CN104310408B - LDHSiO2壳-核纳米复合材料的应用 - Google Patents
LDHSiO2壳-核纳米复合材料的应用 Download PDFInfo
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Abstract
LDHSiO2壳-核纳米复合材料的应用，它涉及LDHSiO2壳-核纳米复合材料的应用。方法：一、将无水乙醇、去离子水、氨水磁力搅拌混合均匀，再加入正硅酸乙酯，继续搅拌，静置，离心收集沉淀并洗至中性，干燥；二、将NaOH和NaNO3溶于去CO2的去离子水中，并将SiO2纳米粒子分散于其中，得A液；三、取15-20g？Mg(NO3)2·6H2O、10-12g？Al(NO3)3·9H2O溶于去除CO2的去离子水中，得B液；四、搅拌下将B液滴加到A液中，恒温搅拌，用去除CO2的去离子水洗涤沉淀，真空干燥，即得。本发明的材料，粒径分布均匀且容易控制，制备工艺简单，生产成本较低，易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及LDHSiO2壳-核纳米复合材料合成及其载新城疫病毒LaSota株F基因质粒DNA纳米粒制备的方法。
背景技术
新型纳米复合材料作为一种新型的基因输送和控释体系，受到越来越多的关注。纳米载体具有很多优点，如保护DNA免受核酸酶降解；很好的渗透效应，可直接通过生物膜屏障进入细胞，释放质粒DNA,表达相应蛋白；经抗原提呈细胞有效摄取，加工处理后提呈给T细胞，产生免疫应答等。
层状双氢氧化物(LDH)是一类具有阴离子可交换性质的阴离子型粘土，已被广泛用于插层反应前体，并被视为一类新型的药物分子的输运载体。研究表明，其作为新型可调控的药物载体，在体内具有很好的分散性，可通过调节pH来控制其释放速率，在pH3-5环境中，其释放药物的速率较快，这对于在树突状细胞(DC)或巨噬细胞内体或溶酶体的酸性环境中充分释放DNA疫苗很有帮助。此外LDH还具有较高的Zeta电位，这使得其更易于接触细胞表面，从而进入细胞内部，提高对细胞的转染效率。此外，LDH纳米载体对于DC有着很好的刺激效应。
然而，LDH作为基因递送载体也存在一些不足，如层间距离较小，大分子的质粒DNA很难插入其中；若将质粒DNA吸附在LDH表面就会减弱对质粒的保护效应，且DNA搭载量也非常有限，这使得LDH作为基因递送载体在体内虽有很好的保护效应，但治疗效应不理想。因此，在研究如何利用LDH纳米材料作为基因递送载体优点的同时，又可以突破LDH较难搭载大分子DNA这一瓶颈，进一步提高DNA疫苗的免疫效果和治疗效应，具有深远的意义。
壳-核结构的纳米材料是近年来发展起来的新型纳米复合材料，它将两种纳米材料合二为一，从而发挥各自材料的特点。以无机材料制备的二氧化硅纳米粒具有可重复合成、稳定性好、可抵抗体内各种酶的消化、耐高压灭菌等优点，在基因递送研究中受到了极为广泛的关注。
发明内容
本发明提供了LDHSiO2壳-核纳米复合材料的应用，具体涉及LDHSiO2壳-核纳米复合材料的载新城疫病毒LaSota株F基因质粒DNA纳米粒的合成；本发明合成了以LDH为壳，SiO2为核的壳－核结构的纳米材料，此材料若作为基因载体则可解决单纯LDH作为基因载体所面临的问题，必将具有重要的科学意义和潜在的应用前景。
本发明LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成按以下步骤实现：
一、室温下，依次加入90mL无水乙醇、10mL去离子水和2～4mL的氨水，磁力搅拌均匀；在磁力搅拌条件下一次性加入10mL的正硅酸乙酯，继续室温下搅拌2.0～2.5h；之后，静置10～12h；然后在转速为10000～12000r/min条件下离心3～5min，收集沉淀，用去离子水和无水乙醇反复离心洗涤沉淀，直至洗涤后的液体pH为中性，收集洗涤后的沉淀置于50～65℃烘箱内干燥，即得SiO2纳米粒；
