CN104306359A - 膜控型透皮贴剂的控释膜及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种膜控型透皮贴剂的控释膜，其含有的各组分的如下：乙烯醋酸乙烯共聚物，作为基体，100份。其中：醋酸乙烯的含量为5-28％；熔融指数为0.5-150。下述物质中至少一种，0.1-45份：聚丁二烯、聚异丁烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、高压聚乙烯、低压聚乙烯、线型低密度聚乙烯、茂金属聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚异戊二烯、聚酯、芥酸酰胺、油酸酰胺、二氧化硅、碳酸钙。其中：乙烯醋酸乙烯共聚物中醋酸乙烯的含量、熔融指数与基体不同。醋酸乙烯的含量为3-40％，熔融指数为1-250。这种膜控型透皮贴剂的控释膜能在较宽范围内满足不同药物对释放量及零级释放速率的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种控释膜及其制造方法。特别是一种膜控型透皮贴剂的控释膜及其制造方法。
背景技术
透皮治疗系统Transderanl Therapcutic System TTs)或称透皮贴剂。系指药物恒速持久(可长达7天)地经皮肤直接进入人体的血液循环，避免了药物对肝脏、肾脏和消化道的伤害及普通制剂和缓释片所形成的血药浓度的峰谷现象，具有充分发挥药物效能，明显减少药物毒副作用的显著优点。自美国80年代开发进入市场以来得到国际医学专家的赞誉。专家们大胆预言“未来将有三分之一的现行药将从传统型转向TTS型。
透皮贴剂TTS分膜控型和骨架型(非膜控型)两种。膜控型中控释膜对药物释放量的控制起到至关重要的作用。控释膜的种类很多，只要能满足对人体无毒副作用，能与贴剂内的药物、辅料相容，并且能使药物按计量要求恒速持久地进入体血液循环满足零级释放要求即可。
药物释放量视不同的药物和治疗需要而不同，这就需要选择不同材质的薄膜。就同一种而言，则需要在较宽范围内方便可控。目前可选用的薄膜有：微孔双向拉伸聚丙烯薄膜、流延微孔聚丙烯薄膜、微孔聚乙烯(高密度、低密度、中密度、超低密度)薄膜、微孔双向拉伸聚酯薄膜。1986年世界透皮治疗系统权威机构美国ALIA公司与德国Blehringer Ingelheim公司首先联合研制成功“透皮控释可乐定贴片”(商品名Catapres-TTs)，它采用的是微孔双向拉伸聚丙烯薄膜作控释膜。微孔双向拉伸聚丙烯薄膜可用机械打孔和化学腐蚀打孔两种工艺生产，无论采用哪种工艺技术难度都很大，设备投入费用昂贵，价值一亿多元。而国内透皮贴剂用薄膜的用量很少，不可能采用这种工艺制造适合透皮贴剂的控释膜。国内北京市三喜化学新技术公司的中国专利ZL93106831.2，名称为“膜控型透皮贴剂的新型制造方法”中采用核径跡微孔膜做可乐定贴片的控释膜，由于核源及辐射保护等诸多问题难以实现工业化生产。
本专利采用乙烯醋双乙烯共聚物为基体与其它聚合物及辅料按一定比例混合经过原辅料、生产工艺及薄膜参数的匹配能制造出满足多种药物制作透皮贴剂的需要。达到或超过美国ALIA公司相同药物水平。并且生产所用的原辅料及设备均国产化。该膜的研制成功为我国透皮贴剂的发展提供了有力的保障。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能在较宽范围内满足不同药物对释放量要求、易于工业化生产，且成本较低的膜控型透皮贴剂的控释膜。
本发明的另一个目的在于提供此种膜控型透皮贴剂的控释膜的制造方法。
为实现上述目的，本发明的膜控型透皮贴剂的控释膜，其含有的重量份如下。
(1)乙烯醋双乙烯共聚物作为基体，100份。其中：醋酸乙烯的含量为5-28％，熔融指为0.5-150.
