和双(二亚芐基丙酮)钯等中的一种或几种。
更优选地，在步骤(b)中，偶联反应中使用的碱可以选自碳酸钠、碳酸钾，碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钠和三乙胺中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明所提供的扎来普隆的新合成方法，采用汇集战略，该方法的关键步骤是：1、区域选择性的环化反应；2、应用过渡金属催化偶联汇集法将两个多取代的芳香环片段联接在一起，从而得到所期望的终产品扎来普隆，该方法中所使用的连续总反应步骤仅有四步，总反应步骤也只有7步，且各步反应收率较高，总收率也较高。另外，本发明的合成方法中所使用的原料简单、易获取，操作过程简便、易于控制，该方法适合工业化生成，可广泛应用。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
合成式(III)的化合物。
例1-1：向反应瓶中加入250毫升二氯甲烷，10.0克的式(I)化合物和11.716克的三乙胺，将所得溶液冷却到0℃，然后向溶液中滴加5.46克的乙酰氯(式II)。将上述溶液在室温下搅拌3小时。用稀盐酸洗涤反应液两次，并进行水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩后得到12.0克式3的化合物，收率为97.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3, ppm):7.94(d,J＝6Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.36-7.33(m,4H),7.28-7.24(m,6H),7.11(d,J＝6Hz,2H),6.92(d,J＝6Hz,2H),6.76(d,J＝6Hz,6H),5.09(s,2H),4.31(d,J＝7.2Hz,2H),2.50(t,J＝6Hz,2H),1.67-1.55(m,2H),1.32-1.24(m,2H),0.86(t,J＝6Hz,3H)。
实施例2
合成式(V)的化合物。
例2-1：向三颈瓶中加入12克式3的化合物，90毫升N,N-二甲基甲酰胺和1.22克碘化钾，再加入4.5克60％的钠氢。室温搅拌30分钟后，再加入12.18克溴乙烷(式IV)。在室温下搅拌所得溶液2小时，然后将反应液倒入冰水中，用200毫升乙酸乙酯萃取，并水洗4次，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得11.6克无色油状液体，即式(V)的化合物，收率为85.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):9.73(s,1H),7.92(d,J＝5.7Hz,1H),7.56-7.40(m,2H),7.35-7.32(m,4H),7.29-7.23(m,6H),7.10(d,J＝6Hz,2H),6.92(d,J＝6Hz,6H),6.83(d,J＝6Hz,2H),5.45(s,2H),2.52(t,J＝6Hz,2H),1.72-1.58(m,2H),1.33-1.26(m,2H),0.86(t,J＝5.4Hz,3H)。
实施例3
合成式(VII)的化合物。
例3-1：在氮气保护下，向反应瓶中加入3克式(V)的化合物，6.3克式(VI)的化合物，3.65克醋酸钾以及125毫升二甲基亚砜。用氮气置换5次，再加入1克催化剂Pd(dppf)Cl2。将溶液加热到80℃，并进行过夜反应。反应完全后，过滤掉催化剂，并浓缩蒸干，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到2.2克式(VII)的化合物，收率为60％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):7.78(d,J＝5.4Hz,1H),7.62(t,J＝5.4Hz,1H),7.55(t,J＝5.4Hz,1H),7.44(d,J＝5.4Hz,1H),7.40-7.31(m,9H),7.06(d,J＝6Hz,2H),6.90-6.86(m,8H),5.55(s,2H),2.44(t,J＝5.7Hz,2H),1.87-1.41(m,2H),1.18-1.09(m,2H),0.74(t,J＝5.4Hz,3H)。
例3-2：在氮气保护下，向反应瓶中加入3克式(V)的化合物，6.3克式(VI)的化合物，3.8克碳酸钠以及125毫升二氧六环。用氮气置换5次，再加入0.8克催化剂Pd(dba)2。将溶液加热到70℃，并进行过夜反应。反应完全后，过滤掉催化剂，并浓缩蒸干，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到2.1克式(VII)化合物，收率为57％。
