CN104274433A - 咖啡酸酰胺衍生物的应用 - Google Patents
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Abstract
一种使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐在制造用于抗皮肤老化的药剂中的用途：其中，A为氢或烷基，B为-[CH2]m-，m为0至10的一整数，且R1为氢、经取代或未经取代的苯基或吡啶基、羟基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1一起形成一经取代或未经取代的吡咯基或哌啶基。
Description
技术领域
本发明关于一种咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐的应用，尤其关于咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐于抗皮肤老化的应用，特别是用于抗氧化、抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性、抑制基质金属蛋白酶生成、抑制有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化（mitogen-activated proteinkinase，MAP Kinase）、促进胶原蛋白生成、抑制酪胺酸酶活性、抑制酪胺酸酶生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-1（Tyrosinase relatedprotein-1）生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-2（Tyrosinase relatedprotein-2）生成、及/或吸收波长210纳米至400纳米的紫外线。
背景技术
胶原蛋白是维持皮肤与肌肉弹性的主要成份。目前已发现的动物胶原蛋白大致可分成二十一种型式，依不同组织而有不同的胶原蛋白，其中以第一型（Type I）胶原蛋白的含量最多，也是用途最广的胶原蛋白。于皮肤组织中，第一型胶原蛋白约占80%，而第三型（Type III）胶原蛋白约占20%。真皮层中的纤维母细胞主要制造第一型胶原蛋白及第三型胶原蛋白供皮肤使用。
皮肤的构造由上而下，依次为表皮层（epidermis）、真皮层（dermis）及皮下组织（hypodermis）。一般人随着年纪的增长，皮肤老化的表征会渐渐出现，例如皮肤松弛、皱纹生成及肤色黯沉等。皮肤老化的原因可分为内因性及外因性。内因性的老化是指身体自然的老化过程，例如由于年纪增加、荷尔蒙减少及免疫力降低所造成的老化；外因性的老化则是因外在因素（例如日晒、污染、自由基伤害及抽烟）所造成的老化。
一般而言，内因性的老化与外因性的老化因素皆会促进有丝分裂原活化蛋白激酶途径（MAPK pathway）的磷酸化作用而增加真皮层的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的含量。基质金属蛋白酶会分解胶原蛋白，减少皮肤中的胶原蛋白含量。若皮肤缺少胶原蛋白的支撑，其外观会变得松弛，并造成角质层过度增生，进而使皮肤变得黯沉，并产生皱纹。此外，细胞中的活性氧物质（reactive oxygen species，ROS），例如超氧阴离子、过氧化物和自由基的有机物和无机物也会造成胶原蛋白的变性（denature）与功能丧失。
皮肤老化的另一特征为皮肤中黑色素堆积，造成皮肤黯沉、或出现斑点。黑色素是由存在皮肤表皮层最下端的基底黑色素细胞（melanocyte）进行黑色素生成作用（melanogenesis）而形成。黑色素生成作用，主要起始于皮肤角质细胞所分泌的黑色素细胞促素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）与黑色素细胞上的黑色素皮质素接受器1（melanocortin1receptor，MC1R）结合，活化黑色素细胞内的环状磷酸腺苷酸（cAMP）路径，而使黑色素细胞内的酪胺酸酶（tyrosinase）活化并催化酪胺酸形成多巴醌（dopaquinone）。多巴醌会进一步在酪胺酸酶相关蛋白质-1（Tyrosinase related protein-1，TRP-1）以及酪胺酸酶相关蛋白质-2（Tyrosinase related protein-2，TRP-2）的催化下，通过一系列生化反应而转化生成黑色素（melanin）。
于所有造成皮肤老化的因素中，损害皮肤最严重且最明显加速皮肤老化的首要因素即为日光中的紫外线。紫外线依其波长可分为波长为320纳米至400纳米的长波紫外线（UVA）、波长为275纳米至320纳米的中波紫外线（UVB）、以及波长为200纳米至275纳米的短波紫外线（UVC）。一般日常生活中所接触的紫外线，主要为长波紫外线及中波紫外线。长时间接触长波紫外线及中波紫外线，有使皮肤产生红斑及晒伤、伤害皮肤细胞的去氧核醣核酸、以及造成皮肤免疫系统异常及皮肤癌等风险。
紫外线所造成的老化现象称为光老化，其会促进活性氧物质生成，且会活化细胞中如前述的MAPK途径，造成基质金属蛋白酶含量增加，造成皮肤中胶原蛋白分解。此外，紫外线照射也会促进黑色素细胞进行黑色素生成作用，造成皮肤中黑色素堆积。因此，若能阻断照射皮肤的紫外线（例如，吸收照射到皮肤表皮层的紫外线，从而减少穿透皮肤表皮层的紫外线的量），或能抑制细胞中的MAPK途径、抑制基质金属蛋白酶的活性或生成、及/或抑制黑色素生成作用，即可达到改善／增进肤质、抑制皮肤老化的功效。
过去研究发现，以70%乙醇萃取蔷薇科植物地榆（Sanguisorbaofficinalis）的根部，所得的地榆糖（ziyuglycoside-I）可抑制基质金属蛋白酶-1的表现；以甲醇萃取卷柏科植物万年松（Selaginellatamariscina），所得的苏马黄酮（sumaflavone）及穗花杉双黄酮（amentoflavone）也可抑制基质金属蛋白酶-1的表现。然而，市面上对于可抑制基质金属蛋白酶活性、具更佳抗老化效果的成分，仍存在极大的需求。