(2)下述物质中至少一种0.1-45份：聚丁二烯、聚异丁烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、高压聚乙烯、低压聚乙烯、线型低密度聚乙烯、茂金属聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚异戊二烯、聚酯、芥酸酰胺、油酸酰胺、二氧化硅、碳酸钙。其中：乙烯醋酸乙烯共聚物中醋酸乙烯的含量、熔融指数与基体不同。醋酸乙烯的含量为3-40％，熔融指数为1-250。
本发明的膜控型透皮贴剂的控释膜的制造方法，包括以下步骤：①按配方准确称量；②将称量好的原辅料混合均匀；③用挤出流延薄膜成型机或吹塑薄膜成型机制成厚度为0.02-0.20mm的控释膜。其中：②和③间视加的组分和挤出机的混炼效果可增加挤出造粒步骤。
本发明的膜控型透皮贴剂的控释膜采用将乙烯醋酸乙烯共聚物(即EVA树脂)与其它聚合物及添加剂按一定比例混合改性，使控释膜可以在较宽范围内满足药物对释放量及释放速率的要求。
具体实施方式
下面结合实施例详述本发明。
实施例1
本实施例的膜控型透皮贴剂的控释膜由以下组分组成：
基体乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA树脂)100克，其中：醋酸乙烯的含量为10％-25％，熔融指数1-7。
乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA树脂)20克。其中：醋酸乙烯的含量为5％-7％，熔融指数为2-7。
油酸酰胺：0.6克
二氧化硅：2克
其制造方法为以下步骤：①按以上配方准确称量；②将称量好的原辅料用高速搅拌机混合均匀；③用吹塑薄膜机吹制成厚度为0.03-0.20mm的控释膜。若薄膜成型机混炼效果不好可在成膜前增加熔融挤出造粒工序。
上述添加物也可以用聚丁二烯、聚异丁烯、聚丙烯、高压聚乙烯、低压聚乙烯、线型低密度聚乙烯、茂金属聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚异戊二烯、芥酸酰胺、油酸酰胺、二氧化硅、碳酸钙替代，但比例视不同添加物而定。
实施例2
控释膜的性能
1.规格：厚度：厚度0.04mm 折径320mm
2.机械性能
释放量的测定：对药物为可乐定的控释贴片释放量的测定。
药品结构：从上至下为五层结构：背衬层、药库层、控释膜层、接触黏胶层。
药片面积2.27cm2
含药量：2.5±0.5mg/片
按国家药品标准WS-10001-(HD-0929)2002“可乐定控释贴”规定的标准和检测方法进行测定。取12片连续测定七天释放量数据如下表：
(单位：ug/片.24小时)
| 序号 | 第一天 | 第二天 | 第三天 | 第四天 | 第五天 | 第六天 | 第七天 |
| 1 | 550 | 270 | 250 | 240 | 240 | 230 | 225 |
| 2 | 500 | 265 | 245 | 237 | 230 | 225 | 220 |
| 3 | 540 | 260 | 245 | 238 | 230 | 230 | 220 |
| 4 | 600 | 263 | 240 | 240 | 230 | 225 | 220 |
| 5 | 500 | 267 | 256 | 240 | 238 | 235 | 230 |
| 6 | 550 | 270 | 250 | 245 | 239 | 235 | 231 |
| 7 | 520 | 264 | 247 | 242 | 240 | 237 | 228 |
| 8 | 520 | 275 | 246 | 237 | 245 | 230 | 210 |
| 9 | 490 | 256 | 245 | 232 | 228 | 218 | 200 |
| 10 | 510 | 267 | 243 | 236 | 235 | 220 | 210 |
| 11 | 511 | 255 | 246 | 240 | 237 | 226 | |
| 12 | 510 | 264 | 246 | 245 | 241 | 235 | 240 |
从上表可看出，从第二天起药物的释放量均在148-29ug/片.24小时，符合标准要求。
实施例2
膜控型透皮贴剂的控释膜有以下组分组成：
基体乙烯醋酸乙烯聚合物(EVA树脂)100克，其中醋酸乙烯含量为5％-20％、熔融指数为2-10.