二、取0.5g步骤一中制备的SiO2纳米粒分散到10mL去除CO2的去离子水中，超声分散5～10min，得SiO2悬浮液；准确称取6.3gNaOH、9.1gNaNO3溶于62mL去除CO2的去离子水中，将其与上述的SiO2悬浮液混合，置于三口瓶中，获得溶液A；
三、将16gMg(NO3)2·6H2O、11.7gAl(NO3)3·9H2O混合溶于63mL去除CO2的去离子水中，获得溶液B；
四、在N2保护和搅拌条件下，将B液逐滴滴加到A液中，滴加完毕后，继续室温搅拌1～2h；之后，逐渐升温至70～75℃，恒温恒速搅拌20～24h后，过滤，收集沉淀，用去CO2的去离子水洗涤沉淀至上清为中性，60～65℃真空干燥20～24h，即完成LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成。
本发明包含以下有益效果：
本发明LDHSiO2壳-核纳米复合材料既具有LDH体内分散性好，对pH敏感，具有较高Zeta电位和靶向性，又具有能有效延长抗原滞留时间，利于DC识别，促进DC成熟和向淋巴结趋化的优势；同时，LDHSiO2壳-核纳米复合材料又具备了SiO2易于多量搭载质粒DNA的特性。因此，本合成的发明LDHSiO2壳-核纳米复合材料有望成为质粒DNA的优良递送载体。本发明为DNA疫苗在临床上应用提供了一个免疫效果好和安全性能高的递送系统，将促进DNA疫苗的实际应用。
本发明合成的LDHSiO2壳-核纳米复合材料粒径分布均匀(371.93nm)且容易控制，Zeta电位为(+31.63mV)，这使得其更易于接触细胞表面并进入到细胞内部，提高机体对抗原的摄取率，从而提高对细胞的转染效率。
本发明LDHSiO2壳-核纳米复合材料具有操作简单、成本低等特点，可大规模生产，作为DNA疫苗载体具有巨大的应用潜力。
附图说明
图1是实施例中LDHSiO2壳-核纳米复合材料的透射电子显微镜观察图；
图2是实施例中LDHSiO2壳-核纳米复合材料的粒径分布图；
图3是实施例中pFDNA-LDHSiO2-NPs体外释放曲线；
图4是实施例中pFDNA-LDHSiO2-NPs肌注组鸡十二指肠病理组织学变化图；
图5是实施例中pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻组鸡十二指肠病理组织学变化图；
图6是实施例中PBS对照组鸡十二指肠病理组织学变化图；
图7是实施例中攻毒后pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组鸡心肌组织病理组织学变化图；
图8是实施例中攻毒后pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组鸡十二指肠病理组织学变化图；
图9是实施例中攻毒后PBS对照组鸡心肌组织病理组织学变化图；
图10是实施例中攻毒后PBS对照组鸡十二指肠病理组织学变化图。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成按以下步骤实现：
一、室温下，依次加入90mL无水乙醇、10mL去离子水和2～4mL的氨水，磁力搅拌均匀；在磁力搅拌条件下一次性加入10mL的正硅酸乙酯，继续室温下搅拌2.0～2.5h，之后，静置10～12h；然后在转速为10000～12000r/min的条件下离心3～5min，收集沉淀，分别用去离子水和无水乙醇反复离心洗涤沉淀，直至洗涤后的液体pH为中性，收集洗涤后的沉淀置于50～65℃烘箱内干燥，即得SiO2纳米粒；
二、取0.5g步骤一中制备的SiO2纳米粒分散到10mL去除CO2的去离子水中，超声分散5～10min，得SiO2悬浮液；准确称取6.3gNaOH、9.1gNaNO3溶于62mL去除CO2的去离子水中，将其与上述的SiO2悬浮液混合，置于三口瓶中，获得溶液A；