本发明人研究后发现，本发明式（I）化合物具有优异的抗氧化、抑制基质金属蛋白酶活性及生成、抑制有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化、促进胶原蛋白生成、抑制酪胺酸酶活性及生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-1生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-2生成、及／或吸收波长210纳米至400纳米的紫外线的功效，可有效减缓／免除胶原蛋白的分解及／或变性、抑制黑色素生成，故可用于抗皮肤老化。
发明内容
本发明的一目的在于提供一种使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐在制造用于抗皮肤老化的药剂中的用途：
其中，A为氢或烷基，B为-[CH2]m-，m为0至10的一整数，且R1为氢、经取代或未经取代的苯基或吡啶基、羟基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1一起形成一经取代或未经取代的吡咯基或哌啶基。
本发明的另一目的在于提供一种使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐在制造护肤产品中的用途，其中该护肤产品用于改善、调理及／或修补皮肤。
本发明的又一目的在于提供一种于一个体中抗皮肤老化的方法，其包含于一有该需求的个体投予有效量的式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐。
本发明的详细技术及较佳实施态样，将描述于以下内容中，以供本发明所属领域具通常知识者据以明了本发明的技术内容。
附图说明
图1（a）及图1（b）所示为本发明咖啡酸酰胺衍生物对DPPH自由基的清除效率的统计直条图；
图2（a）及图2（b）所示为本发明咖啡酸酰胺衍生物对ROS自由基的清除效果的荧光染色图；
图3（a）及图3（b）所示为人类纤维母细胞Hs68的基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-3及MMP-9）的西方点墨试验照片；
图4（a）及图4（b）所示为人类纤维母细胞Hs68的未磷酸化及磷酸化有丝分裂原活化蛋白激酶（JNK、ERK及p38）的西方点墨试验照片；
图5（a）及图5（b）所示为人类纤维母细胞Hs68的活化子蛋白质-1基因转录因子（c-Fos、p-c-Jun、c-Jun）的西方点墨试验照片；
图6（a）及图6（b）所示为人类纤维母细胞Hs68的前胶原蛋白-1、Smad3蛋白质、及Smad7蛋白质的西方点墨试验照片；
图7（a）至图7（k）所示为本发明咖啡酸酰胺衍生物抑制B16细胞表现黑色素的统计直条图；
图8（a）及图8（b）所示为本发明咖啡酸酰胺衍生物抑制B16细胞中酪胺酸酶活性的统计直条图；
图9（a）及图9（d）所示为本发明咖啡酸酰胺衍生物抑制B16细胞表现与黑色素生成路径相关的蛋白质（MC1R、TRP-1、TRP-2、MITF、及酪胺酸酶）的统计直条图；
图10（a）及图10（b）所示为人类纤维母细胞Hs68的细胞存活率的统计直条图；
图11（a）及图11（d）所示为皮肤一次性刺激性试验的大白兔皮肤变化的照片；以及
图12（a）及图12（d）所示为皮肤一次性刺激性试验的大白兔皮肤变化的照片。
具体实施方式
以下将具体地描述根据本发明的部分具体实施态样；但是，在不背离本发明精神下，本发明尚可以多种不同形式的态样来实践，不应将本发明保护范围解释为限于说明书所陈述的内容。此外，除非文中有另外说明，于本申请文件中所使用的“一”、“该”及类似用语应理解为包含单数及复数形式；所谓“有效量”，是指投予至个体时，可有效至少部分改善怀疑个体的状况的化合物数量；所谓“个体”是指哺乳动物，哺乳动物可为人类或非人动物。
如上述，引发皮肤老化的主要作用机制包括：（1）有丝分裂原活化蛋白激酶途径的磷酸化作用过度活化，其会增加真皮层的基质金属蛋白酶含量，造成胶原蛋白变性或分解，导致皮肤出现皱纹、松弛等现象；以及（2）黑色素生成作用过度活化，使皮肤中黑色素过度堆积，造成皮肤黯沉或出现斑点。目前已知紫外线照射为活化前述皮肤老化相关机制的最主要因素，因此，若能阻断照射到皮肤表皮层的紫外线穿透进入到皮肤真皮层，或可抑制真皮层中的基质金属蛋白酶含量或活性（如抑制有丝分裂原活化蛋白激酶途径的磷酸化作用）或抑制黑色素生成作用，则可减缓皮肤老化、改善皮肤外观。
本发明人发现，下式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐具有抗氧化（例如，抑制活性氧物质生成）、抑制基质金属蛋白酶活性、及／或抑制基质金属蛋白酶生成的功效，因此可防止或减缓胶原蛋白被破坏：
其中，A为氢或烷基，B为-[CH2]m-，m为0至10的一整数，且R1为氢、经取代或未经取代的苯基或吡啶基、羟基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1一起形成一经取代或未经取代的吡咯基或哌啶基。
较佳地，于式（I）咖啡酸酰胺衍生物中，A为氢或C1-C6直链烷基；B为-[CH2]m-；m为0至8的一整数；且R1为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、硝基，更佳为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：氟、溴、甲氧基、羟基、硝基。
于根据本发明的具体实施态样中，式（I）咖啡酸酰胺衍生物较佳为一选自以下群组的化合物：
