CN109651243A - 一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用，利用酰化、Suzuki偶联、缩合等反应合成目标化合物，该类化合物是具有新型分子结构的Bcr‑Abl小分子酪氨酸激酶抑制剂。本发明采用基于片段的药物设计策略，以联苯吡啶为铰链区结合片段，引入L‑丝氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的类肽类小分子化合物库，并通过ADP‑Glo的激酶活性筛选发现具有Bcr‑Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂。激酶筛选试验表明此类化合物对Abl激酶、T315I突变Abl激酶均具有一定的抑制活性，其中R为特戊酰胺时基对Abl激酶的活性最佳。细胞增殖试验表明大部分化合物对K562细胞具有一定的抑制活性。

Description

一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生于骨髓造血干细胞的恶性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高达15％～20％，其特征是CML患者体内能检测出Ph染色体。Ph染色体是由人体正常的22号染色体和9号染色体相互易位形成的断裂点聚集簇-艾尔贝逊(BCR-ABL)融合基因，此融合基因编码产生酪氨酸激酶活性持续激活的Bcr-Abl融合蛋白。目前市场上上市了针对Bcr-Abl为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但都存在耐药性以及其他临床不良反应等问题。随之，研究与开发新型的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂已成为药学领域的热点之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种含有丝氨酸的类肽类化合物，该类化合物的结构式如下：
其中，R为-NH2、
一种如权利要求1所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)5-溴-2-氨基吡啶与酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；
2)N2保护下，5-溴烟酸、氯化亚砜以及胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；
3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，得到联苯化合物；
4)Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸与4-氯-3-三氟甲基苯胺胺缩合生成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；
5)(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯脱掉Fmoc保护基生成(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；
6)(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与联苯化合物缩合生成含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物；
7)步骤6)所生成的化合物脱掉叔丁基生成含有丝氨酸的类肽类化合物。
本发明进一步的改进在于，所述的步骤1)具体过程为：将5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，滴加酰氯化合物，待滴加完毕后，撤去冰浴升至室温反应12h后，进行后处理，得到酰化的5-溴-2-氨基吡啶。
本发明进一步的改进在于，所述的步骤2)具体过程为：在N2保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得到淡黄色固体，将该淡黄色固体溶入到无水二氯甲烷中，然后在冰浴条件下滴加到胺类化合物的二氯甲烷溶液中；滴加完后，升至室温反应12h，反应结束后，进行后处理，得到氨化的5-溴-烟酸。
本发明进一步的改进在于，所述的步骤3)具体过程为：将酰化的5-溴-2-氨基吡啶与对/间羧基苯硼酸加入到反应容器中，或将氨化的5-溴-烟酸与对/间羧基苯硼酸加入到反应容器中，再依次加入碳酸铯与四三苯基膦钯；然后再加入乙腈与水的混合溶液，N2保护，升温至90℃反应48h；反应结束后，进行后处理，得到联苯化合物。
本发明进一步的改进在于，所述步骤4)的具体过程为：将4-氯-3-三氟甲基苯胺、HOBT、HATU溶于无水二氯甲烷中，然后滴加DIPEA，滴加完毕之后，滴加Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸的二氯甲烷溶液，室温反应6h，进行后处理，得到(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯。
本发明进一步的改进在于，所述步骤5)的具体过程为：0℃下，将(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯溶于无水二氯甲烷中，然后滴加体积浓度20％哌啶的DMF溶液，反应1h后，进行后处理，得到(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。
本发明进一步的改进在于，所述步骤6)的具体过程为：室温条件下，将联苯化合物、PyBOP溶于无水DMF中，滴加DIPEA，室温反应5min后，加入S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；室温反应12h，进行后处理，得到含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物；
所述步骤7)的具体过程为：0℃下，将步骤6)所得的化合物溶于无水二氯甲烷中，然后滴加三氟乙酸，反应4h后，进行后处理，得到含有丝氨酸的类肽类化合物。
一种含有丝氨酸的类肽类化合物，该类化合物在制备用于抑制Abl激酶、T315I突变Abl激酶活性药物中的应用。
一种含有丝氨酸的类肽类化合物，该类肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：
本发明利用酰化、Suzuki偶联、缩合等反应合成目标化合物，并构建了化合物库，该类化合物是具有新型分子结构的Bcr-Abl小分子酪氨酸激酶抑制剂，并通过MS、NMR等手段表征了目标化合物的结构。本发明采用基于片段的药物设计策略，以联苯吡啶为铰链区结合片段，引入L-丝氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的类肽类小分子化合物库，并通过ADP-Glo的激酶活性筛选发现具有Bcr-Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂。激酶筛选试验表明此类化合物对Abl激酶、T315I突变Abl激酶均具有一定的抑制活性，其中R为-NH2时对AblT315I激酶的活性最佳。细胞增殖试验表明大部分化合物对K562细胞具有一定的抑制活性。其中当R为时抗增殖活性最佳。构效关系分析发现：引入L-丝氨酸的衍生物与Abl激酶的ATP位点的空间匹配良好，作用模式和参照小分子伊马替尼一致，说明L-丝氨酸的引入对化合物的抑制活性具有重要作用。在吡啶环上引入酰胺侧链以提高小分子与受体的亲和力，可以作为以Bcr-Abl为靶标的酪氨酸激酶抑制的新型药效片段。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行详细说明。
参见图1，本发明的一种含有丝氨酸的类肽类化合物的结构式为：
其中，R具体如下，见表1：
表1R所代表的基团
下面通过具体实施例进行说明。
参见图1，上述结构的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)5-溴-2-氨基吡啶与相应的酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；
所述的步骤1)具体过程为：将5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，将相应的酰氯化合物缓慢滴加到上述溶液中，待滴加完毕后，撤去冰浴升至室温反应12h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，水洗，饱和碳酸氢钠水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱色谱分离，得到白色固体，即为被酰化的5-溴-2-氨基吡啶。
2)N2保护下，5-溴烟酸与氯化亚砜以及相应的胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；
所述的步骤2)具体过程为：在N2保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得到淡黄色固体，将该淡黄色固体溶入到无水二氯甲烷中，并将此活性中间体溶液在冰浴条件下缓慢滴加到相应胺类化合物的二氯甲烷溶液中；滴加完后，升至室温反应12h，反应结束后，向反应体系中加入K2CO3溶液，分液取二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥；柱色谱分离纯化得到白色固体，即为被氨化的5-溴-烟酸。
3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与对/间羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，得到联苯化合物；
所述的步骤3)具体过程为：将酰化的5-溴-2-氨基吡啶与对/间羧基苯硼酸加入到梨形瓶中，或将氨化的5-溴-烟酸与对/间羧基苯硼酸加入到梨形瓶中，再依次加入碳酸铯与四三苯基膦钯；向上述混合物中加入乙腈/水的混合溶液，N2保护，油浴升温至90℃反应48h；反应结束后，将反应液降至室温，抽滤。滤液用盐酸调至pH值为4，析出白色固体，抽滤，滤饼真空干燥得到产物，即为联苯化合物。
4)Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸与4-氯-3-三氟甲基苯胺缩合生成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；
所述步骤4)具体过程为：将4-氯-3-三氟甲基苯胺、HOBT、HATU溶于无水二氯甲烷中，然后滴加DIPEA，滴加结束后，滴加Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸溶于无水二氯甲烷的溶液。室温反应6h；反应结束后，加水终止反应；二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和NaCl水洗，无水NaSO4干燥，柱色谱分离，得到(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；
5)(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯脱掉Fmoc保护基生成(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；
所述步骤5)的具体过程为：0℃下，将(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯溶于无水二氯甲烷中，然后滴加体积浓度20％哌啶的DMF溶液，反应1h后，进行后处理。得到(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。
6)(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与联苯化合物缩合生成含有丝氨酸的类肽类化合物。脱掉叔丁基生成(S)-2-氨基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基丙酰胺；
所述步骤6)的具体过程为室温条件下，将联苯化合物、PyBOP溶于无水DMF中，滴加DIPEA，室温反应5min后，加入(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。室温反应12h，进行后处理，得到含有叔丁基保护丝氨酸的类肽类化合物。
7)步骤6)所得的化合物脱掉叔丁基生成含有丝氨酸的类肽类化合物。
所述步骤7)的具体过程为：0℃下，将步骤6)所得的化合物溶于无水二氯甲烷中，然后滴加三氟乙酸，反应4h后，进行后处理。得到含有丝氨酸的类肽类化合物。
一种如上述方法制备的含有丝氨酸的类肽类化合物，该类化合物在用于抑制Abl激酶、T315I突变Abl激酶活性中的应用。
该类化合物具有抗肿瘤的作用，能够在制备抗肿瘤药物中应用。
实施例1
一种含有丝氨酸的类肽类化合物，R为时，制备方法如下：
1)N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺的合成：将5-溴-2-氨基吡啶(5.19g，30mmol)溶于100ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺20ml。在冰浴条件下，将乙酰氯(2.54ml)缓慢滴加到上述溶液中，待滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜(即12h)。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，水洗(30ml×3)，饱和NaHCO3溶液洗(30ml×3)，饱和NaCl洗(30ml)，有机相无水Na2SO4干燥。柱色谱分离得白色固体5.65g，产率88％。Mp78-81℃；EI-MS(m/z):214[M]+。
2)4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸的合成：N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(4.30g,20mmol)、对羧基苯硼酸(3.66g，22mmol)加入到250ml梨形瓶中，再依次加入碳酸铯(13.0g，40mmol)，四三苯基膦钯(1.2g，1mmol)。向上述混合物中加入乙腈/水(V:V＝3:2)200ml。N2保护，油浴升温至90℃反应48h。反应结束后，将反应液降至室温，抽滤。滤液用6mol/L盐酸调至pH4，析出白色固体，抽滤，滤饼真空干燥得产物3.89g，产率76％。Mp 156-158℃；EI-MS(m/z):256[M]+。
3)将4-氯-3-三氟甲基苯胺(1.07g，5.46mmol)、HOBT(1.92g，11.7mmol)、HATU(4.45g，11.7mmol)溶于无水二氯甲烷中，然后滴加DIPEA(3.02g，23.4mmol)，滴加结束后，滴加Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸(3.0g，7.8mmol)溶于无水二氯甲烷的溶液。室温反应6h；反应结束后，加水终止反应；二氯甲烷萃取(3×30ml)，合并有机相，饱和NaCl(3×30ml)水洗，无水NaSO4干燥，柱色谱分离，得到(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；淡黄色油状固体(5.4g)
4)0℃下，将9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(5.4g，9.6mmol)溶于无水二氯甲烷中，然后滴加20％哌啶的DMF(1ml)溶液，反应1h后，进行后处理。得到(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-
(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。淡黄色固体(3.04g)
5)室温条件下，将联苯化合物(0.3g，1.17mmol)、PyBOP(0.51g，0.98mmol)溶于无水DMF(10ml)中，滴加DIPEA(0.5ml)溶液，室温反应5min后，加入(S)-2-氨基-3-
(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。淡黄色固体(0.36g，1.17mmol)。室温反应12h，进行后处理，得到含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物。
6)0℃下，将步骤5)所得的化合物溶于无水二氯甲烷中，然后滴加三氟乙酸(2ml)，反应4h后，进行后处理。得到含有丝氨酸的类肽类化合物C5。白色固体，产率75％。EI-MS(m/z):519[M]+；521[M]-。MP：138.0～141.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.75(s,1H),8.30–8.25(m,2H),8.21(d,J＝9.7Hz,2H),7.95–7.89(m,3H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),4.71–4.65(m,1H),3.89–3.82(m,2H),2.71(d,J＝17.7Hz,1H),2.54–2.46(m,2H),2.13(s,3H).
实施例2
一种含有丝氨酸的类肽类化合物，R为时制备方法如下：
1)在N2保护下，将氯化亚砜(36ml，494mmol)滴加入到5-溴烟酸(5.00g，24.7mmol)中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得淡黄色固体。将该固体溶入到30ml无水二氯甲烷中，并将此活性中间体溶液在冰浴条件下缓慢滴加到环丙基胺(3.77ml)二氯甲烷(30ml)溶液中。滴加完后，升至室温反应过夜。反应结束后，向反应体系中加入2mol/L K2CO3溶液20ml。分液取二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取(15ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥。柱色谱分离纯化。(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得白色固体5.27g，产率89％。Mp 140-142℃；EI-MS(m/z):240[M]+。
步骤2)～步骤6)与实施例1相同，得到化合物C9，白色固体0.12g，产率60％。Mp126.1～129.0℃；EI-MS(m/z):545[M]+；547[M]-；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.13(d,J＝2.2Hz,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.84–8.76(m,2H),8.51(t,J＝2.1Hz,1H),8.40–8.28(m,2H),8.03–7.88(m,3H),7.77–7.61(m,2H),5.20(t,J＝5.7Hz,1H),4.69(q,J＝6.3Hz,1H),3.93–3.79(m,2H),2.91(dd,J＝7.3,3.9Hz,1H),0.82–0.72(m,2H),0.68–0.60(m,2H).
C1、C2、C3、C4的合成步骤同C5一样。
C1，白色固体，产率54％。EI-MS(m/z):555[M]+；557[M]-。MP：107.6～109.0℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.71(d,J＝8.2Hz,2H),8.26(d,J＝17.6Hz,2H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.03–7.88(m,3H),7.75–7.52(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,1H),4.68(d,J＝6.2Hz,1H),3.85(s,2H),2.89(s,2H),2.51(s,1H).
C2，白色固体，产率54％。EI-MS(m/z):555[M]+；557[M]-。MP：91.8～93.4℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝7.2Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.99–7.89(m,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),5.17(s,1H),4.65(dd,J＝12.9,6.1Hz,1H),3.93–3.79(m,2H),2.89(s,3H).
C3，淡黄色透明状固体。产率60％；EI-MS(m/z):561[M]+；563[M]-。MP：78.9～83.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),9.99(s,1H),8.75(dd,J＝6.4,4.9Hz,2H),8.30–8.25(m,2H),8.20(s,2H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(dd,J＝5.4,2.1Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),5.19(t,J＝5.8Hz,1H),4.68(q,J＝6.3Hz,1H),3.86(td,J＝11.3,5.4Hz,2H),1.27(s,9H).
C4，白色固体。产率55％；EI-MS(m/z):477[M]+；479[M]-。MP：98.3～100.3℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.27(t,J＝5.6Hz,1H),8.06–7.86(m,2H),7.73(dd,J＝37.7,8.6Hz,2H),6.93(s,1H),4.70–4.59(m,1H),3.38(s,4H),1.73(s,4H),1.15–1.11(m,1H).
C6、C7、C8与C9的合成步骤相同；
C6，淡黄色油状固体。产率50％；EI-MS(m/z):576[M]+；578[M]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.08(d,J＝2.2Hz,1H),8.80(d,J＝7.3Hz,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(t,J＝2.1Hz,1H),7.98(dd,J＝14.0,5.3Hz,2H),7.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.70–7.66(m,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),4.69(q,J＝6.3Hz,1H),3.91–3.80(m,2H),3.53–3.46(m,2H),3.25(d,J＝6.9Hz,2H),2.89(s,1H),2.51(dt,J＝3.5,1.7Hz,1H),2.28–1.88(m,1H),1.18(dd,J＝14.5,7.2Hz,3H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H).
C7，白色固体。产率64％；EI-MS(m/z):561[M]+；463[M]-。MP：105.1～109.4℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),9.08(s,1H),8.85(dd,J＝29.7,6.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.31(d,J＝16.5Hz,2H),8.20(s,1H),8.04–7.88(m,4H),7.66(dd,J＝19.4,8.3Hz,2H),5.20(d,J＝21.5Hz,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,1H),3.86(d,J＝5.6Hz,2H),3.25(d,J＝5.3Hz,2H),2.89(s,1H),1.14(d,J＝40.4Hz,6H).
C8，白色固体。产率64％；EI-MS(m/z):561[M]+；463[M]-。MP：63.1～66.8℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.06(t,J＝2.1Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(dd,J＝4.1,2.0Hz,1H),8.06(dd,J＝11.4,8.6Hz,2H),7.98–7.94(m,3H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),5.15(d,J＝26.2Hz,1H),4.69–4.56(m,1H),3.85(s,2H),3.67(s,1H),3.52–3.46(m,2H),3.24(d,J＝6.9Hz,2H),1.21–1.13(m,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H).
下面对本发明制得的具有抗肿瘤活性的丝氨酸的衍生物进行Bcr-Abl激酶抑制活性筛选。
测定方法具体如下：
激酶ABL1、ABL(T315I)和底物Abltide购自Signal-Chem公司，选用Promega公司的ADP-GloTM Kinase Assays检测试剂盒检测目标化合物的抑酶活性，操作方法按照试剂盒说明进行。
Abl实验中，将ATP(1mM)用buffer(2×)(Tris 80mM,MgCl2 20mM,BSA0.2mg/ml,DTT 2mM)稀释80倍配制成ATP(125μM)的buffer(2×)溶液；将125μM的ATP溶液和Abltide溶液体积1:1混合配制成ATP(62.5μM)-Abltide(0.5μg/μl)的混合溶液备用；ABL1激酶溶液用buffer(1×)(Tris 40mM,MgCl2 10mM,BSA 0.1mg/ml,DTT 1mM)稀释100倍配制成ABL1(1ng/μl)的buffer(1×)溶液备用。
Abl(T315I)实验中的ATP-Abltide以及ABL1(T315I)的配制步骤同上，不同的是ATP浓度为12.5μM，ABL1(T315I)的浓度是2ng/μl
将目标化合物和阳性对照药(Imatinib)用buffer(1×)分别配制成6×10-6mol/L的样品溶液，于384孔板上每孔依次加入2μl ATP-Abltide的混合溶液，1μl样品溶液，2μl酶溶液；空白孔加3μl缓冲液和2μl ATP-Abltide的混合溶液；对照孔加2μl ATP-Abltide的混合溶液，1μl缓冲液，2μl酶溶液，加毕，30℃下孵育60min；加入ADP-Glo试剂5μl，在25℃下孵育40min；加入Kinase detection试剂，再在25℃下孵育30min。采用PerkinElmer多功能酶标仪的化学发光模块测定每孔的发光值，计算化合物对Abl、AblT315I的抑制率。
本发明的一种含有丝氨酸的类肽类化合物的结构式为：
上述结构式的含有丝氨酸的类肽类化合物的激酶抑制活性如表2所示
表2含有丝氨酸的类肽类化合物对Bcr-Abl/Bcr-AblT315I抑制率(％)
由表2中可以看出，大部分的化合物对Bcr-Abl激酶具有抑制活性，对Bcr-AblT315激酶，大部分化合物都有一定的抑制活性，抑制率在74.27％到96％范围内，其中部分化合物(C2，C4，C5)对T315I突变Abl激酶的抑制率高达90％以上。活性较好。活性结果表明，取代基的不同会直接影响到化合物对激酶的抑制活性。
下面测定含有丝氨酸的类肽类化合物对肿瘤细胞的生长抑制活性。采用MTT法检验含有丝氨酸的类肽类化合物对肿瘤细胞的生长抑制活性作用。
本发明提供的含有丝氨酸的类肽类化合物具有抗肿瘤的作用。对肿瘤细胞具有体外抑制增值活性效果，在人白血病细胞(K562细胞)中具有抑制肿瘤细胞的增值活性效果，可用于对白血病的治疗。
取对数生长期的人白血病细胞(K562细胞)，用RPMI1640培养基稀释成104个/ml数量级的细胞溶液，平行接种于96孔培养板中(2000-4000个/孔)，每孔接种体积为180μl，37℃、5％CO2培养箱中培养12h；
每孔加入不同浓度的待测化合物20μl，，使孔中化合物的终浓度为：1.5×10-5mol/L，浓度设3个复孔，阴性对照加细胞不加化合物，设6个复孔，尼罗替尼或伊马替尼为阳性对照，继续培养48h；
每孔加入MTT(5mg/ml)20μl，使孔中MTT的终浓度0.5mg/ml，37℃培养箱孵育4h，小心吸弃上清，每孔加DMSO 150μl，振荡15min，酶联免疫检测仪测量各孔490nm处的紫外吸收值(OD值)，然后计算细胞抑制率，并根据抑制率采用线性回归法计算求出化合物的IC50值；
细胞抑制率的计算公式为：
抑制率％＝(对照孔平均OD值－用药组平均OD值)/对照孔平均OD值×100％；
检测结果显示：与阴性对照组相比，含有丙氨酸的类肽类化合物对上述肿瘤细胞具有不同程度的体外抑制作用，如表3所示。
K562细胞增殖活性：
表3含有丝氨酸的类肽类化合物对K562细胞抑制率(％)
从表3可以看出，细胞活性筛选试验表明化合物对K562细胞具有一定的细胞增值抑制活性。抑制率值范围为27.61％到89.15％，活性最好的是C6，抑制率值为89.15％，活性和伊马替尼相当。对于含有丝氨酸的类肽类化合物来讲，在吡啶环上引入不同的取代基，对生物活性的影响存在较大的差异，且取代基的位置不同对生物活性的影响也不同。化合物C2、C4和C5对K562细胞的抑制活性较好，与伊马替尼相接近，值得展开进一步的深入研究。
本发明基于对前期的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂以及Bcr-Abl蛋白与配体的相互作用分析等研究，采用基于片段的药物设计策略，以联苯吡啶为铰链区结合片段，引入L-丝氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的类肽类化合物库，并通过ADP-Glo的激酶活性筛选发现具有Bcr-Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂。该化合物能够用于制备抗肿瘤(慢性粒细胞白血病)药物中，具有抑制Bcr-Abl、Bcr-AblT315I激酶活性，并且对K562细胞具有细胞增值抑制活性。引入丝氨酸结构，可以扩展Bcr-Abl激酶抑制剂的结构多样性，同时活性试验显示丝氨酸Linker对化合物的抑制活性具有重要作用，能够提高受体与化合物之间的亲和力。可以作为Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的药效片段。

Claims (10)

1.一种含有丝氨酸的类肽类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：
其中，R为-NH2、
2.一种如权利要求1所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)5-溴-2-氨基吡啶与酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；
2)N2保护下，5-溴烟酸、氯化亚砜以及胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；
3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，得到联苯化合物；
4)Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸与4-氯-3-三氟甲基苯胺胺缩合生成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；
5)(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯脱掉Fmoc保护基生成(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；
6)(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与联苯化合物缩合生成含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物；
7)步骤6)所生成的化合物脱掉叔丁基生成含有丝氨酸的类肽类化合物。
3.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)具体过程为：将5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，滴加酰氯化合物，待滴加完毕后，撤去冰浴升至室温反应12h后，进行后处理，得到酰化的5-溴-2-氨基吡啶。
4.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)具体过程为：在N2保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得到淡黄色固体，将该淡黄色固体溶入到无水二氯甲烷中，然后在冰浴条件下滴加到胺类化合物的二氯甲烷溶液中；滴加完后，升至室温反应12h，反应结束后，进行后处理，得到氨化的5-溴-烟酸。
5.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)具体过程为：将酰化的5-溴-2-氨基吡啶与对/间羧基苯硼酸加入到反应容器中，或将氨化的5-溴-烟酸与对/间羧基苯硼酸加入到反应容器中，再依次加入碳酸铯与四三苯基膦钯；然后再加入乙腈与水的混合溶液，N2保护，升温至90℃反应48h；反应结束后，进行后处理，得到联苯化合物。
6.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的具体过程为：将4-氯-3-三氟甲基苯胺、HOBT、HATU溶于无水二氯甲烷中，然后滴加DIPEA，滴加完毕之后，滴加Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸的二氯甲烷溶液，室温反应6h，进行后处理，得到(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯。
7.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5)的具体过程为：0℃下，将(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯溶于无水二氯甲烷中，然后滴加体积浓度20％哌啶的DMF溶液，反应1h后，进行后处理，得到(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。
8.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤6)的具体过程为：室温条件下，将联苯化合物、PyBOP溶于无水DMF中，滴加DIPEA，室温反应5min后，加入S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；室温反应12h，进行后处理，得到含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物；
所述步骤7)的具体过程为：0℃下，将步骤6)所得的化合物溶于无水二氯甲烷中，然后滴加三氟乙酸，反应4h后，进行后处理，得到含有丝氨酸的类肽类化合物。
9.一种如权利要求1-8中任意一项所述的含有丝氨酸的类肽类化合物，其特征在于，该类化合物在制备用于抑制Abl激酶、T315I突变Abl激酶活性药物中的应用。
10.一种如权利要求1-8中任意一项所述的含有丝氨酸的类肽类化合物，其特征在于，该类肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998022432A1 (fr) * 1996-11-18 1998-05-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acylanilide a substitution acylamino ou composition comprenant ces derives
CN104262262A (zh) * 2014-08-29 2015-01-07 西安交通大学 一种N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用
CN104262246A (zh) * 2014-08-29 2015-01-07 西安交通大学 一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl 抑制剂及其制备方法和应用
CN104693123A (zh) * 2015-03-11 2015-06-10 西安交通大学 一种1h-吲唑-3-氨基联苯类化合物及其制备方法和应用
WO2018213150A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 Mitobridge, Inc. Usp30 inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998022432A1 (fr) * 1996-11-18 1998-05-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acylanilide a substitution acylamino ou composition comprenant ces derives
CN104262262A (zh) * 2014-08-29 2015-01-07 西安交通大学 一种N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用
CN104262246A (zh) * 2014-08-29 2015-01-07 西安交通大学 一种5-苯基烟酰胺类Bcr-Abl 抑制剂及其制备方法和应用
CN104693123A (zh) * 2015-03-11 2015-06-10 西安交通大学 一种1h-吲唑-3-氨基联苯类化合物及其制备方法和应用
WO2018213150A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 Mitobridge, Inc. Usp30 inhibitors

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