油酸酰胺：0.6克
二氧化硅：3克
其制造方法为以下步骤：①按上述配方准确称量；②将称量好的物料倒入高速搅拌锅中搅拌；③用挤出机熔融混炼造粒；④用流延机制成厚度为0.02-0.20mm的控释膜.若成膜机的混炼效果很好也可省去步骤③。
上述添加的10克聚乙烯(PE)树脂其熔融指数为1-10，也可用聚丁二烯、聚丙烯、聚异丁烯、乙烯醋酸乙烯共聚物(与基体乙烯醋酸乙烯共聚物树脂中的醋酸乙烯的含量、熔融指数不同)、低压聚乙烯、线型低密度聚乙烯、茂金属聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚异戊二烯、聚酯、芥酸酰胺、油酸酰胺、二氧化硅、碳酸钙替代但比例视不同添加物而定。
控释膜的性能
1.规格：厚度：厚度0.065mm 折径250mm
2.机械性能
释放量的测定；对药物为可乐定的控释贴片释放量的测定。
药品结构、面积、含药量、测试方法和标准与实施例1相同。取12片连续测定七天释放量数据如下表：
(单位：ug/片.24小时)
| 序号 | 第一天 | 第二天 | 第三天 | 第四天 | 第五天 | 第六天 | 第七天 |
| 1 | 540 | 268 | 264 | 255 | 250 | 240 | 230 |
| 2 | 510 | 270 | 260 | 252 | 247 | 240 | 220 |
| 3 | 500 | 265 | 260 | 253 | 245 | 235 | 225 |
| 4 | 530 | 260 | 2450 | 247 | 230 | 230 | 220 |
| 5 | 525 | 250 | 255 | 250 | 247 | 235 | 230 |
| 6 | 500 | 266 | 253 | 245 | 235 | 2342 | 231 |
| 7 | 520 | 264 | 247 | 245 | 245 | 231 | 215 |
| 8 | 490 | 261 | 245 | 240 | 241 | 230 | 210 |
| 9 | 510 | 262 | 240 | 235 | 240 | 221 | 220 |
| 10 | 480 | 255 | 245 | 230 | 240 | 230 | 225 |
| 11 | 500 | 260 | 243 | 236 | 241 | 215 | 205 |
| 12 | 490 | 2651 | 245 | 240 | 241 | 230 | 210 |
从上表可看出，从第二天起药物的释放量均在148-29ug/片.24小时，符合标准要求。
Claims (3)
1.一种膜控型透皮贴剂的控释膜，其含有的各组分的重量份如下：
(1)乙烯醋酸乙烯共聚物，作为基体，100份。其中：醋酸乙烯的含量为5-28％；熔融指数为0.5-150；
(2)下述物质中至少一种，0.1-45份：聚丁二烯、聚异丁烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、高压聚乙烯、低压聚乙烯、线型低密度聚乙烯、茂金属聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚异戊二烯、聚酯、芥酸酰胺、油酸酰胺、二氧化硅、碳酸钙。其中：乙烯醋酸乙烯共聚物中醋酸乙烯的含量、熔融指数与基体不同。醋酸乙烯的含量为3-40％，熔融指数为1-250。
2.如权利要求1或2所述的膜控型透皮贴剂的控释膜的制造方法，还包括以下步骤：①按配方要求准确称量；②将各组分混合搅拌均匀；③用挤出吹塑成膜机或流延成膜机制成厚度为：0.02-0.20mm的控释膜。
3.如权利要求2所述的膜控型透皮贴剂的控释膜的制造方法，其特征是：在第②第③步骤之间还可视挤出成膜机的混炼效果增加挤出造粒步骤。
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