基质金属蛋白酶主要可分为胶原蛋白酶（collagenase）、基质酶（stromelysin）、胶质酶（gelatinase）、基酶（matrilysin）、及膜型基质金属蛋白酶（transmembrane type-MMP）等类型。常见的基质金属蛋白酶包括基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、基质金属蛋白酶-7（MMP-7）、基质金属蛋白酶-8（MMP-8）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶-10（MMP-10）、基质金属蛋白酶-11（MMP-11）、基质金属蛋白酶-12（MMP-12）、基质金属蛋白酶-13（MMP-13）、及基质金属蛋白酶-14（MMP-14）等。本文所述的咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐，尤其可有效抑制基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-3及／或基质金属蛋白酶-9的活性与生成。
如上述，有丝分裂原活化蛋白激酶的磷酸化会增加真皮层的基质金属蛋白酶的量，进而增加胶原蛋白被分解的机会，使皮肤中的胶原蛋白含量减少，致使皮肤变得黯沉、甚至产生皱纹。本文所述的咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐，除了具有抑制基质金属蛋白酶活性及／或生成的功效之外，也具有抑制有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化的功效，尤其可抑制c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminal Kinase，JNK）、细胞外信息调控蛋白激酶（extracellularsignal-regulated protein kinase，ERK）及p38蛋白质的磷酸化，从而避免胶原蛋白被破坏。
本文所述的咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐，另具有抑制酪胺酸酶活性、抑制酪胺酸酶生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-1生成、及／或抑制酪胺酸酶相关蛋白质-2生成的功效。酪胺酸酶、酪胺酸酶相关蛋白质-1、以及酪胺酸酶相关蛋白质-2皆为黑色素细胞（melanocyte）中参与黑色素生成作用的蛋白质，由于本文所述的咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐可抑制该等蛋白质的活性或生成，故可提供抑制黑色素生成的效益。
除了借助前述抑制胶原蛋白分解以及抑制黑色素生成作用而达到抗皮肤老化的功效之外，本文所述的咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐另可吸收波长为210纳米至400纳米的紫外线，尤其可吸收波长为280纳米至335纳米的紫外线（即，UVA及UVB）。因此，可使用本文所述的咖啡酸酰胺衍生物以阻挡紫外线、减少穿透至皮肤真皮层中的紫外线的量，从而降低紫外线对皮肤的伤害。
由于本文所述的咖啡酸酰胺衍生物可同时提供（1）抗氧化；（2）直接抑制基质金属蛋白酶活性及／或生成；（3）借助抑制有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化，进而抑制基质金属蛋白酶的生成；（4）抑制黑色素生成作用；以及（5）吸收波长210纳米至400纳米的紫外线的功效，故可大幅降低皮肤中胶原蛋白被分解或变性的机会，并可抑制黑色素生成，进而有效改善、调理及／或修补皮肤，例如用于抗皮肤老化，尤其可达到抗皮肤光老化、减少皮肤皱纹、改善肤质及皮肤松弛现象、美白、减少皮肤黯沉、及斑点等美白护肤效果。
本文所述的式（I）咖啡酸酰胺衍生物可经由咖啡酸与一对应的胺类化合物（amine）进行缩合反应而提供。举例言之，于本发明的一具体实施态样中，可采用如下方法以合成本文所述的咖啡酸酰胺衍生物。首先，混合适量咖啡酸、二甲基甲酰胺（DMF）、三乙胺（Et3N）、以及一对应的胺类化合物。接着，将混合物置于0℃冰浴，添加含有六氟磷酸盐（BOP）的二氯甲烷（CH2Cl2）混合溶液进行反应约30分钟，再移至于室温下搅拌反应约12小时，抽除样品中的二氯甲烷与二甲基甲酰胺。其后，使用水与乙酸乙酯（AcOEt）进行分配萃取，再将粗产物进一步进行管柱层析，最后将产物以乙酸乙酯再结晶纯化，提供本文所述的咖啡酸酰胺衍生物。
于前述合成过程中，所采用的胺类化合物与所欲得到的咖啡酸酰胺衍生物对应，其选用视该咖啡酸酰胺衍生物的结构上的取代基变化而定。举例言之，于根据本发明的具体实施态样中，可采用以下胺类化合物，以合成本文所述的式（1）至式（21）咖啡酸酰胺衍生物：苯乙胺（phenethylamine）、4-溴苯乙胺（4-bromophenethylamine）、3,4-二甲氧基苯乙胺（3,4-dimethoxyphenethylamine）、3-氟苯乙胺（3-fluorophenethylamine）、4-甲氧基苯甲胺（4-methoxybenzylamine）、3-氟苯甲胺（3-fluorobenzylamine）、苯胺（phenylamine）、4-溴苯胺（4-bromophenylamine）、4-甲氧基苯胺（4-methoxyphenylamine）、吡啶-4-基胺（pyridin-4-yl-amine）、吡咯-1-基胺（pyrrolidin-1-yl-amine）、丁胺（butylamine）、辛胺（octylamine）、苯甲胺（benzylamine）、戊胺（pentylamine）、己胺（hexylamine）、庚胺（heptylamine）、3-苯基丙胺（3-phenylpropylamine）、4-羟基苯乙胺（4-hydroxyphenethylamine）、4-羟基苯胺（4-hydroxyphenylamine）、哌啶-1-基胺、（piperidin-1-yl-amine）。
由于式（I）咖啡酸酰胺衍生物具有抑制胶原蛋白分解以及抑制黑色素生成的功效，可用于抗皮肤老化，本发明提供一种使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐于制造用于抗皮肤老化的药剂的用途。其中，式（I）咖啡酸酰胺衍生物的取代基以及较佳实施态样如上文所述。
于本发明中，式（I）咖啡酸酰胺衍生物的医药可接受盐的例子，包括但不限于：碱金属盐类，如钠盐及钾盐；碱土金属盐类，如钙盐、镁盐及钡盐；过渡金属盐类，如锌盐、铜盐、铁盐、钴盐、钛盐、钒盐；铝盐；锡盐；烷醇胺盐类如二乙醇胺盐、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇盐、及三乙醇胺盐；杂环胺盐类如吗福林盐（morpholine salts）、哌嗪盐（piperazine salts）、及哌啶盐（piperidinesalts）；以及碱胺盐类如铵盐、精胺酸盐、离胺酸盐、及组胺酸盐等。
使用本文所述的式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐所制造的药剂，可用于抗皮肤老化，尤其是用于抗皮肤的光老化，特别是通过抗氧化、抑制基质金属蛋白酶活性、抑制基质金属蛋白酶生成、抑制有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化、促进胶原蛋白生成、抑制酪胺酸酶活性、抑制酪胺酸酶生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-1生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-2生成、及／或吸收波长210纳米至400纳米的紫外线（尤其波长280纳米至335纳米的紫外线）而免除皮肤中胶原蛋白（尤其第一型胶原蛋白）的分解或变性，以及抑制黑色素生成。举例言之，使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐所制造的药剂，可通过前述作用机制，治疗及／或延缓由UV照射所引起的相关皮肤老化疾病，例如皮肤松弛、皱纹、肤色黯沉、雀斑、黑斑、晒斑、老人斑等。
使用本文所述的式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐所制造的药剂，可呈任何合宜的形式，根据所需用途而定，并无特殊的限制。举例言之，可呈供直接外用的软膏、霜剂或凝胶形式，亦可呈一般常见的药剂形式，例如：锭剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、流浸膏剂、溶液剂、糖浆剂、悬液剂、乳剂、酊剂、静脉输注液、干粉注射剂、悬液注射剂及干粉悬液注射剂等等。
根据本发明，使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐所制造的药剂的用量，可依所施用对象的年纪及施用目的（例如减少皮肤皱纹、或减少皮肤斑点）而加以调整，也可视需要调整使用频率。该药剂亦可含有其它成分，根据药剂的最终形式而定。举例言之，当制备皮肤用的外用药剂时，可添加任何合宜且适量的乳化剂、香料及其它可改善肤质的活性成分等。原则上，只要所添加的其它成分的种类及含量，不会对式（I）咖啡酸酰胺衍生物的功效有不利的影响即可。
本发明另关于一种使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐于制造护肤产品的用途，其中式（I）咖啡酸酰胺衍生物的取代基以及较佳实施态样如上文所述，且该护肤产品用于改善、调理及／或修补皮肤，尤其可用于抗皮肤老化、抗皮肤的光老化、减少皮肤皱纹、紧实皮肤、防晒、美白、减少皮肤黯沉及斑点等。
根据本发明，使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐所制造的护肤产品可呈任何合宜的形式，并无特殊的限制。举例言之，可呈供直接外用的乳液、乳霜、凝胶、防晒乳、防晒喷雾形式。或者，可将其制备成可供吞食或饮用的食品形式，例如健康食品、美容饮品等。
根据本发明，该护肤产品的用量，可依照所施用对象的年纪及施用目的（例如紧实皮肤、或美白）而加以调整，亦可视需要调整使用频率。至于该护肤产品中的其它成分及其含量，根据护肤产品的最终形式而定。举例言之，当制备美白的护肤产品时，可添加任何合宜且适量的乳化剂、香料及其它可美白的活性成分（例如，熊果素）等。
本发明另关于一种于一个体中抗皮肤老化的方法，其包含是于一有该需求的个体投予有效量的式（I）咖啡酸酰胺衍生物。其中，式（I）咖啡酸酰胺衍生物的取代基以及较佳实施态样如上文所述。
在此，以下列实施例进一步例示说明本发明。其中该等实施例仅提供作为说明，而非用以限制本发明的保护范围。
[实施例]
实施例1：制备咖啡酸酰胺衍生物
依如下表1，视所需制备的咖啡酸酰胺衍生物，选用对应的胺类化合物以进行相关制备。将100毫克咖啡酸溶解于含有1毫升二甲基甲酰胺、1毫升三乙胺、及1.2当量（N）胺类化合物的反应瓶中。接着，将反应瓶置于0℃冰浴，添加5毫升包含1.2当量浓度的六氟磷酸盐（BOP）的二氯甲烷（CH2Cl2）混合溶液，搅拌30分钟，移开冰浴，再于室温搅拌12小时后，将反应瓶内的二氯甲烷与二甲基甲酰胺抽除。接着，使用水与乙酸乙酯（AcOEt）进行分配萃取，取乙酸乙酯层，依序以3当量浓度盐酸水溶液酸洗、10%碳酸钠水溶液碱洗、并以硫酸镁除去多余水，最后将乙酸乙酯溶剂抽除。接着，将粗产物进一步进行管柱层析，以二氯甲烷与乙酸乙酯比例为1：1的混合溶液进行流析纯化，最后将产物以乙酸乙酯再结晶纯化，以获得咖啡酸酰胺衍生物。所制得的咖啡酸酰胺衍生物（式（1）至式（21））的结构式显示于下表1。
表1
实施例2：抗氧化试验
（1）DPPH自由基清除试验
以DPPH（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl）作为自由基来源，检测实施例1制备的咖啡酸酰胺衍生物清除自由基的能力。于一96微孔盘中，分别加入100微升不同浓度（1至50微摩尔浓度）的式（1）或式（2）化合物与100微升200微摩尔浓度DPPH溶液（溶于水中），均匀混和后，于室温下避光静置30分钟，再以一酵素免疫分析仪测定波长517纳米的吸光值。此试验以50体积%丙二醇取代萃取物作为对照组，以抗坏血酸（维他命C）作为正对照组，并以甲醇取代DPPH作为背景值。以如下公式计算咖啡酸酰胺衍生物清除自由基的能力，结果显示于表2、图1（a）及图1（b）。
表2
表2、图1（a）及图1（b）的结果显示，式（1）化合物可清除DPPH自由基，且具浓度依存性。其中，于式（1）化合物浓度25微摩尔浓度时，与同浓度抗坏血酸的清除率相当，于浓度50微摩尔浓度时的清除率更胜于同浓度抗坏血酸的清除率，其SC50为22.1±1.3微摩尔浓度。式（2）化合物对清除DPPH自由基也具浓度依存性，其清除率于浓度25微摩尔浓度及50微摩尔浓度时均优于同浓度抗坏血酸的清除率，其SC50为20.0±1.0抗坏血酸。
（2）ROS自由基清除试验
首先，以剂量80毫焦耳／平方厘米的UVB照射人类纤维母细胞Hs68历时30秒，使其细胞内ROS提升1.3倍。接着，添加50微升不同浓度（0至25微摩尔浓度）的实施例1所制备的式（1）或式（2）化合物至含有人类纤维母细胞Hs68的96孔培养盘中（每孔接种104个细胞）。于37℃、含有体积5%二氧化碳的培养箱中培养24小时后，检测ROS的含量。实验结果显示于下表3、图2（a）图及图2（b）。
表3
表3、图2（a）及图2（b）的结果显示，经式（1）化合物处理后，能清除细胞内的ROS，并具有浓度依存性。在式（1）化合物浓度为10微摩尔浓度时，细胞内ROS和未经咖啡酸酰胺衍生物处理的组别相当，且在浓度为25微摩尔浓度时，细胞内ROS降至0.8倍；经式（2）化合物处理后，在式（2）化合物浓度为5微摩尔浓度时，细胞内ROS和未经咖啡酸酰胺衍生物处理的组别相当，且在浓度为10微摩尔浓度和25微摩尔浓度时，细胞内ROS分别降至0.9及0.8倍。
实施例3：抑制基质金属蛋白酶活性试验
计数5×105个人类纤维母细胞Hs68（生物资源保存及研究中心（BCRC）编号：60038，购自食品工业发展研究所），并培养于直径10厘米的培养皿（培养皿成分为以4毫摩尔浓度的L-麸酰胺调整至含有1.5克/升碳酸氢钠、4.5克/升葡萄糖及10%胎牛血清的90%Dulbecco's modified Eagle's medium）中，待人类纤维母细胞Hs68生长至八分满的密度后，移除培养液，再以5毫升磷酸盐缓冲溶液润洗细胞一次。接着，添加3毫升含有不同浓度（0至25微摩尔浓度）的实施例1所制备的式（1）或式（2）化合物的无血清（phenol red-free）培养液至培养皿中，作用1小时后，将细胞置于紫外线灯源（40毫焦耳/平方厘米的UVB）下照射15秒。之后，依序添加含有不同浓度（0至25微摩尔浓度）的实施例1所制备的式（1）或式（2）化合物的无血清培养液至培养皿中，再置于37℃、含有5体积%的二氧化碳的培养箱中培养48小时后收取细胞。
以破碎缓冲溶液（包含100毫摩尔浓度正钒酸钠（Na3VO4）、100毫克／毫升苯甲基磺酰氟（Phenylmethanesulfonyl fluoride，PMSFL）、20毫克／毫升亮肽素（Leupeptin）、50毫摩尔浓度三羟甲基氨基甲烷-盐酸（Tris-HCl，pH7.4）、37.5毫摩尔浓度氯化钠、250毫摩尔浓度DL-二硫苏糖醇（DL-dithiothreitol）、3毫摩尔浓度去氧胆酸钠（Sodium deoxycholate）、1毫摩尔浓度乙二胺四乙酸（EDTA）、0.1%十二烷基磺酸钠（SDS）及1%IgepalTM CA-630（Sigma-Aldrich））处理收取的细胞，并辅以物理性震荡，使细胞膜破裂，再以离心方式沉淀细胞胞器及碎片，并收集上清液部分，上清液含有位于细胞质的蛋白质。接着，以胶片电泳法（SDS-PAGE）分离获得的蛋白质，并利用西方点墨法（western blotting）将其转渍至一膜上，再利用抗原-抗体的原理，以抗体辨识标的蛋白，包括基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）与基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及肌动蛋白（actin），再以冷光显影技术搭配分析软件，利用LAS-4000（FUJIFILM）纪录影像，并以multi Gauge V2.2（Steware Technology Inc.）进行定量分析，以测量标的蛋白的表现量变化。
图3（a）所示为经式（1）化合物处理后细胞的基质金属蛋白酶的含量变化。于紫外线照射后，人类纤维母细胞的MMP-1、MMP-3、及MMP-9的表现量分别增加1.5、1.6及1.6倍。于经紫外线照射，再以实施例1所制备的式（1）化合物处理后，对细胞中经UVB诱导的MMPs蛋白质表现量具抑制效果，且有浓度依存性。其中，于式（1）化合物浓度为5微摩尔浓度时，能有效抑制MMP-1及MMP-3至1.0倍，且于浓度为25微摩尔浓度时能有效抑制MMP-9至0.7倍。
图3（b）所示为经式（2）化合物处理后细胞的基质金属蛋白酶的含量变化。于紫外线照射后，Hs68人类纤维母细胞的MMP-1、MMP-3、及MMP-9的表现量分别增加1.4、1.7及2.1倍。于经紫外线照射，再以实施例1所制备的式（2）化合物处理后，对细胞中经UVB诱导的MMPs蛋白质表现量具抑制效果，且有浓度依存性。其中，于式（2）化合物浓度为5微摩尔浓度时，能有效抑制MMP-1至仅增加1.1倍，于浓度为25微摩尔浓度时能有效抑制MMP-3至1.0倍，且于浓度为10微摩尔浓度时能有效抑制MMP-9至0.7倍。
实施例4：抑制有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化试验
由于紫外线所造成的皮肤光老化，会经由有丝分裂原活化蛋白激酶的磷酸化作用而增加真皮层的基质金属蛋白酶含量，故于此实验中，使用西方点墨法分析咖啡酸酰胺衍生物对细胞内有丝分裂原活化蛋白激酶的磷酸化的影响，结果显示于图4（a）及图4（b）。
如图4（a）所示，Hs68人类纤维母细胞在40毫焦耳/平方厘米的UVB照射15秒后，三种有丝分裂原活化蛋白激酶（即，c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外信息调控蛋白激酶（ERK）及p38）的磷酸化蛋白质的表现量分别增加2.2、1.7及1.6倍。但在收集细胞前，以实施例1所制备的式（1）化合物处理1小时，则可抑制磷酸化JNK、ERK及p38的表现，且有浓度依存性。于式（1）化合物浓度为10微摩尔浓度能有效抑制p-ERK、p-JNK及p-p38至仅增加1.2倍，且于浓度25微摩尔浓度时分别抑制p-ERK、p-JNK及p-p38至仅增加1.3、0.8及1.0倍。
如图4（b）所示，Hs68人类纤维母细胞在40毫焦耳/平方厘米的UVB照射15秒后，JNK、ERK及p38的磷酸化蛋白质的表现量分别增加至1.4、1.6及1.3倍，在给予实施例1所制备的式（2）化合物后对UVB诱导的MAPKs蛋白质表现量具抑制效果，且有浓度依存性。于式（2）化合物浓度为10微摩尔浓度能有效抑制p-ERK至仅增加1.1倍，并于浓度5微摩尔浓度时分别抑制p-JNK及p-p38至仅增加1.1倍。
此试验说明，本文所述的咖啡酸酰胺衍生物，可通过抑制有丝分裂原活化蛋白激酶途径来抑制基质金属蛋白酶的生成，进而避免胶原蛋白分解。
实施例5：抑制活化子蛋白质-1基因转录因子试验
紫外光照射细胞诱导JNK、p38活化c-Jun进入细胞核后，c-Fos会受ERK及p38的调控而进入核内，两次单元c-Jun及c-Fos结合成活化子蛋白质-1（AP-1，activator protein 1）基因转录因子并参与基因表达，且促进基质金属蛋白酶-1的信息RNA（mRNA）的转录增加，另一方面也可以减少前胶原蛋白-Iα1（procollagen α1 ofType I collagen）的基因表现。因此，于此实验中，使用西方点墨法进一步分析细胞核内活化子蛋白质-1蛋白质的表现，结果显示于图5（a）及图5（b）。
如图5（a）所示，Hs68人类纤维母细胞在40毫焦耳/平方厘米的UVB照射后24小时后，细胞核内c-Fos、p-c-Jun、c-Jun的蛋白质表现量分别提升至1.4、2.0及1.5倍，但在给予实施例1所制备的式（1）化合物后对UVB诱导的c-Fos、p-c-Jun及c-Jun蛋白质表现量具抑制效果，且有浓度依存性。于式（1）化合物浓度为5微摩尔浓度能有效抑制c-Fos至仅提升1.1倍，于浓度25微摩尔浓度时能有效抑制p-c-Jun至仅提升1.2倍，且于浓度10微摩尔浓度能有效抑制c-Jun至仅提升1.1倍。
如图5（b）所示，Hs68人类纤维母细胞在40毫焦耳/平方厘米的UVB照射后24小时后，细胞核内c-Fos、p-c-Jun、c-Jun的蛋白质表现量分别提升至1.8、1.6及1.7倍，但在给予实施例1所制备的式（2）化合物后对UVB诱导的c-Fos、p-c-Jun及c-Jun蛋白质表现量具抑制效果，且有浓度依存性。于式（2）化合物浓度为10微摩尔浓度能有效抑制c-Fos至仅提升1.1倍，于浓度25微摩尔浓度时能分别抑制p-c-Jun及c-Jun至仅提升1.1倍及1.2倍。
此试验说明，本文所述的咖啡酸酰胺衍生物，可借助抑制紫外光诱导的有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化来影响活化子蛋白质-1进入细胞核内，从而抑制基质金属蛋白酶-1与前胶原蛋白-Iα1的基因转录，避免胶原蛋白分解。
实施例6：促进胶原蛋白生成试验
已知细胞中Smad3蛋白质可促进胶原蛋白-1（procollagen-1）表现，而Smad7蛋白质则会抑制Smad3蛋白质活化。当以紫外光照射细胞后，其前胶原蛋白-1及Smad3蛋白质的表现量会减少，且Smad7蛋白质的表现量则会增加。因此，于此实验中，使用西方点墨法进一步分析细胞内前胶原蛋白-1、Smad3蛋白质及Smad7蛋白质的表现量，结果显示于图6（a）及图6（b）。
如图6（a）所示，Hs68人类纤维母细胞在40毫焦耳/平方厘米的UVB照射后24小时后，细胞内前胶原蛋白-1及Smad3蛋白质的表现量分别受抑制至0.1及0.3倍，Smad7蛋白质的表现量则增加至1.5倍，但在给予实施例1所制备的式（1）化合物后，于式（1）化合物浓度为25微摩尔浓度时可回复经UVB抑制的前胶原蛋白-1蛋白质表现量至0.7倍，对于Smad3的蛋白质表现量则无影响，但能有效抑制经UVB诱导的Smad7，并具浓度依存性，于浓度5微摩尔浓度时能抑制Smad7至1.2倍，并于浓度10微摩尔浓度及25微摩尔浓度抑制Smad7至0.7倍。
如图6（b）所示，Hs68人类纤维母细胞在40毫焦耳/平方厘米的UVB照射后24小时后，细胞内前胶原蛋白-1及Smad3蛋白质的表现量分别受抑制至0.06及0.3倍，Smad7蛋白质的表现量则增加至2.0倍，但在给予实施例1所制备的式（2）化合物后，于式（2）化合物浓度为25微摩尔浓度时可分别回复经UVB抑制的前胶原蛋白-1及Smad3蛋白质表现量至0.4倍及0.5倍，且能有效抑制经UVB诱导的Smad7，并具浓度依存性，于式（2）化合物浓度为25微摩尔浓度时抑制Smad7至1.1倍。
此试验说明，本文所述的咖啡酸酰胺衍生物可借助增加前胶原蛋白-1及Smad3蛋白质的表现量，并抑制Smad7蛋白质的表现量，进而提高胶原蛋白的含量。
实施例7：抑制黑色素生成试验
（1）黑色素含量分析
以5当量浓度NH4Cl或0.5微摩尔浓度α-MSH刺激小鼠黑色素肿瘤细胞B16细胞（NH4Cl处理组别：2×105个细胞，处理24小时；α-MSH处理组别：7×104个细胞，处理48小时），以诱导黑色素生成。接着，再分别给予不同浓度（1微摩尔浓度至50微摩尔浓度）实施例1所制备的式（1）、式（2）、式（4）、式（6）、式（8）、式（9）、式（12）、式（13）、式（19）的咖啡酸酰胺衍生物处理经NH4Cl或α-MSH刺激的B16细胞，以抑制黑色素生成。接着，以西方点墨法分析细胞内黑色素的含量，实验以熊果素（arbutin）作为正对照组，结果如图7（a）至图7（k）所示。
图7（a）至图7（i）所示依序为经NH4Cl刺激并经本发明式（1）、式（13）、式（4）、式（8）、式（12）、式（19）、式（9）、式（2）、或式（6）化合物处理的B16细胞内黑色素的含量；图7（j）至图7（k）所示为经α-MSH刺激并经本发明式（9）、式（2）化合物处理的B16细胞内黑色素的含量。由图7（a）至图7（k）所示的实验结果可知，本文所述的咖啡酸酰胺衍生物可有效抑制细胞表现黑色素，具有美白功效。
（2）酪胺酸酶活性分析
已知酪胺酸酶为参与黑色素生成作用的主要蛋白质之一。本实验以不同浓度（5微摩尔浓度至125微摩尔浓度）实施例1所制备的式（9）或式（2）化合物处理B16细胞（1.5×104个）48小时，再以西方点墨法分析细胞内酪胺酸酶的活性。
图8（a）图的结果显示，经式（9）化合物处理后，能抑制细胞内酪胺酸酶的活性，且具有浓度依存性；图8（b）的结果显示，经式（2）化合物处理后，能抑制细胞内酪胺酸酶的活性。此实验结果显示本文所述的咖啡酸酰胺衍生物可通过抑制酪胺酸酶的活性而抑制黑色素生成，提供美白效益。
（3）酪胺酸酶表现量分析
于黑色素生成路径中，除了酪胺酸酶为参与黑色素生成的主要蛋白质之外，已知黑色素皮质素接受器1（MC1R）、酪胺酸酶相关蛋白质-1（TRP-1）、酪胺酸酶相关蛋白质-2（TRP-2）、及小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）也为参与黑色素生成路径的相关蛋白质。本实验以0.5微摩尔浓度α-MSH刺激B16细胞（5×105个）24小时，以诱导黑色素生成。接着，再分别给予不同浓度（0微摩尔浓度至50微摩尔浓度）的实施例1所制备的式（1）、式（6）、式（9）、或式（2）的咖啡酸酰胺衍生物处理经α-MSH刺激的B16细胞，以抑制黑色素生成。接着，以西方点墨法分析细胞内MC1R、TRP-1、TRP-2、MITF、以及酪胺酸酶的蛋白质表现量，实验以熊果素作为正对照组。
图9（a）至图9（d）分别显示经式（1）、式（6）、式（9）、或式（2）的化合物处理的B16细胞进行西方点墨法分析的结果。此实验结果显示本文所述的咖啡酸酰胺衍生物可抑制B16细胞中受α-MSH诱导的MC1R、TRP-1、TRP-2、MITF、以及酪胺酸酶的蛋白质表现量，因此可有效抑制黑色素生成。
实施例8：紫外线吸收试验
本实验分别将2毫克实施例1所制备的式（1）、式（6）、式（9）、式（2）、式（8）、或式（5）化合物溶于100毫升甲醇中，并测试其于215纳米至400纳米紫外线波长内的最大吸收波长（λmax）（单位为纳米）以及摩尔吸收系数ε的对数值（logε），结果如下表4所示。
表4
表4的试验结果显示本文所述的咖啡酸酰胺衍生物可吸收215纳米至335纳米波长的紫外线，且其ε值也超过10000（即，logε大于3），为良好的UVB阻断剂。
实施例9：安全性评估试验
（1）细胞毒性评估
以MTT（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazoliumbromide）测定法观察本文所述的咖啡酸酰胺衍生物的细胞毒性。首先，分别将不同浓度（0至100微摩尔浓度）的本发明实施例1所制备的式（1）或式（2）化合物加入至含有人类纤维母细胞Hs68的96孔培养盘中（每孔接种104个细胞）。于37℃、含有5体积%的二氧化碳的培养箱中培养24小时后，添加15微升的MTT溶液（5毫克/毫升，溶于磷酸盐缓冲溶液中），再将人类纤维母细胞Hs68培养3小时。接着，添加75微升的十二基硫酸钠（sodium dodecyl sulfate，SDS）溶液（10%的SDS溶于0.01当量浓度的盐酸中）至该培养盘中，并于24小时后，以一酵素免疫分析仪于570纳米的波长下测定各孔的吸光值。最后，利用以下公式计算细胞存活率，以观察萃取物的细胞毒性。结果显示于下表5、图10（a）、及图10（b）。
细胞存活率（%）=实验组的吸光值/控制组的吸光值×100
表5
如表5、图10（a）、及图10（b）所示，以100微摩尔浓度的高浓度本发明的咖啡酸酰胺衍生物处理人类纤维母细胞Hs68后，仍不具有细胞毒性，此实验说明，本文所述的咖啡酸酰胺衍生物对细胞不具毒性。
（2）皮肤一次性刺激性试验
首先，分别将20毫克（低剂量）及80或100毫克（高剂量）的实施例1所制备的式（1）或式（2）化合物溶于1毫升的40%PEG-400溶液中。接着，将纽西兰大白兔固定于兔架上，剃除其背毛，以色笔画出每格2.5厘米x2.5厘米的涂抹范围，共6格，分为角质层完整组（intact）及角质层磨损组（abraded）。角质磨损组以无菌针头在大白兔皮肤上的格子内轻划四条平行线，破坏其角质层，但不可见血。分别将低剂量及高剂量的式（1）或式（2）化合物均匀涂抹于格内。24小时后，以生理食盐水轻拭大白兔皮肤以移除式（1）或式（2）化合物，并于24小时及72小时两个时间点分别观察刺激程度并求出皮肤刺激指数（Primary Irritation Index，PII），若有产生刺激性则延长观察时间。刺激程度及皮肤刺激指数的评分标准如以下表6所示。
此试验的统计方法是以ANOVA（变异数分析）及Student’st-test进行数据分析，若p＜0.05则表示于统计上有显著差异。各实验进行三次以上，实验结果以平均±标准误差表示。实验结果显示于表7A、表7B、图11（a）至图11（d）、及图12（a）至图12（d）。
表6-皮肤刺激指数评分标准
表7A-式（1）咖啡酸酰胺衍生物的皮肤刺激指数
*intact：评估对完整皮肤的刺激性；abraded：评估对受损皮肤的刺激性。
表7B-式（2）咖啡酸酰胺衍生物的皮肤刺激指数
如表7A、表7B、图11、及图12所示，无论于低剂量（20毫克）或高剂量（80毫克或100毫克）下，处理24小时及72小时后，本文所述的咖啡酸酰胺衍生物对完整或受损的皮肤并无产生任何刺激，其皮肤刺激指数皆为“0.0”，属于“无刺激（non-irritation）”的刺激范围。此试验显示，本文所述的咖啡酸酰胺衍生物不会对皮肤产生刺激性。
以上实施例显示本文所述的咖啡酸酰胺衍生物具有抗氧化、抑制基质金属蛋白酶活性、抑制基质金属蛋白酶生成、抑制有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化、促进胶原蛋白生成、抑制酪胺酸酶活性、抑制酪胺酸酶生成、抑制酪胺酸酵酶相关蛋白质-1生成、抑制酪胺酸酵酶相关蛋白质-2生成、及吸收波长210纳米至400纳米的紫外线的功效，可用于改善、调理及/或修补皮肤，尤其可用于抗皮肤的光老化及美白。
上述实施例仅是用以例示说明本发明的原理及功效，而非用于限制本发明。任何熟于此项技艺的人士均可在不违背本发明的技术原理及精神的情况下，对上述实施例进行修改及变化，但都应当属于本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及/或其医药上可接受的盐在制造用于抗皮肤老化的药剂中的用途：
其中，
A为氢或烷基，B为-[CH2]m-，m为0至10的一整数，且R1为氢、经取代或未经取代的苯基或吡啶基、羟基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1一起形成一经取代或未经取代的吡咯基或哌啶基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：A为氢或C1-C6直链烷基，B为-[CH2]m-，m为0至8的一整数，且R1为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、硝基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于：A为氢或C1-C6直链烷基，B为-[CH2]m-，m为0至8的一整数，且R1为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：氟、溴、甲氧基、羟基、硝基。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于：该咖啡酸酰胺衍生物为一选自以下群组的化合物：
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于：该药剂用于抗皮肤的光老化。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于：该药剂用于抗氧化、抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性、抑制基质金属蛋白酶生成、抑制有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAP Kinase）磷酸化、促进胶原蛋白生成、抑制酪胺酸酶活性、抑制酪胺酸酶生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-1（Tyrosinase related protein-1）生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-2（Tyrosinase related protein-2）生成、及/或吸收波长210纳米至400纳米的紫外线。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于：该药剂用于促进第一型胶原蛋白生成、及/或抑制黑色素生成。
8.如权利要求1至7任一项所述的用途，其特征在于：该药剂用于吸收波长280纳米至335纳米的紫外线。
9.一种使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及/或其医药上可接受的盐在制造护肤产品中的用途：
其中，
A为氢或烷基，B为-[CH2]m-，m为0至10的一整数，且R1为氢、经取代或未经取代的苯基或吡啶基、羟基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1一起形成一经取代或未经取代的吡咯基或哌啶基；以及
其中该护肤产品用于改善、调理及/或修补皮肤。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：A为氢或C1-C6直链烷基，B为-[CH2]m-，m为0至8的一整数，且R1为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、硝基。
11.如权利要求9所述的用途，其特征在于：A为氢或C1-C6直链烷基，B为-[CH2]m-，m为0至8的一整数，且R1为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：氟、溴、甲氧基、羟基、硝基。
12.如权利要求9所述的用途，其特征在于：该咖啡酸酰胺衍生物为一选自以下群组的化合物：
13.如权利要求9所述的用途，其特征在于：该护肤产品用于抗皮肤的光老化及/或美白。
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