CN104262246A - 一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl 抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl 抑制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中，R1为吗啉基、环丙基胺基、二异丙基胺基、二乙胺基、异丙基胺基或N,N-二甲基乙二胺基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为叔胺、卤素。该系列抑制剂在体外对ABL1激酶有一定的抑制作用，且能够抑制肿瘤细胞K562的增殖，可用于抗肿瘤药物的制备，尤其是CML(慢性粒细胞性白血病)药物。本发明提供的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
慢性髓细胞性白血病(CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。在西方国家，CML约占成人白血病的15-20％，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常见。CML是由t(9；22)(q34；q11)染色体易位形成的断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒(BCR-ABL)融合基因过度表达的Bcr-Abl蛋白引起的。目前，出现了多种针对BCR-ABL为靶标的小分子抑制剂，但都存在耐药性问题，因此Bcr-Abl突变耐药性是该研究领域的一大难题，随之新型Bcr-Abl抑制剂的研究和开发就成为药学领域的热点之一。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂，具有如下结构式：
其中，R1为叔胺基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为叔胺基或卤素。
所述的R1为吗啉基、环丙基胺基、二异丙基胺基、二乙胺基、异丙基胺基或N,N-二甲基乙二胺基团。
所述的R2为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位；
所述的R2为双取代基时，两个取代基相同或不同，取代位置相邻或相间。
一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)5-溴烟酸和不同的胺通过酰氯反应得到不同的5-溴烟酰胺类化合物；
2)不同的5-溴烟酰胺类化合物和对羧基苯硼酸通过SUZUKI偶联反应得到不同的4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸；
3)含取代基的苯甲酰哌嗪的制备：含不同取代基的苯甲酸和特戊酰氯反应生成混合酸酐中间体，再和哌嗪反应得到含不同取代基的苯甲酰哌嗪；
4)不同的4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸与含不同取代基的苯甲酰哌嗪通过混合酸酐方法得到5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂。
所述步骤1)的具体操作为：将5-溴烟酸溶于无水氯化亚砜中，进行回流反应，反应完后，减压旋除氯化亚砜，得到5-溴烟酰氯；将不同的胺溶于无水二氯甲烷中；在冰浴条件下，滴加5-溴烟酰氯的无水二氯甲烷溶液；滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜；反应结束后，用二氯甲烷萃取，洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥；再经柱色谱分离，得到5-溴烟酰胺类化合物；
所述步骤2)的具体操作为：将5-溴烟酰胺类化合物、对羧基苯硼酸、四三苯基膦钯及碳酸铯溶于乙腈和水的混合溶液中，升温至90℃反应48小时，反应完后抽滤，滤液冷却至室温后用盐酸调节pH至析出固体，过滤，得4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸。
所述步骤3)的具体操作为：将含不同取代基的苯甲酸溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，在室温下搅拌至澄清，然后反应4小时，得混合酸酐中间体；反应完后，一次性加入哌嗪的无水乙醇溶液，在室温下反应过夜，反应结束后，加浓盐酸，然后用二氯甲烷萃取，弃去二氯甲烷相，水相用氢氧化钠调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，得含不同取代基的苯甲酰哌嗪；
所述步骤4)的具体操作为：将4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸和4-甲基 吗啉依次加入到无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中滴加氯甲酸异丁酯的二氯甲烷溶液，在0℃下反应30～40min；反应完后，在冰浴条件下，滴加含不同取代基的苯甲酰哌嗪和4-甲基吗啉的二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，洗涤，然后有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化，得5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂。
所述的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格式反应制备格式试剂，格式试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸酯，对甲基苯硼酸酯水解得到对甲基苯硼酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。
对羧基苯硼酸的制备步骤具体为：将Mg条和碘加入反应瓶中，氮气保护，加热条件下加入对甲溴苯的无水THF溶液，回流反应，反应完后冷却至室温，将反应装置转移到低温反应仪中，加入硼酸三甲酯的无水THF溶液，室温反应，之后加入HCl溶液进行水解，反应完全后，旋除THF，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋除溶剂，无水乙醇重结晶得对甲基苯硼酸；将对甲基苯硼酸在冰浴条件下溶于1mol/L的NaOH溶液中，之后滴加到KMnO4、四丁基溴化铵的水溶液中，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，加入少量乙醇淬灭，然后抽滤，滤液用浓盐酸调节pH值至析出固体，得对羧基苯硼酸。
所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂在制备Bcr-Abl抑制剂药物中的应用。