例3-3：在氮气保护下，向反应瓶中加入3克式(V)的化合物，6.3克式(VI)的化合物，12克碳酸铯以及125毫升N,N-二甲基甲酰胺。用氮气置换5次，再加入1克催化剂四三苯基磷钯。将溶液加热到90℃，并进行过夜反应。反应完全后，过滤掉催化剂，并浓缩蒸干，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到2.3克式(VII)化合物，收率为62％。
例3-4：在氮气保护下，向反应瓶中加入3克式(V)的化合物，6.3克式(VI)的化合物，7.9克磷酸钾以及125毫升乙二醇二甲醚。用氮气置换5次，再加入1克催化剂醋酸钯。将溶液加热到70℃，并进行过夜反应。反应完全后，过滤掉催化剂，并浓缩蒸干，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到1.8克式(VII)化合物，收率为49％。
实施例4
合成式(IX)的化合物9。
例4-1：向反应瓶中加入1.22克式(VIII)的化合物，40毫升无水乙醇，搅拌至固体全部溶解，然后在室温下加入0.5克水合肼。将所得溶液加热回流过夜。反应结束后，旋蒸除去过量无水乙醇，加入15ml二氯甲烷重结晶，得到1.0克淡黄色固体，即式(IX)的化合物，收率为92％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):7.49(br,1H),6.28(br,2H),5.38(br,1H)。
例4-2：向反应瓶中加入1.22克式(VIII)的化合物，40毫升无水甲醇，搅拌至固体全部溶解，然后在室温下加入0.5克水合肼。将所得溶液加热回流过夜。反应结束后，旋蒸除去过量无水甲醇，加入15ml二氯甲烷重结晶，得到0.95克淡黄色固体，即式(IX)的化合物，收率为87％。
实施例5
合成式(XI)的化合物。
例5-1：向反应瓶中加入540毫克的式(IX)的化合物，以及17毫升醋酸，搅拌溶解，再向所得溶液中加入1.08克的式10的化合物，加热至115℃，反应3小时后，TCL检测反应完毕。将反应液浓缩蒸干，过滤，滤饼用200毫升水快速洗涤两次，干燥，得淡棕色固体650毫克，即式11的化合物，收率为81％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):8.38(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.95(d,J＝7.6Hz,1H)。
例5-2：向反应瓶中加入540毫克的式(IX)的化合物，以及17毫升氯化铵饱和水溶液和10ml乙醇，搅拌溶解，再向所得溶液中加入1.08克的式(X)的化合物，加热至100℃，反应3小时后，TCL检测反应完毕。将反应液浓缩蒸干，过滤，滤饼用200毫升水快速洗涤两次，干燥，得淡棕色固体520毫克，即式(XI)的化合物，收率为65％。
实施例6
合成式(XII)的化合物。
例6-1：向反应瓶中加入5.736克式(XI)的化合物，再加入36毫升三氯氧磷，0.5毫升N,N-二甲基苯胺，将溶液加热回流4小时，TCL检测反应完毕。旋蒸除去多余的三氯氧磷，用50毫升二氯甲烷稀释剩余物，缓慢加入150毫升饱和碳酸氢钠，边滴加边加入碎冰块，调节pH＝7，分液，干燥有机层，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得白色固体5.27克，即式12的化合物，收率为81％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):8.65(d,J＝5.4Hz,1H),8.50(s,1H)，7.23(d,J＝5.4Hz,1H)。
实施例7
合成扎来普隆(方法1)。
例7-1：反应瓶中加入20毫升1,4-二氧六环，再加入0.80克式(VII)的化合物，0.33克式(XII)的化合物，搅拌所得溶解。再加入3毫升2M碳酸钠溶液，并用氮气置换出反应瓶中的空气，迅速加入0.213克催化剂四(三苯基磷)钯，再次以氮气置换出反应瓶中空气，将溶液加热至80℃，搅拌过夜。用100毫升二氯甲烷萃取所得反应液，干燥，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得黄色固体颗粒0.510克，即扎来普隆，收率为90％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):8.82(d,J＝5.7Hz,1H)，8.44(s,1H),7.99(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(t,J＝5.7Hz,1H),7.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.22(d,J＝5.7Hz,1H),3.83(dd,J1＝10.8Hz,J2＝5.4Hz,2H),1.94(s,3H),1.17(t,J＝5.4Hz,3H)。