三、将16gMg(NO3)2·6H2O、11.7gAl(NO3)3·9H2O混合溶于63mL去除CO2的去离子水中，获得溶液B；
四、在N2保护和搅拌条件下，将B液逐滴滴加到A液中，滴加完毕后，继续室温搅拌1～2h；之后，逐渐升温至70～75℃，恒温恒速搅拌20～24h后，过滤，收集沉淀，用去CO2的去离子水洗涤沉淀至上清为中性，60～65℃真空干燥20～24h，即完成LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一的不同是：步骤一中氨水的用量为2mL。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二的不同是：步骤一中氨水体积百分含量为20～30％。其它步骤及参数与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一的不同是：步骤四中溶液B逐滴滴加到溶液A中的速度是0.02mL/s。其它步骤及参数与具体实施方式一至三之一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一的不同是：步骤四中滴加完毕后继续室温搅拌1～2h，之后，用去CO2的去离子水洗涤沉淀至上清为中性，将滤饼密封在玻璃容器中，溶胶20～24h，所得溶胶60～65℃真空干燥20～24h，即完成LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成。其它步骤及参数与具体实施方式一至四之一相同。
通过以下实施例验证本发明的有益效果：
实施例1：
本实施例LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成方法，按以下步骤实现：
一、室温下，在干净的烧杯中依次加入90mL无水乙醇、10mL去离子水和2mL的氨水(体积百分含量为25％)，磁力搅拌均匀；在磁力搅拌下一次性加入10mL的正硅酸乙酯(TEOS)，继续室温下搅拌2h，之后静置12h；10000r/min离心5min，收集沉淀，用去离子水和无水乙醇反复离心洗涤沉淀，直至离心上层清液pH接近中性，所得白色沉淀置于60℃烘箱内干燥，即得SiO2纳米粒子；
二、取0.4g步骤一中制备的SiO2纳米粒子分散到10mL去CO2的去离子水中，超声分散5min；称取6.3gNaOH，9.1gNaNO3溶于62mL去CO2的去离子水中，将其与上述的SiO2悬浮液混合，置于三口瓶中，获得溶液A；
三、称取16gMg(NO3)2·6H20、11.7gAl(NO3)3·9H2O混合溶于63mL去CO2的去离子水中，获得溶液B；
四、在N2保护和搅拌下，将B液逐滴滴加到A液中，滴加过程不超过1h；滴加完毕后继续室温搅拌1.5h，之后逐渐升温至70℃，恒温恒速搅拌24h；之后过滤、用去CO2的去离子水洗涤沉淀至上清为中性，65℃真空干燥24h，即完成LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成。
本实施例合成的LDHSiO2壳-核纳米复合材料的透射电镜图如图1所示。
本实施例合成的LDHSiO2壳-核纳米复合材料的粒径分布图如图2所示。
本实施例合成的LDHSiO2壳-核纳米复合材料既具有LDH体内分散性好，对pH敏感，具有较高Zeta电位和靶向性，又具有能有效延长抗原滞留时间，利于DC识别，促进DC成熟和向淋巴结趋化的优势；同时，LDHSiO2壳-核纳米复合材料又具备了SiO2易于多量搭载质粒DNA的特性。因此，制备的LDHSiO2壳-核纳米复合材料有望成为质粒DNA的优良递送载体。本实施例为DNA疫苗在临床上应用提供了一个免疫效果好和安全性能高的递送系统，将促进DNA疫苗的实际应用。
本实施例合成的LDHSiO2壳-核纳米复合材料粒径分布均匀(371.93nm)且容易控制，Zeta电位为(+31.63mV)，这使得其更易于接触细胞表面并进入到细胞内部，提高机体对抗原的摄取率，从而提高对细胞的转染效率。