所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的抗肿瘤药物为治疗白血病的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂，是新型的具有抗Bcr-Abl激酶活性的化合物，在体外对Bcr-Abl激酶具有良好的抑制活性。Bcr-Abl激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物， 促使CML成熟粒细胞无限增生。Bcr-Abl在正常细胞中不表达，是治疗CML的理想靶标。Bcr-Abl抑制剂通过抑制Bcr-Abl激酶活性可达到治疗CML的目的。实验结果表明本发明所制备的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂能够有效地抑制Bcr-Abl的活性并抑制肿瘤细胞的生长和增殖，说明所制备的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂可用于制备Bcr-Abl抑制剂药物和抗肿瘤药物。
本发明提供的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
附图说明
图1为5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的合成路线图；
其中化合物1为对溴甲苯，化合物2为对溴甲苯的格式试剂，化合物3为对甲基苯硼酸；化合物为4为对羧基苯硼酸，化合物5为5-溴烟酸，化合物6为5-溴烟酰氯，化合物7为不同5-溴烟酰胺类化合物，化合物8为不同的4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸，化合物9为不同取代基的苯甲酸，化合物10为不同取代基的苯甲酸特戊酸酐中间体，化合物11为不同取代基的苯甲酰哌嗪，化合物Y1-Y21为目标化合物即5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂。
图中标注的具体为：
(a).Mg,I2,THF,回流,N2；(b)B(OMe)3,THF,-20℃；(c).NaOH(1M),KMnO4,TBAB,H2O；(d)SOCl2,回流,4h；(e)various amine,DCM,0℃→r.t.；(f)Pd(Pph3)4,Cs2CO3,CH3CN/H2O(V:V＝3:2),90℃；(g)pivaloyl chloride,TEA,DCM,r.t.30min；(h)ethanol,r.t.；(i)ClCOO-iBu,NMM,DCM,0℃；Mono-acylated piperazine,NMM,DCM,0℃→r.t.
具体实施方式
本发明提供一种具抗肿瘤活性的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂，这类抑制剂在体外体现出Bcr-Abl激酶抑制活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
下面结合附图和实施例对本发明做详细的说明，所述是对本发明的解释而 不是限定。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂，其化学结构式为：
其中，R1为叔胺基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为叔胺基或卤素。
进一步的，所述的R1为吗啉基、环丙基胺基、二异丙基胺基、二乙胺基、异丙基胺基或N,N-二甲基乙二胺基团。
所述的R2为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位；
所述的R2为双取代基时，两个取代基相同或不同，取代位置相邻或相间。
下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实例来详细说明5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法和活性筛选。
实施例1
在5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的结构式中，R1为吗啉基，R2为间三氟甲基，通过以下步骤制备：
1)对羧基苯硼酸(化合物4)的制备
在250ml的双颈瓶中加入处理过的Mg条(2.15g，90mmol)，2粒碘，氮气保护，抽真空3次。加热条件下用注射器缓慢加入化合物对甲溴苯(化合物1,60mmol)的无水THF溶液，反应引发后处于回流状态，继续加入剩余溶液，加完后回流反应5小时，得到对溴甲苯的格式试剂(化合物2)，冷却至室温后，将反应装置转移到低温反应仪中，温度调节至-20℃，5分钟后用注射器加入硼酸三甲酯(9.36g，90mmol)的无水THF溶液，加完后室温反应3小时，之后加入100ml 2mol/L的HCl溶液进行水解反应，TLC检测反应。反应完全后，减压旋除THF，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水，饱和食盐水洗至 中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压旋除溶剂，无水乙醇重结晶得对甲基苯硼酸(化合物3)4.66g，产率57％。
将对甲基苯硼酸(化合物3，4.66g，34.26mmol)在冰浴条件下溶于1mol/L的NaOH溶液(103ml)。待溶解后，在冰浴条件下，将上述溶液滴加到KMnO4(16.24g，102.79mmol)、四丁基溴化铵(0.34g)的水(340ml)溶液中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入少量乙醇淬灭，抽滤，滤液用浓盐酸调至pH＝2，析出固体，得对羧基苯硼酸(化合物4)5.69g。
2)4-[(5-溴吡啶-3-基)羰基]吗啉(化合物7)的制备
在氮气保护下，将20ml氯化亚砜滴加到5-溴烟酸(化合物5，5.0g，24.7mmol)中，滴加完后，回流至澄清，反应2小时，反应结束后，减压旋除氯化亚砜，得到5-溴烟酰氯(化合物6)；
将5-溴烟酰氯(化合物6)溶解到无水二氯甲烷(30ml)中，在冰浴条件下，将上述5-溴烟酰氯溶液滴加到吗啉(4.7ml，54.4mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜；反应结束后，加入碳酸钾溶液(2M)20ml，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。再经柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：5)，得产品6.03g，产率90％。
3)4-[(5-溴吡啶-3-基)羰基]吗啉(化合物7)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物8)
在250ml反应瓶中，加入对羧基苯硼酸(化合物4，2.49g，15mmol)，4-[(5-溴吡啶-3-基)羰基]吗啉(化合物7，4.06g，15mmol)，四三苯基膦钯(0.9g，0.75mmol)，无水碳酸铯(19.5g，60mmol)，之后加入乙腈/水(V:V＝3:2)160ml。N2保护，油浴升至90℃反应48h。反应结束后，趁热抽滤，滤液用6mol/L盐酸调至pH＝4，析出固体，抽滤，滤饼为4-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物8)3.56g，产率76％。
4)间三氟甲基苯甲酸(化合物9)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-[3-(三氟 甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物11)
将间三氟甲基苯甲酸(20mmol，3.80g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物10)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物11)4.13g，产率80％。
5)4-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物8)和1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物11)通过混合酸酐法得到目标化合物Y3
在100ml反应瓶中，将4-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物8，1.24g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应30分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基](化合物11，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)，得目标化合物Y30.42g，产率19％。
所得化合物的结构如下所示：
其理化性质为：Mp 179-181℃,EI-MS(m/z):552([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.02(s,1H),8.65(s,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.79–7.68(m,2H),7.58(d,J＝6.8Hz,2H),3.54(m,16H).
实施例2
该抑制剂的结构式中，R1为环丙基胺基，R2为3,4-二氟，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1中步骤相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)。
2)5-溴-N-环丙基烟酰胺(化合物7)的制备
在氮气保护下，将20ml氯化亚砜滴加到5-溴烟酸(化合物5，5.0g，24.7mmol)中，滴加完后，回流至澄清，反应2小时，反应结束后，减压旋除氯化亚砜，得到5-溴烟酰氯(化合物6)；
将5-溴烟酰氯(化合物6)溶解到无水二氯甲烷(30ml)中，在冰浴条件下，将酰氯溶液滴加到环丙胺(3.77ml，54.4mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜；反应结束后，加入碳酸钾溶液(2M)20ml，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。再经柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：5)，得产品5.54g，产率93％。
3)5-溴-N-环丙基烟酰胺(化合物7)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-{5-[(环丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)
在250ml反应瓶中，加入对羧基苯硼酸(化合物4，2.49g，15mmol)，5-溴-N-环丙基烟酰胺(化合物7，3.62g，15mmol)，四三苯基膦钯(0.9g，0.75mmol)，无水碳酸铯(19.5g，60mmol)，之后加入乙腈/水(V:V＝3:2)160ml。N2保护，油浴升至90℃反应48h。反应结束后，趁热抽滤，滤液用6mol/L盐酸调至pH＝4，析出固体，抽滤，滤饼为4-{5-[(环丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8) 3.39g，产率80％。
4)3,4-二氟苯甲酸(化合物9)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物11)
将3,4-二氟苯甲酸(20mmol，3.16g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物10)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物11)2.71g，产率60％。
5)4-{5-[(环丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)和1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物11)通过混合酸酐法得到目标化合物Y5
在100ml反应瓶中，将4-{5-[(环丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8，1.13g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应40分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物11，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)，得目标化合物Y50.58g，产率30％。
所得化合物的结构如下所示：
其理化性质为：Mp 221-222℃,EI-MS(m/z):490([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.98(s,1H),8.75(d,J＝3.1Hz,1H),8.45(s,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,4H),7.39–7.28(m,1H),3.44-3.66(m,8H),1.21(s,1H),0.75(d,J＝6.3Hz,2H),0.61(d,J＝4.0Hz,2H).
实施例3
该抑制剂的结构式中，R1为二异丙基胺基，R2为间二甲氨基，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1中步骤1)相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)。
2)5-溴-N,N-二异丙基烟酰胺(化合物7)的制备
在氮气保护下，将20ml氯化亚砜滴加到5-溴烟酸(化合物5，5.0g，24.7mmol)中，滴加完后，回流至澄清，反应2小时，反应结束后，减压旋除氯化亚砜，得到5-溴烟酰氯(化合物6)；
将5-溴烟酰氯(化合物6)溶解到无水二氯甲烷(30ml)中，在冰浴条件下，将酰氯溶液滴加到二异丙基胺(7.66ml，54.4mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜；反应结束后，加入碳酸钾溶液(2M)20ml，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。再经柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)，得产品6.2g，产率88％。
3)5-溴-N,N-二异丙基烟酰胺(化合物7)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-{5-[(二异丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)
在250ml反应瓶中，加入对羧基苯硼酸(化合物4，2.49g，15mmol)，5-溴-N,N-二异丙基烟酰胺(化合物7，4.27g，15mmol)，四三苯基膦钯(0.9g，0.75mmol)，无水碳酸铯(19.5g，60mmol)，之后加入乙腈/水(V:V＝3:2)160ml。N2保护，油浴升至90℃反应48h。反应结束后，趁热抽滤，滤液用6mol/L盐酸调至pH＝4，析出固体，抽滤，滤饼为4-{5-[(二异丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)3.43g，产率70％。
4)间二甲氨基苯甲酸(化合物9)和哌嗪通过混合酸酐法得到N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯胺(化合物11)
将间二甲氨基苯甲酸(20mmol，3.30g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物10)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯胺(化合物11)3.73g，产率80％。
5)4-{5-[(二异丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)和N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯胺(化合物11)通过混合酸酐法得到目标化合物Y8
在100ml反应瓶中，将4-{5-[(二异丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8，1.30g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应35分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯胺(化合物11，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入 二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)，得目标化合物Y80.47g，产率22％。
所得化合物的结构如下所示：
其理化性质为：Mp 197-199℃,EI-MS(m/z):541([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.99(s,1H),8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.66(d,J＝7.3Hz,1H),3.79–3.37(m,10H),2.92(s,6H),1.47(s,6H),1.16(s,6H).
实施例4
该抑制剂的结构式中，R1为二乙胺基，R2为4-氯-3-三氟甲基，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1中步骤1)相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)。
2)5-溴-N,N-二乙基烟酰胺(化合物7)的制备
在氮气保护下，将20ml氯化亚砜滴加到5-溴烟酸(化合物5，5.0g，24.7mmol)中，滴加完后，回流至澄清，反应2小时，反应结束后，减压旋除氯化亚砜，得到5-溴烟酰氯(化合物6)；
将5-溴烟酰氯(化合物6)溶解到无水二氯甲烷(30ml)中，在冰浴条件下，将酰氯溶液滴加到二乙胺(5.6ml，54.4mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜；反应结束后，加入碳酸钾溶液(2M)20ml，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。再经柱色谱 分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：5)，得产品4.82g，产率76％。
3)5-溴-N,N-二乙基烟酰胺(化合物7)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-{5-[(二乙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)
在250ml反应瓶中，加入对羧基苯硼酸(化合物4，2.49g，15mmol)，5-溴-N,N-二乙基烟酰胺(化合物7，3.85g，15mmol)，四三苯基膦钯(0.9g，0.75mmol)，无水碳酸铯(19.5g，60mmol)，之后加入乙腈/水(V:V＝3:2)160ml。N2保护，油浴升至90℃反应48h。反应结束后，趁热抽滤，滤液用6mol/L盐酸调至pH＝4，析出固体，抽滤，滤饼为4-{5-[(二乙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)3.58g，产率80％。
4)4-氯-3-三氟甲基苯甲酸(化合物9)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物11)
将4-氯-3-三氟甲基苯甲酸(20mmol，4.49g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物10)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)4.68g，产率80％。
5)4-{5-[(二乙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)和1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物11)通过混合酸酐法得到目标化合物Y13
在100ml反应瓶中，将4-{5-[(二乙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8，1.19g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应30分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物11，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5)，得目标化合物Y130.62g，产率27％。
所得化合物的结构如下所示：
其理化性质为：Mp 149-151℃,EI-MS(m/z):572([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.01(s,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(s,2H),7.89(s,1H),7.81(dd,J＝25.5,7.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),3.43-3.68(m,8H),3.49(d,J＝6.5Hz,2H),3.24(d,J＝6.5Hz,2H),1.19(s,3H),1.09(s,3H).
实施例5
该抑制剂的结构式中，R1为异丙基胺基，R2为2,4-二氯，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1中步骤1)相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)。
2)5-溴-N-异丙基烟酰胺(化合物7)的制备
在氮气保护下，将20ml氯化亚砜滴加到5-溴烟酸(化合物5，5.0g，24.7mmol)中，滴加完后，回流至澄清，反应2小时，反应结束后，减压旋除氯化亚砜，得到5-溴烟酰氯(化合物6)；
将5-溴烟酰氯(化合物6)溶解到无水二氯甲烷(30ml)中，在冰浴条件下， 将酰氯溶液滴加到异丙胺(4.63ml，54.4mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜；反应结束后，加入碳酸钾溶液(2M)20ml，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。再经柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：5)，得产品4.92g，产率82％。
3)5-溴-N-异丙基烟酰胺(化合物7)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-{5-[(异丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)
在250ml反应瓶中，加入对羧基苯硼酸(化合物4，2.49g，15mmol)，5-溴-N-异丙基烟酰胺(化合物7，3.64g，15mmol)，四三苯基膦钯(0.9g，0.75mmol)，无水碳酸铯(19.5g，60mmol)，之后加入乙腈/水(V:V＝3:2)160ml。N2保护，油浴升至90℃反应48h。反应结束后，趁热抽滤，滤液用6mol/L盐酸调至pH＝4，析出固体，抽滤，滤饼为4-{5-[(异丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)3.37g，产率79％。
4)2,4-二氯苯甲酸(化合物9)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪(化合物11)
将2,4-二氯苯甲酸(20mmol，3.82g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物10)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪(化合物11)4.35g，产率83％。
5)4-{5-[(异丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物8)和1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪(化合物11)通过混合酸酐法得到目标化合物Y18
在100ml反应瓶中，将4-{5-[(异丙基氨基)羰基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物 8，1.14g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应30分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪(化合物11，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)，得目标化合物Y180.54g，产率26％。
所得化合物的结构如下所示：
其理化性质为：Mp 225-227℃,EI-MS(m/z):524([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.00(d,J＝1.7Hz,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),7.90(d,J＝6.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,2H),7.58–7.51(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),4.15(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),3.26-3.73(m,8H),1.22(s,3H),1.20(s,3H).
实施例6
该抑制剂的结构式中，R1为N,N二甲基乙二胺，R2为2,4-二氯，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1中步骤1)相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)。
2)5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]烟酰胺(化合物7)的制备
在氮气保护下，将20ml氯化亚砜滴加到5-溴烟酸(化合物5，5.0g，24.7mmol) 中，滴加完后，回流至澄清，反应2小时，反应结束后，减压旋除氯化亚砜，得到5-溴烟酰氯(化合物6)；
将5-溴烟酰氯(化合物6)溶解到无水二氯甲烷(30ml)中，在冰浴条件下，将酰氯溶液滴加到N,N二甲基乙二胺(5.97ml，54.4mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜；反应结束后，加入碳酸钾溶液(2M)20ml，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。再经柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：7)，得产品4.83g，产率72％。
3)5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]烟酰胺(化合物7)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物8)
在250ml反应瓶中，加入对羧基苯硼酸(化合物4，2.49g，15mmol)，5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]烟酰胺(化合物7，4.08g，15mmol)，四三苯基膦钯(0.9g，0.75mmol)，无水碳酸铯(19.5g，60mmol)，之后加入乙腈/水(V:V＝3:2)160ml。N2保护，油浴升至90℃反应48h。反应结束后，趁热抽滤，滤液用6mol/L盐酸调至pH＝4，析出固体，抽滤，滤饼为4-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物8)3.10g，产率66％。
4)2,4-二氯苯甲酸(化合物9)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪(化合物11)
将2,4-二氯苯甲酸(20mmol，3.82g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物10)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪(化合物11)4.35g， 产率83％。
5)4-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物8)和1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪(化合物11)通过混合酸酐法得到目标化合物Y21
在100ml反应瓶中，将4-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物8，1.25g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应30分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪(化合物11，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)，得目标化合物Y210.51g，产率23％。
所得化合物的结构如下所示：
其理化性质为：Mp 114-116℃,EI-MS(m/z):554.10([M+1]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.01(d,J＝1.6Hz,1H),8.76(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(s,1H),7.90(d,J＝6.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,2H),7.58–7.52(m,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),3.57-3.73(m,8H),3.26(s,4H),2.22(s,6H).
下面测定本发明提供的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂对Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制活性。
测定方法具体如下：
激酶ABL1和底物Abltide购自Signal-Chem公司，选用Promega公司的ADP-GlobTM Kinase Assays检测试剂盒检测目标化合物的抑酶活性，操作方法按照试剂盒说明进行。
将ATP(1mM)用buffer(2×)(Tris 80mM,MgCl220mM,BSA 0.2mg/mL,DTT2mM)稀释80倍配制成ATP(125μM)的buffer(2×)溶液；将125μM的ATP溶液和Abltide溶液体积1:1混合配制成ATP(62.5μM)-Abltide(0.5μg/μl)的混合溶液备用；ABL1激酶溶液用buffer(1×)(Tris 40mM,MgCl210mM,BSA0.1mg/mL,DTT 1mM)稀释100倍配制成ABL1(10ng/μl)的buffer(1×)溶液备用；
将目标化合物(Y1～Y21)和阳性对照药(Imatinib)用buffer(1×)分别配制成1.5×10-5mol/L，1.5×10-6mol/L，1.5×10-7mol/L，1.5×10-8，1.5×10-9，1.5×10-10mol/L浓度梯度的样品溶液，于384孔板上每孔依次加入2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL样品溶液，2μL酶溶液；空白孔加3μL缓冲液和2μLATP-Abltide的混合溶液；对照孔加2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL缓冲液，2μL酶溶液，加毕，30℃下孵育60min；加入ADP-Glo试剂5μL，在25℃下孵育40min；加入Kinase detection试剂，再在25℃下孵育30min。采用PerkinElmer多功能酶标仪的化学发光模块测定每孔的发光值，计算化合物对ABL1的抑制率和IC50。
本发明提供的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的结构如下：
本发明提供的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂对Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制活性结果，如表1所示：
表1抑制剂对Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制活性结果(IC50)
结果显示5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂对Bcr-Abl激酶具有较强的抑制活性，Bcr-Abl激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生，Bcr-Abl在正常细胞中不表达，是治疗CML的理想靶标。Bcr-Abl抑制剂通过抑制Bcr-Abl激酶活性可达到治疗CML的目的。
下面测定本发明提供的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂对肿瘤细胞的生长抑制活性。
采用MTT法检验5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂对肿瘤细胞的生长抑制活性：
本发明提供的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂具有抗肿瘤作用，对肿瘤细胞有体外抑制增殖活性，在人白血病细胞(K562细胞)中具有抑制肿瘤细胞的增殖活性，可以用于对白血病的治疗。
取对数生长期的人白血病细胞(K562细胞)，用RPMI1640培养基稀释成104个/mL的细胞溶液，平行接种于96孔培养板中(2000个/孔)，每孔接种体积为200μL，37℃、5％CO2培养箱中培养12h；
每孔加入不同浓度的待测化合物20μL，使孔中化合物的终浓度为：1.5×10-7mol/L，1.5×10-6mol/L，1.5×10-5mol/L，1.5×10-4mol/L，每个浓度设3个复孔，阴性对照加细胞不加化合物，设6个复孔，尼罗替尼为阳性对照，继续培养48h；
每孔加入MTT(5mg/mL)10μL，使孔中MTT的终浓度0.5mg/mL，37℃培养箱孵育4h，小心吸弃上清，每孔加DMSO150μL，振荡15min，酶联免疫检测仪测量各孔490nm处的紫外吸收值(OD值)，然后计算细胞抑制率，并根据抑 制率求出IC50值；
细胞抑制率的计算公式为：
抑制率％＝(对照孔平均OD值-用药组平均OD值)/对照孔平均OD值×100％
检测结果显示：与阴性对照组相比，5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂对上述肿瘤细胞具有不同程度的体外抑制作用。
本发明提供的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的肿瘤细胞抑制结果见表2。
表2抑制剂对K562的抑制活性结果IC50(μM)
结果显示本发明所制备的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂能够抑制肿瘤细胞的生长，说明5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂对肿瘤细胞的增殖抑制效果良好，可应用于抗肿瘤药物的制备。
Claims (10)
1.一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，具有如下结构式：
其中，R1为叔胺基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为叔胺基或卤素。
2.如权利要求1所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，所述的R1为吗啉基、环丙基胺基、二异丙基胺基、二乙胺基、异丙基胺基或N,N-二甲基乙二胺基团。
3.如权利要求1或2所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，所述的R2为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位；
所述的R2为双取代基时，两个取代基相同或不同，取代位置相邻或相间。
4.权利要求1-3中任意一项所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)5-溴烟酸和不同的胺通过酰氯反应得到不同的5-溴烟酰胺类化合物；
2)不同的5-溴烟酰胺类化合物和对羧基苯硼酸通过SUZUKI偶联反应得到不同的4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸；
3)含取代基的苯甲酰哌嗪的制备：含不同取代基的苯甲酸和特戊酰氯反应生成混合酸酐中间体，再和哌嗪反应得到含不同取代基的苯甲酰哌嗪；
4)不同的4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸与含不同取代基的苯甲酰哌嗪通过混合酸酐方法得到5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂。
5.根据权利要求4所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体操作为：将5-溴烟酸溶于无水氯化亚砜中，进行回流反应，反应完后，减压旋除氯化亚砜，得到5-溴烟酰氯；将不同的胺溶于无水二氯甲烷中；在冰浴条件下，滴加5-溴烟酰氯的无水二氯甲烷溶液；滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜；反应结束后，用二氯甲烷萃取，洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥；再经柱色谱分离，得到5-溴烟酰胺类化合物；
所述步骤2)的具体操作为：将5-溴烟酰胺类化合物、对羧基苯硼酸、四三苯基膦钯及碳酸铯溶于乙腈和水的混合溶液中，升温至90℃反应48小时，反应完后抽滤，滤液冷却至室温后用盐酸调节pH至析出固体，过滤，得4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸。
6.根据权利要求4所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的具体操作为：将含不同取代基的苯甲酸溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，在室温下搅拌至澄清，然后反应4小时，得混合酸酐中间体；反应完后，一次性加入哌嗪的无水乙醇溶液，在室温下反应过夜，反应结束后，加浓盐酸，然后用二氯甲烷萃取，弃去二氯甲烷相，水相用氢氧化钠调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，得含不同取代基的苯甲酰哌嗪；
所述步骤4)的具体操作为：将4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸和4-甲基吗啉依次加入到无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中滴加氯甲酸异丁酯的二氯甲烷溶液，在0℃下反应30～40min；反应完后，在冰浴条件下，滴加含不同取代基的苯甲酰哌嗪和4-甲基吗啉的二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，洗涤，然后有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化，得5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂。
7.根据权利要求4所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格式反应制备格式试剂，格式试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸酯，对甲基苯硼酸酯水解得到对甲基苯硼酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。
8.权利要求1-3中任意一项所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂在制备Bcr-Abl抑制剂药物中的应用。
9.权利要求1-3中任意一项所述的5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为治疗白血病的药物。
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