例7-2：反应瓶中加入20毫升四氢呋喃，再加入0.80克式(VII)的化合物，0.33克式(XII)的化合物，搅拌所得溶解。再加入3毫升2M碳酸钾溶液，并用氮气置换出反应瓶中的空气，迅速加入0.1克催化剂醋酸钯，再次以氮气置换出反应瓶中空气，将溶液加热至80℃，搅拌过夜。用100毫升二氯甲烷萃取所得反应液，干燥，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得黄色固体颗粒0.55克，即扎来普隆，收率为91％。
例7-3：反应瓶中加入20毫升N,N-二甲基甲酰胺，再加入0.80克式(VII)的化合物，0.33克式(XII)的化合物，搅拌所得溶解。再加入3毫升2M磷酸钾溶液，并用氮气置换出反应瓶中的空气，迅速加入0.1克催化剂Pd(dba)2，再次以氮气置换出反应瓶中空气，将溶液加热至80℃，搅拌过夜。用100毫升二氯甲烷萃取所得反应液，干燥，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得黄色固体颗粒0.49克，即扎来普隆，收率为86％。
例7-4：反应瓶中加入20毫升N,N-二甲基甲酰胺，再加入0.80克式(VII)的化合物，0.33克式(XII)的化合物，搅拌所得溶解。再加入3毫升2M磷酸钾溶液，并用氮气置换出反应瓶中的空气，迅速加入0.1克催化剂双(三环己基膦)钯，再次以氮气置换出反应瓶中空气，将溶液加热至80℃，搅拌过夜。用100毫升二氯甲烷萃取所得反应液，干燥，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得黄色固体颗粒0.46克，即扎来普隆，收率为82％。
合成扎来普隆(方法2):
例7-5：在氮气保护下，向反应瓶中加入3克式(V)的化合物，6.3克式(VI)的化合物，3.65克醋酸钾以及125毫升二甲基亚砜。用氮气置换5次，再加入1克催化剂Pd(dppf)Cl2。将溶液加热到80℃，并进行过夜反应。反应结束后，反应体系自然降温至室温后，加入0.908克式(XII)的化合物，搅拌所得溶液。再加入8.3毫升2M碳酸钠溶液，并用氮气置换出反应瓶中的空气，迅速加入0.586克催化剂四(三苯基磷)钯，再次以氮气置换出反应瓶中空气，将溶液加热至80℃，搅拌过夜。用100毫升二氯甲烷萃取所得反应液，干燥，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得黄色固体颗粒1.40克，即扎来普隆，收率为53％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):8.82(d,J＝5.7Hz,1H)，8.44(s,1H),7.99(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(t,J＝5.7Hz,1H),7.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.22(d,J＝5.7Hz,1H),3.83(dd,J1＝10.8Hz,J2＝5.4Hz,2H),1.94(s,3H),1.17(t,J＝5.4Hz,3H)。
例7-6：在氮气保护下，向反应瓶中加入3克式(V)的化合物，6.3克式(VI)的化合物，3.65克醋酸钾以及125毫升二甲基亚砜。用氮气置换5次，再加入1克催化剂Pd(dppf)Cl2。将溶液加热到80℃，并进行过夜反应。反应结束后，反应体系自然降温至室温后，加入0.908克式(XII)的化合物，搅拌所得溶液。再加入8.3毫升2M碳酸钾溶液，并用氮气置换出反应瓶中的空气，迅速加入0.5克催化剂双(三环己基膦)钯，再次以氮气置换出反应瓶中空气，将溶液加热至80℃，搅拌过夜。用100毫升二氯甲烷萃取所得反应液，干燥，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得黄色固体颗粒1.40克，即扎来普隆，收率为49％。
例7-7：在氮气保护下，向反应瓶中加入3克式(V)的化合物，6.3克式(VI)的化合物，3.65克醋酸钾以及125毫升二甲基亚砜。用氮气置换5次，再加入1克催化剂Pd(dppf)Cl2。将溶液加热到80℃，并进行过夜反应。反应结束后，反应体系自然降温至室温后，加入0.908克式(XII)的化合物，搅拌所得溶液。再加入8.3毫升2M磷酸铯溶液，并用氮气置换出反应瓶中的空气，迅速加入0.5克催化剂醋酸钯，再次以氮气置换出反应瓶中空气，将溶液加热至80℃，搅拌过夜。用100毫升二氯甲烷萃取所得反应液，干燥，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得黄色固体颗粒1.40克，即扎来普隆，收率为49％。
例7-8：在氮气保护下，向反应瓶中加入3克式(V)的化合物，6.3克式(VI)的化合物，3.65克醋酸钾以及125毫升二甲基亚砜。用氮气置换5次，再加入1克催化剂Pd(dppf)Cl2。将溶液加热到80℃，并进行过夜反应。反应结束后，反应体系自然降温至室温后，加入0.908克式(XII)的化合物，搅拌所得溶液。再加入8.3毫升2M磷酸钾溶液，并用氮气置换出反应瓶中的空气，迅速加入0.5克催化剂二(三叔丁基膦)钯，再次以氮气置换出反应瓶中空气，将溶液加热至80℃，搅拌过夜。用100毫升二氯甲烷萃取所得反应液，干燥，浓缩，过柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得黄色固体颗粒1.40克，即扎来普隆，收率为49％。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (9)

1.一种扎来普隆的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)使式(VIII)的化合物与水合肼在有机溶剂中，在回流温度下发生成环反应生成式(IX)的化合物，所述式(IX)的化合物与式(X)的化合物在酸存在的条件下，在100～115℃发生区域选择性成环反应生成式(XI)的化合物，所述式(XI)的化合物在回流温度下发生卤化反应，得到式(XII)的化合物；使式(I)的化合物在有机溶剂中在20～50℃发生酰化反应生成式(III)的化合物，所述式(III)的化合物在有机溶剂中在20～50℃发生烷基化反应生成式(V)的化合物，所述式(V)的化合物与式(VI)的化合物联硼酸频哪醇酯在有机溶剂中，在钯催化剂和在碱存在的条件下在70～90℃下发生交换反应，反应结束后，从所得反应液中分离产物得到式(VII)的化合物，或者产物不经分离而直接得到式(VII)的化合物的溶液；
(b)使步骤(a)中所得到的式(VII)的化合物与式(XII)的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂和碱存在的条件下在70～90℃下发生偶联反应，得到式(XIII)的化合物扎来普隆；或者使步骤(a)中得到的式(XII)的化合物加入到步骤(a)中所得的式(VII)化合物的溶液中，再加入碱和金属催化剂，使得式(VII)的化合物与式(XII)的化合物在70～90℃下发生偶联反应，得到式(XIII)的化合物扎来普隆；
2.根据权利要求1所述的扎来普隆的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，(VIII)的化合物与水合肼反应所使用的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的扎来普隆的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述酸选自乙酸、氯化铵、硫酸氢钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的扎来普隆的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述式(XI)的化合物与三氯氧磷发生卤化反应，得到式(XII)的化合物。
5.根据权利要求1所述的扎来普隆的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述酰化反应、烷基化反应和交换反应中所使用的有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、氮甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的扎来普隆的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述交换反应中使用的碱选自醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钠、三乙胺中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的扎来普隆的合成方法，其特征在于：步骤(a)中的交换反应和步骤(b)中的偶联反应所使用的钯催化剂分别独立地选自选自Pd(dppf)Cl2、四三苯基磷钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三环己基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯和双(二亚芐基丙酮)钯中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的扎来普隆的合成方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述偶联反应中使用的碱选自碳酸钠、碳酸钾，碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钠和三乙胺中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的扎来普隆的合成方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述偶联反应使用的有机溶剂中选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
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