本实施例合成的LDHSiO2壳-核纳米复合材料具有操作简单、成本低等特点，可大规模生产，作为DNA疫苗载体具有巨大的应用潜力。
实施例2：
本实施例载新城疫DNA疫苗LDHSiO2壳-核纳米粒的制备及其免疫效果，按以下步骤实现：
一、用共沉淀法制备载新城疫病毒LaSota株F基因质粒DNALDHSiO2壳-核纳米粒(pFDNA-LDHSiO2-NPs)；
二、检测pFDNA-LDHSiO2-NPs体外释放情况：将pFDNA-LDHSiO2-NPs(含质粒DNA500μg)悬液摇床振荡，在不同时间段取出部分混悬液离心测定上清中DNA含量，确定pFDNA-LDHSiO2-NPs中质粒DNA释放程度；
三、检测pFDNA-LDHSiO2-NPs体外表达：分别用293T细胞进行转染实验，并用间接免疫荧光法检测转染细胞中F蛋白的表达情况；
四、pFDNA-LDHSiO2-NPs安全性评价：用CCK-8试剂盒测定pFDNA-LDHSiO2-NPs对鸡胚细胞的毒性；以10倍免疫剂量分别以肌注和滴鼻的方式对SPF雏鸡进行安全性试验，持续观察并设置对照组；
五、pFDNA-LDHSiO2-NPs免疫效果评价：将SPF鸡随机分为PBS(肌注)、空白LDHSiO2纳米粒(肌注)、pDNA-LDHSiO2-NPs(肌注)和pDNA-LDHSiO2-NPs(滴鼻)5组；免疫后每周采血检测血清中IgG抗体滴度及血清、气管、胆汁、哈德氏腺中IgA水平；同时，各免疫组SPF鸡血清抗体水平升高到6.0log2以上时，用新城疫强毒株F48E9进行滴鼻攻毒，连续观察35d，计算鸡的发病率、死亡率；
六、实验结果
本实施例制备的pDNA-LDHSiO2-NPs体外释放情况如图3所示，表明pDNA-LDHSiO2-NPs具有很好的体外释放特性，能够延缓基因在体内的表达时间，从而增强免疫效果。
体外表达试验结果表明，新城疫病毒F基因的质粒DNA(pVAXⅠ-optiF)能够以LDHSiO2作为基因递送载体进入细胞表达。
细胞毒性试验检测细胞存活率为(84.12±1.26)％，表明pFDNA-LDHSiO2-NPs对细胞的毒性小，具有较高的安全性。
安全性试验结果表明，肌注(i.m.)和滴鼻(i.n.)接种pFDNA-LDHSiO2-NPsSPF雏鸡临床症状均正常，表明大剂量肌注和滴鼻接种pFDNA-LDHSiO2-NPs是安全的，病理组织学变化如图4至图6所示。
血清IgG抗体检测结果表明，PBS和空白LDHSiO2纳米复合材料对照组在8周内没有明显变化，pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组和pFDNA-LDHSiO2-NPs肌肉注射组加强免疫后一周，抗体效价升高，pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组在免疫后第5周血清IgG抗体含量达到最高值并持续至第8周，其他组血清IgG抗体含量均小于pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组。表明以LDHSiO2为载体制备的疫苗能在鸡体内获得较强的体液免疫并达到了缓释的效果。
检测黏膜提取液IgA抗体结果显示，免疫血清、气管、胆汁及哈德氏腺中pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组血清中IgA含量在免疫后第4至5周均达到最高峰，显著高于其他组，并可持续数周较高IgA含量，激发机体的黏膜免疫，从而起到有效的免疫保护作用。
