CN104271191B - 基于水凝胶的传送和传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于释放目标分子的水凝胶相关的导管。所述目标分子可以是抗体。本发明进一步公开了用于检测分析物的存在和数量的传感器及相关方法。用于检测分析物的存在和数量的传感器可以包括设有一个或多个孔的导管。所述传感器还可以包括用于检测分析物与抗体结合的装置。

Description

基于水凝胶的传送和传感器
优先权要求
本申请要求于2012年5月8号提交的申请号为61/644,237的美国临时申请的优先权。
技术领域
本申请涉及生物技术及相关设备(如导管)领域。特别地，公开了用于释放目标分子至流体空间(fluid space)的基于水凝胶的系统。更进一步公开了用于,例如，检测分析物水平的基于水凝胶的传感器和这种传感器的使用方法。
背景技术
检测血液中分析物的传统方法包括进行多次体外分析以定期检查分析物。但是，这种方法是有缺陷的，因为当机体没有被监测时，时间跨度会很大。重要的生物事件可能被遗漏，例如，临床相关的变化率，或在两次测试的时间间隔中治疗可能被延误。而且，进行多次分析会对病人有损害，例如，每次进行测试时都需要抽血。
用于检测血液中分析物的潜在的解决方案可能是插入具有生物传感功能的导管。但是，这种导管需要时间来平衡，被分析物饱和并且必须周期性地移除。因此，如果不进行多次插入和移除，在一段时间内，难以或不可能获取最佳治疗所需的连续和瞬时数据，相比于病人未被监测，这可能会引发更大的危险。例如，外周插入的中心导管(PICC)的插入和移除增大了空气栓塞、传染、静脉炎、导管错位、血栓形成、神经损伤或刺激、导管泄露或破裂的风险。
这些问题在，例如，急性心肌梗塞(MI)病人的监测中非常重要。使用传统的传感器，在病症发作开始的3～8小时内，在病人血液中可以检测到与MI相关的生化标志物(如心肌肌钙蛋白)。在病症的其他指标(如心电图指标、急性窘迫等)缺乏时，具有MI相关的生理症状(如胸痛)的患者通常需要被观察长达12h，以确定梗塞是否是病症的原因。为了检测最近的梗死，心脏标志物分析通常以4-8h间隔连续进行。由于两次分析之间相对长的时间间隔，因此，在标志物被检测出之前，真正具有梗塞生物标志物的梗塞患者可能需要等待好几个小时。因此，患者的及时治疗被耽误。
体内分析物检测另一个复杂因素是合适的生物传感器的传送。例如，当分析物是蛋白质时，生物传感器通常是基于抗体的，因为抗体和抗原的相互作用是非常特异的。其他分析物的检测可能需要释放其他目标分子，但目标分子在检测位点上的连续体内释放是有挑战性的。
提供一种用于目标分子连续释放的基于导管的系统是必要的。提供一种持续检测分析物(例如，流体(如血液)中的肌钙蛋白)是否存在的传感器也是必要的，以实现分析物浓度的瞬时和连续检测。
发明内容
在实施例中，公开了一种用于释放目标分子至流体空间的水凝胶相关的导管，其中，导管与流体空间流体连通(in fluid communication)，水凝胶大体上被包含在导管的至少一部分内，并且目标分子大体上分散在水凝胶中。
在某些实施例中，目标分子是抗体、抗体片段或它们的组合。在某些实施例中，释放目标分子的导管进一步包含检测流体空间中存在的分析物的装置。
在一些实施例中，提供了将目标分子释放至流体空间的方法，该方法包括：在流体空间中设置导管，其中导管包括大体上被包含在导管的至少一部分内的水凝胶以及大体上分散在水凝胶中的目标分子；以及释放目标分子至流体空间中。
在实施例中，流体空间可能是指对象(subject)的内部。在一些实施例中，流体空间包括血液。在一些实施例中，所述方法进一步包括检测流体空间中存在的分析物。
在实施例中，提供导管是为了检测分析物的存在和数量，导管包括：具有一个或多个孔的隔室，其中所述隔室与所述导管的表面以及所述一个或多个孔流体连通；设置在所述隔室内且与所述一个或多个孔流体连通的水凝胶；含有对所述分析物具有特异性且分散在所述水凝胶内的抗体、抗体片段或它们的组合的分子；通过至少一个光纤与所述水凝胶可操控地接触的光源和/或辐射源；以及，检测分析物与所述抗体、抗体片段或它们的组合相结合的装置。
附图说明
图1示出了与水凝胶相关的导管横截面的一个实施例，导管具有分散在水凝胶中的抗体或抗体片段、单孔和可选的光纤。
图2示出了与水凝胶相关的导管横截面的一个实施例，导管具有分散在水凝胶中的抗体或抗体片段、多个微针小孔和可选的光纤。
图3示出了传感系统的一个实施例，该传感系统显示了导管外部的组件并包括光源和/或放射源。
图4示出了传感系统的一个实施例，该传感系统显示了组件，其中导管在样品源的外部。
图5示出了导管的一个实施例，该导管具有大体上包含在导管内的水凝胶、检测分析物的装置，以及，可选地设于导管内的光纤。
图6示出了体外导管的一个实施例，该导管具有大体上包含在导管内的水凝胶以及检测和分析分析物的装置。
图7示出了水凝胶中IgG释放趋势的曲线图。
具体实施方式
一方面，本发明公开了用于释放目标分子至流体空间的导管。进一步公开了释放目标分子至流体空间的方法。在实施例中，释放目标分子至流体空间的导管包括：与流体空间流体连通的导管，其中所述导管包含一个或多个孔；水凝胶，其中所述水凝胶大体上被包含在所述导管的一部分内；以及，目标分子，其中所述目标分子大体上分散在所述水凝胶内。
另一方面，本发明公开了用于检测分析物的存在或数量的传感器。更进一步公开了检测分析物的存在或数量的方法。
本发明所述的“导管”，意指并包括各种有弹性和没有弹性的管子，其可被插入体腔、管道或脉管内以治疗或监测身体状况，给对象施用药物、气体或流体，或使得体液排出和取样。因此，导管包括但不限于经外周插入的的中心导管(peripherally insertedcentral catheters，PICCs)、中心导管、静脉导管、透析导管、留置导管(例如弗利导管)、润滑导管和脐带导管。导管可以设置于第三空间内(例如，血管内)以进行血液取样或测定具体分析物的水平。导管可以延期留置在体内，允许长时间的连续监测、取样/或施用所需要的试剂。
各种调整(modifications)和配件可能与导管相关。例如，导丝、光纤、支架、CCDs、光源和放射源可以通过导管到流体空间内的目标位置。导管的一个或多个表面可能被涂覆(例如，用润滑剂、抗微生物剂或抗血栓剂涂覆)。
本发明所述的“水凝胶”是水溶网状物，亲水性聚合物链，有时也称为胶态凝胶，在其中水是分散介质。可以用于形成水凝胶聚合物的例子包括但不限于聚乙烯醇类、丙烯酸类、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯(pHEMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯(DMAEME)、聚乙二醇(PEG)、胶原蛋白、聚环氧乙烷、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(polyAMPS)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧酸、纤维素的聚合物、明胶、马来酐聚合物、聚酰胺以及它们的组合。
一些实施例中，水凝胶可以包括20％～95％的水或20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％,80％,85％,90％或95％的水。在某些实施例中，水凝胶可以以干凝胶或缺水形式插入对象，其之后可吸收足量的水。在这种情况下，水凝胶可以从其所在的溶液中吸收水以达到它的全储水容量。
水凝胶可以用于封装和传递各种化合物。特别地，水凝胶可以用于吸收和传递某些水溶的和醇溶的活性剂。在实施例中，水凝胶的基体含有各种目标分子，包括药剂、蛋白质(如抗体、酶)、维生素、油或其他化合物。在实施例中，目标分子可以大体上分散在水凝胶中。在某些实施例中，目标分子可以是抗体。在一些实施例中，存在于水凝胶基体中的抗体可以从水凝胶中释放，例如，通过扩散，到周围的流体空间中。在其他实施例中，能够结合分析物的抗体大体上分散在水凝胶中。
在实施例中，释放目标分子至流体空间的导管与水凝胶相关。在一些实施例中，水凝胶大体上被包含在导管的一部分中。在一些实施例中，水凝胶大体上被包含在位于导管的一个或多个表面上的固定空间(例如，隔室、边界区域或在导管内部、上部或内侧的封闭或部分封闭的区域)内。在某些实施例中，固定空间可以包含一个或多个孔，以允许物质在水凝胶和流体空间之间扩散。
在一些实施例中，水凝胶涂覆在导管的一个或多个表面上。在某些实施例中，水凝胶涂层被设置在导管的内表面。在某些实施例中，水凝胶涂层设置在或靠近导管的远端。例如，水凝胶涂层作为涂层可以被设置在靠近体内留置导管末端的内表面上，从而使得目标分子释放和/或检测目标区域的分析物。
在一些实施例中，水凝胶大体上被包含在传感器中。在某些实施例中，传感器设置在或靠近导管的末端。在某些实施例中，传感器可以包含一个或多个孔，以允许物质在水凝胶和流体空间之间扩散。
本发明所述的“分析物”，是在分析过程中感兴趣的任何物质或化学品。更具体地，分析物可以涉及存在于体内的、能够被测定或检测并且具有临床意义物质。在一些实施例中，分析物是可以产生抗体的任何分子。分析物的实例包括但不限于肌钙蛋白、心房利钠肽、脑利钠肽、C反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体，脂蛋白相关的Lp-PLA2、高半胱氨酸、脂连蛋白、可溶性CD40配体、胆固醇、髓过氧化物酶、胎盘生长因子以及缺血修饰白蛋白。
在一方面，本发明公开了方法和体内应用的导管。例如，本发明公开的用于检测分析物的存在或数量的方法可以包括导管在对象(如血管)的内部流体空间内的设置。另一方面，本发明公开了方法和体外应用的导管。在一些实施例中，用于释放目标分子至流体空间的与水凝胶相关的导管被设置在体外。例如，水凝胶可以大体上被包含在体外透析导管的内表面上。在某些实施例中，体外导管进一步包括检测存在于流体空间内的分析物的装置。
本发明进一步公开了检测流体空间中分析物的存在或数量的传感器。在某些实施例中，传感器包括水凝胶。流体空间可以是检测时存在于活体内的空间。在流体空间内的流体的实例包括但不限于血液、淋巴液、组织液、尿液、胃肠液和脑脊液(CSF)。
生化传感器可用于报告多种分析物的存在和/或浓度。根据本发明的实施例，传感器、传感器头和/或探针被插入到对象的，例如，血管内。当分析物是蛋白质时，由于抗体和抗原的相互作用是非常特异的，传感器通常是基于抗体的。典型地，至少一个或多个抗体的互补性决定区域被分散在水凝胶中。根据特异性结合分析物的能力而选择互补性决定区域。在某些实施例中，互补性决定区域可以被附在、连接在或缀合到其它分子或表面。其他分子和表面的实例包括但不限于其他抗体区域、接头、间隔物、底物、可检测的标记物、标签、酶、标记以及它们的组合。可检测的标记物的实例包括但不限于荧光。
另一方面，本发明公开了检测存在于流体空间内的分析物的存在的方法。在某些实施例中，分析物与抗体或抗体片段的结合可以被检测。
在一些实施例中，检测分析物的存在和数量的方法包括：
将与水凝胶相关的导管插入到对象的流体空间中，其中水凝胶大体上被包含在导管的至少一部分内；
将存在于流体中的分析物与分散在水凝胶中的目标分子在水凝胶和流体的界面或水凝胶附近的流体内结合，
其中目标分子选自由抗体、抗体片段或它们的组合构成的组；
检测分析物与抗体、抗体片段或它们的组合物的结合；
允许抗体、抗体片段或它们的组合扩散至流体内以释放结合的抗体、抗体片段或它们的组合，并且允许未结合的抗体、抗体片段或它们的组合扩散至水凝胶和流体的界面；
将存在于流体中的分析物与未结合的抗体、抗体片段或它们的组合结合；以及
检测分析物与抗体、抗体片段或它们的组合的结合。
在一些实施例中，包含在水凝胶中的抗体或抗体片段通过导管、传感器、传感器头和/或探针上的一个或多个孔暴露在流体空间内的液体中并且与存在于血液中的分析物结合。在一些实施例中，利用荧光的变化来检测分析物与抗体或抗体片段的结合。然后，与抗体或抗体片段结合的互补性决定区域可以被允许扩散至水凝胶外且进入流体内，从而去除结合的互补性决定区域。然后，在水凝胶中的互补性决定区域可以进一步扩散至水凝胶和流体的界面，从而为互补性决定区域与分析物的结合提供更多的机会。然后，新结合的互补性决定区域可能被检测到。在某些实施例中，检测可以连续进行或在一个或多个时间点进行。在某些实施例中，互补性决定区域的释放曲线和结合的互补性决定区域的检测可以用于提供流体中分析物的浓度。
在某些实施例中，互补性决定区域可以通过扩散从传感器的一个或多个孔释放至流体中。互补性决定区域至流体的释放率将是水凝胶类型(例如，使用的聚合物和含水量)、其中互补性决定区域的浓度和流体经过一个或多个孔的的流程(flow)的函数。在某些实施例中，释放曲线可以在装置插入之前确定，以提供关于随着时间的推移在水凝胶和流体的界面的互补性决定区域的浓度的信息。
本发明公开了检测抗体或抗体片段与分析物的相互作用的装置，所述分析物位于水凝胶内、在水凝胶与流体之间的界面上或在临近水凝胶和流体之间的界面的流体内。检测装置可以包括相机(如CCD相机)、光纤、光学波导、透镜、棱镜、过滤器、光电倍增器、波导、分束器、处理器、金属层、光源或辐射源以及它们的组合，因此，所述装置可以没有限制地检测荧光团的荧光发射、分析物的荧光、自动荧光的改变，发射或吸收的辐射和/或比色的波长或强度的改变。光源和/或辐射源可以包括但不限于激光器、发光二极管(LEDs)和灯具。
在一些实施例中，一层或多层可降解的底物被设置在探针或传感器头的表面的空腔(cavity)的表面或内部。在某些实施例中，可降解的底物层可以设置在导管内腔的内侧表面。在进一步的实施例中，可降解的底物层被设置在支架的感应区域。导管、探针或传感器头可以设有一个或多个孔，其允许设置在传感器头内的水凝胶和溶液(导管、探针或传感器头位于其内)接触。在某些实施例中，一个或多个孔可以是微针孔。
在某些实施例中，水凝胶的厚度可以是10nm,20nm,30nm,49nm,50nm,60nm,70,nm,80nm,90nm,100nm,110nm,120nm,130nm,140nm,150nm,160nm,170nm,180nm,190nm或200nm；少于200nm或10-100nm之间。
参考附图对特定实施例进行说明。在下面的说明中，已知的功能或结构没有详细描述以避免模糊本发明内容。
图1示出了导管(100)的一个实施例的横截面。导管(100)包括导管头(102)和可选光纤(108)，导管头(102)具有与水凝胶(106)流体连通的孔(104)。抗体或抗体片段(110)分散在水凝胶(106)中。
图2示出了导管(200)的另一实施例的横截面。导管(200)包括导管头(102)和可选光纤(108)，导管头(102)具有与设置于导管头(102)内的水凝胶(106)流体连通的微针孔(202)。抗体或抗体片段(110)分散在水凝胶(106)内。
图3示出了传感器系统(300)的实施例。传感器系统(300)包括通过第一光纤(304)、第二光纤(306)和分束器(308)连接在相机(302)上的导管(316)。导管(316)可以是包含水凝胶和至少一个孔的导管的任一实施例。相机(302)可操作地连接在处理单元(310)和显示器(312)上。导管(316)也通过第一光纤(304)、分束器(308)和第三光纤(318)连接在光源和/或辐射源(314)上。
图4示出了传感器系统(400)的另一个实施例。传感器系统(400)包括通过第一光纤(304)连接在分束器(308)上的导管(316)。导管(316)可以是包括水凝胶的导管的任一实施例。光源或辐射源(314)通过第二光纤(306)连接在分束器(308)上。相机(302)通过第三光纤(318)连接在分束器(308)上。相机(302)可操作地连接在处理单元(310)和显示器(312)上。PICC线(404)通过第一泵(408)连接待分析的流体源(406)和导管(316)。在某些实施例中，待分析的流体源(406)可以为储存器或活体，PICC线(404)从其中汲取待分析的样品，样品通过第一泵(408)提供给导管(316)。冲洗容器(410)通过第一连接管(412)和第二泵(414)连接在导管(316)上。在某些实施例中，传感系统(400)也可以包括通过连接管和第三泵(未示出)连接在导管上的层去除溶液容器(layer removal solution reservoir)。在实施例中，导管(316)可以通过第二连接管(418)与废物容器(416)相连。
在某些实施例的操作中，PICC线(404)可用于从待分析的流体源(406)中汲取样品并提供至导管(316)。分析物与导管(316)释放的目标分子的结合水平可以使用光源和/或辐射源(314)、分束器(308)、第一光纤(304)、第二光纤(306)、相机(302)、第三光纤(318)、处理单元(310)和显示器(312)来测定。任选地，在检测前，未结合的样品可以通过第一连接管(412)和第二泵(414)从冲洗容器(410)到导管(316)提供的冲洗溶液从导管(316)中被洗掉。从导管(316)中除去的样品和冲洗溶液可以通过第二连接管(418)收集在废物容器(416)中。任选地，检测之后，导管可以被冲洗，如之前所描述，以除去所有未结合的样品。如之前所描述冲洗之后，导管(316)接着准备接受其他样品。在某些实施例中，导管(316)可以留下来与冲洗溶液接触一段时间，以便洗脱和/或除去结合的抗原，以及在新样品进入导管(316)之前，制备合适的、新的、未结合的互补性决定区域。
在某些实施例中，第一泵(408)和第二泵(414)可以是单个泵，其与第一连接管(412)和第二连接管(418)均连接在一起。在该实施例中，传感器系统(400)可以包括阀门结构或其他装置，以选择给定的抽水动作从哪个连接管汲取。在某些实施例中，组件可以通过中央处理器来控制，中央处理器指示选择的阀门、泵、光源和/或辐射源(314)、相机(302)、处理单元功能(310)和显示器(312)的功能和/或动作。
图5示出了在某些实施例中应用的导管系统(500)。在导管系统(500)中，导管(502)显示与流体空间(504)流体连通。流体流动的路径通过大箭头指示。水凝胶(106)包含在隔室(506)内，隔室(506)与导管(502)的内表面(508)和孔(104)流体连通。目标分子(未说明)分散在水凝胶(106)内。光纤(108)连接在检测分析物的装置(510)上。
图6示出了在某些实施例中应用的体外导管系统(600)。在体外导管系统(600)中，体外导管(602)显示与流体空间(504)流体连通。流体流动的路径通过大箭头指示。水凝胶(106)包含隔室(506)内，隔室(506)与导管(502)的内表面(508)和孔(104)流体连通。目标分子(未说明)分散在水凝胶(106)内。检测分析物(510)的装置连接在位于体外导管(602)外侧的分析仪(604)上。
本发明的一些方面已经在某些实施例中描述到，它们可以在本发明公开的精神和范围内进一步修改。所以本申请意在使用一般原则覆盖本发明实施例的任何变形、应用或适应。此外，本申请旨在涵盖从本发明中得到的启示，这样的启示属于这些实施例所属领域已知或常用的惯例，并且落在所附权利要求的保护范围内。
本发明在以下的实例中被进一步说明，这些实例通过说明的方式提供并且不以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1-抗体装载和释放
装载抗体的水凝胶通过在100rpm下混合23.75g IgG和25g二甲基硅酮油30min制得。加入聚硅氧烷，得到的混合物在50rpm下再次混合30min，得到硅凝胶形聚硅氧烷抗体组分(A)约50g。A组分接着与B组分硅-氢(silicon-hydrogen)样品(100g)按1:1的比例共混，得到10个硅形胶(silicon setting gel)(20g/样品)。将硅形胶的pH调节至7.4。将冻干IgG粉以10、50、100、和150mg/L的浓度溶解在PBS溶液中，获得标准浓度曲线。标准浓度曲线公式由计算得出。
在37℃下，将样品凝胶浸泡在PBS缓冲液中，从缓冲液中得到1mL样品，使用高压液相色谱法(HPLC)(Agilent 1200)在280nm、0.4mL/min的流速下进行分析。样品收集的时间见下表1。“x”表示给定样品进行测试时的天数。
表1测试样品和时间
样品序号 1天 2天 5天 10天 15天 备注
1 xx xx xx
2 xx xx xx
3 xx xx xx 常温保存
4 xx xx xx xx
5 xx xx
6 xx xx
7 xx xx
8 xx xx xx
9 xx xx xx
10 xx xx xx xx xx
样品中IgG的浓度使用以下公式计算：
X＝CV x 100/m x 1000；
其中，X＝IgG浓度，以100g样品中IgG的克数表示；
C＝流体IgG的含量(mg/mL)；
V＝样品体积设定容量(sample volume set capacity)(mL)；
和m＝样品质量(g)。
表2显示了测试结果。
表2释放的样品中IgG的含量
图7显示了样品10的释放趋势。
实施例2-抗体活性
关于抗体的抗原特异性结合能力，对从实例1的水凝胶中释放的抗体是否保持了它们的活性进行了试验测定。
蠕动泵用于使缓冲溶液流经负载IgG的水凝胶样品(根据前面描述的方法制备)。见实施例1。以0.2L/h的流速流动30min，以模拟装载和释放过程。从缓冲溶液中得到5mL样品。使用BLAcore 1000生物传感器(Pharmacia BiosensorAB,Sweden)和自动酶标仪(Sunrise Ruishi Di Ken)进行ELISA分析，IgG抗体和IgG特异性抗原作为对照，遵循ISO17025。使用自动酶标仪方法并得到OD值，用OPD作为发色底物。
表3显示了测试结果。IgG的释放活性被测定。
表3.IgG结合的ELISA分析
项目 OD/标准 通过(是/否) 是否有活性
1 0.923/0.947 是 活性
2 0.877/0.912 是 +活性
3 n/a 是 +活性
4 n/a 是 +活性
5 1.128/1.082 是 +活性
6 0.892/0.773 是 +活性
7 n/a 否 无活性
8 n/a 否 无活性
9 0.982/0.874 是 +活性
10 1.127/1.232 是，低温 +活性
11 0.822/0.784 是 +活性
12 0.767/0.655 是 +活性
13 n/a 是 +活性
14 n/a n/a n/a
15 0.912/0.887 是 +活性
关于抗体的抗原特异性结合能力，这些结果说明从水凝胶系统释放的IgG保持了活性(14个样品中的12个通过)。

Claims (2)

1.一种检测分析物的存在或数量的方法，所述的方法包括：
将用于释放目标分子至流体空间的水凝胶相关的导管的至少一部分插入到被包含在流体空间内的流体中；其中，所述导管的至少一部分与被包含在所述流体空间内的流体流体连通；
所述水凝胶大体上被包含在所述导管的至少一部分内；
所述目标分子大体上被分散在所述水凝胶中，且可被在不施加能量的条件下连续释放至被包含在所述流体空间内的所述流体中；
所述目标分子选自由特异性结合分析物的抗体、抗体片段或它们的组合构成的组；以及
所述导管包括检测结合到所述分析物的所述目标分子的装置；
在所述水凝胶和所述流体的界面上或邻近所述水凝胶的流体内使存在于所述流体中的分析物与所述目标分子结合，其中所述目标分子选自由抗体、抗体片段或它们的组合构成的组；
检测所述分析物与所述目标分子的结合；
使得结合到所述分析物的所述目标分子扩散，以从所述水凝胶中释放结合的目标分子，且使得未结合的目标分子扩散至所述水凝胶和所述流体的界面上；
使存在于所述流体中的分析物与未结合的目标分子结合；以及
检测所述分析物与目标分子的结合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中检测所述分析物的结合包括检测结合在所述目标分子上的荧光团的荧光变化。
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