鸡脾淋巴增殖实验结果显示，免疫后第4周pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组脾淋巴细胞增殖活性明显增强；免疫后6周pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组刺激指数仍显著高于其他组且差异显著，表明pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组更能明显的提高淋巴转化率，促进机体的细胞免疫。
攻毒后各组鸡的死亡情况统计结果见表1。pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组鸡在攻毒后无一死亡，达到完全保护作用，且临床症状正常。剖检对照组死亡的鸡和pFDNA-LDHSiO2-NPs滴鼻免疫组未死亡的鸡，取病变器官制作病理切片，各器官病理组织切片结果如图7至图10所示。表明对照组鸡的心肌实质变性，肠壁、肠绒毛排列凌乱，大量细胞坏死，胞浆散布；免疫组鸡的十二指肠、腺胃、心肌无明显病理变化。因此，本实施例制备的pFDNA-LDHSiO2-NPs可以完全保护免疫鸡免受病毒的侵染。
本实施例制备的pFDNA-LDHSiO2-NPs免疫鸡以后可以诱导机体产生较高的体液免疫，细胞免疫以及黏膜免疫，并刺激机体免疫器官及组织产生高滴度抗体，有效抵抗外源病毒的侵染，并且制备方法简单，产品特性稳定。
本实施例使用的LDHSiO2可以很好的包裹抗原，使得制备的疫苗促进免疫鸡产生高效抗体。因此LDHSiO2壳-核纳米复合材料作为DNA疫苗载体具有广阔的应用前景，并为其大规模的商业化奠定了理论与实践基础。
表1免疫鸡对NDVF48E9株强毒攻击的保护率
Claims (4)
1.LDHSiO2壳-核纳米复合材料的应用，其特征在于它用于载新城疫病毒LaSota株F基因质粒DNA；
其中，所述的LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成方法是按以下步骤实现：
一、室温下，依次加入90mL无水乙醇、10mL去离子水和2～4mL的氨水，磁力搅拌均匀；在磁力搅拌条件下一次性加入10mL的正硅酸乙酯，继续室温下搅拌2.0～2.5h，之后，静置10～12h；然后在转速为10000～12000r/min的条件下离心3～5min，收集沉淀，分别用去离子水和无水乙醇反复离心洗涤沉淀，直至洗涤后的液体pH为中性，收集洗涤后的沉淀置于50～65℃烘箱内干燥，即得SiO2纳米粒；
二、取0.5g步骤一中制备的SiO2纳米粒分散到10mL去除CO2的去离子水中，超声分散5～10min，得SiO2悬浮液；准确称取6.3gNaOH、9.1gNaNO3溶于62mL去除CO2的去离子水中，将其与上述的SiO2悬浮液混合，置于三口瓶中，获得溶液A；
三、将16gMg(NO3)2·6H2O、11.7gAl(NO3)3·9H2O混合溶于63mL去除CO2的去离子水中，获得溶液B；
四、在N2保护和搅拌条件下，将B液逐滴滴加到A液中，滴加完毕后，继续室温搅拌1～2h；之后，逐渐升温至70～75℃，恒温恒速搅拌20～24h后，过滤，收集沉淀，用去CO2的去离子水洗涤沉淀至上清为中性，60～65℃真空干燥20～24h，即完成LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成；步骤四中B液逐滴滴加到A液中的速度是0.02mL/s。
2.根据权利要求1所述的LDHSiO2壳-核纳米复合材料的应用，其特征在于步骤一中氨水的用量为2mL。
3.根据权利要求1或2所述的LDHSiO2壳-核纳米复合材料的应用，其特征在于步骤一中氨水体积百分含量为25％。
4.根据权利要求1所述的LDHSiO2壳-核纳米复合材料的应用，其特征在于步骤四中滴加完毕后继续室温搅拌1～2h，之后用去CO2的去离子水洗涤沉淀至上清为中性，将滤饼密封在玻璃容器中，溶胶20～24h，所得溶胶60～65℃真空干燥20～24h，即完成LDHSiO2壳-核纳米复合材料的合成。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |