CN104203957B - 制备二噻英四羧酰亚胺的方法 - Google Patents

制备二噻英四羧酰亚胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104203957B
CN104203957B CN201380015688.4A CN201380015688A CN104203957B CN 104203957 B CN104203957 B CN 104203957B CN 201380015688 A CN201380015688 A CN 201380015688A CN 104203957 B CN104203957 B CN 104203957B
Authority
CN
China
Prior art keywords
thionyl chloride
alkyl
formula
methyl
english
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201380015688.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104203957A (zh
Inventor
T·希姆勒
T·盖勒
L·瑞德费尔德
M·J·福特
G·霍姆伯格
D·海因茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG, Bayer CropScience AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN104203957A publication Critical patent/CN104203957A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104203957B publication Critical patent/CN104203957B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种新的通过使琥珀单酰胺与二氯亚砜反应来制备二噻英四羧酰亚胺的方法，其中至少一个方法步骤以连续的方式进行。

Description

制备二噻英四羧酰亚胺的方法
本发明涉及一种通过使琥珀单酰胺与二氯亚砜反应来制备二噻英四羧酰亚胺(dithiinetetracarboximide)的方法，其中至少一个方法步骤以连续的方式进行。
二噻英四羧酰亚胺本身是已知的。同样已知这些二噻英四羧酰亚胺可被用作驱除动物体内寄生虫，尤其线虫的驱虫剂，并且具有杀虫作用(参见US 3,364,229)。还已知特殊的二噻英四羧酰亚胺具有抗菌作用，且对造成人类真菌病的生物体具有一定效果(参见Il Farmaco 2005,60,944-947)。此外，已知二噻英四羧酰亚胺可被用作电子照相光感受器中的颜料或被用作涂料和聚合物中的染料(参见JP-A 10-251265,PL-B143804)。
式(I)的二噻英四羧酰亚胺可通过多种已知的方法制备，
其中
R1和R2是相同的或不同的且各自为氢，任选地单-或多-卤素、-OR3、-COR4取代的C1-C8烷基，任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基-或-C1-C4卤代烷基取代的C3-C7环烷基，各自任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-COR4或-磺酰氨基取代的芳基或芳基-(C1-C4烷基)，
R3为氢，C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基或-C1-C4卤代烷基取代的芳基，
R4为羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
例如，在一个方法中(参见US 3,364,229；Chem.Ber.1967,100,1559-1570)，在第一阶段，式(II)的二氯马来酸酐与式(III)的胺任选地在稀释剂的存在下反应。随后，由此获得的式(IV)的二氯马来酰亚胺与硫化合物(例如硫化氢或硫脲)进行反应。通过这种方法制备式(I)的二噻英四羧酰亚胺的过程可用以下方案进行说明：
这种方法的缺点为例如，对于剧毒硫化氢气体的处理在技术上非常困难且不便操作。在使用硫脲的情况下，除目标产物外，还会获得不需要的副产物，这些副产物很难被清除，并且会减少可实现的产率(参见J.Heterocycl.Chem.1988,25,901-906)。
在另一已知的方法中(参见Synthetic Communications 2006,36,3591-3597)，在第一阶段，式(V)的琥珀酸酐与式(III)的胺任选地在稀释剂的存在下反应。随后，在二氧六环作为稀释剂的存在下，由此获得的式(VI)的琥珀单酰胺与大过量的二氯亚砜在室温下反应6小时，最终在一系列的多个反应步骤中获得式(I)的二噻英四羧酰亚胺。二噻英四羧酰亚胺可从反应混合物中直接分离或在加入水后通过过滤分离。依据反应条件(稀释剂)和R基团的性质，某些情况下，式(VII)的二噻英二异酰亚胺(dithiinediisoimide)可在转化成式(I)的二噻英四羧酰亚胺前被分离出来。这种制备式(I)的二噻英四羧酰亚胺方法可用以下方案进行说明：
这种方法的缺点是：反应时间长，其结果是所得产率通常不超过理论值的约30-40％，或者所分离产物的纯度不够高。关于反应混合物的水性后处理的另一缺点是大量的二氯亚砜被破坏；且不得不处理由此产生的气体(SO2和HCl)。同样不利的是，如经验表明，产物不能以一个级分得到。相反，经常出现的情况是，在通过过滤分离第一批产物后，在长时间(如过夜)静置后进一步的产物从滤液中析出，这样不得不再次通过过滤进行分离。有时，这种操作须再次进行。这种操作方式非常不方便且耗费时间。
此外，已知二噻英四羧酰亚胺可通过将N-取代的琥珀酰胺溶解在干燥的1,4-二氧六环中并之后与二氯亚砜混合而获得。随后，加热反应混合物，在真空条件下浓缩溶液，并通过柱层析法分离和纯化(参见J.Heterocycl.Chem.2010,47,188-193)。
此外，已知二噻英四羧酰亚胺可通过N-取代的琥珀酰胺与二氯亚砜任选地在惰性稀释剂的存在下混合而获得。随后，蒸馏出过量的二氯亚砜，并且将剩余的反应混合物在水的存在下以及任选地在惰性稀释剂的存在下加热(参见WO 2011/128263)。
然而，现有技术的方法具有以下缺点：
a)低的时空产率，
b)基于琥珀单酰胺大过量的二氯亚砜，其在反应产物(output)的后处理以及未转化二氯亚砜的回收中，要求高水平的技术复杂性，并因此需要高的资金和能源成本，
c)反应中释放的废气流不能均匀流动，导致很难完成技术上简单且经济的制备过程，其可能包括为达到二次利用的目的对废气流进行同步再处理。
因此，本发明的目的是提供一种技术上简单且经济的具有高产量、高时空产率和高质量的用于制备式(I)的二噻英四羧酰亚胺的方法。
出人意料地发现，当至少一个方法步骤以连续的方式进行时，式(I)的化合物可以高产量和高时空产率获得，
其中
R1和R2是相同的或不同的且各自为氢，任选地单-或多-卤素、-OR3、-COR4取代的C1-C8烷基，任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基或-C1-C4卤代烷基取代的C3-C7环烷基，各自任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-COR4或-磺酰氨基取代的芳基或芳基-(C1-C4烷基)，
R3为氢，C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基或-C1-C4卤代烷基取代的芳基，
R4为羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在上下文中，术语“连续地”是指一种过程，其中反应介质存在于一个流动系统中，且会穿过特定的功能区域，尤其混合区域、反应区域和停留区域(dwell zones)。在规定的单位时间内供应反应物并在规定的单位时间内转移产物。
在上下文中，术语“反应物”是指一种在下游反应步骤中被进一步处理的化合物。这一术语既包括新引入到整个过程中的化合物，也包括上游过程中获得的正在被进一步处理的化合物。
本发明提供一种制备通式(I)的二噻英四羧酰亚胺的方法
其中
R1和R2是相同的或不同的且各自为氢，任选地单-或多-卤素、-OR3、-COR4取代的C1-C8烷基，任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基或-C1-C4卤代烷基取代的C3-C7环烷基，各自任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-COR4或-磺酰氨基取代的芳基或芳基-(C1-C4烷基)，
R3为氢，C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基或-C1-C4卤代烷基取代的芳基，
R4为羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基,
其特征在于，在第一阶段(1)，式(VI)的琥珀单酰胺
其中R为R1或R2，
与二氯亚砜反应产生一种反应混合物，所形成的反应混合物在第二阶段(2)被加热，然后该反应混合物在第三步(3)中被转化成二噻英四羧酰亚胺，其中三个步骤中的至少一步连续进行。
在本发明的方法中二氯亚砜(z)的总量优选为2.5至20mol每摩尔式(VI)的琥珀单酰胺，其中z按照以下关系进行定义
z＝x+y
以及
z为前两个步骤(1)和(2)中的二氯亚砜的总量(摩尔二氯亚砜每摩尔通式(VI)的琥珀酰胺)，
x为步骤(1)中的二氯亚砜的量，以及
y为步骤(2)中另外使用的二氯亚砜的量。
在本发明的方法中，z值更优选为在2.5和14之间，最优选为在2.5和9之间。
如果二氯亚砜(z)的总量被划分在本发明方法的步骤(1)和(2)中，则应用以下规格：
x值在1和20之间，优选在1和10之间，更优选在1和5之间，伴随上述z值。
在第一阶段(1)，通式(VI)的琥珀单酰胺
其中R为R1或R2
与二氯亚砜反应产生一种液体反应混合物。
在第二阶段(2)，所形成的反应混合物被加热，任选地与其他二氯亚砜一起加热。
气体排放减少后，紧接着反应混合物在该方法的第三步(3)中被转化成二噻英四羧酰亚胺。在这一步骤中，任选地在除去过量的二氯亚砜后，所得中间体被溶解在稀释剂中，与水混合，且通过加热该混合物使其转化成式(I)的二噻英四羧酰亚胺。
用这种方法，可以以一种技术上简单且经济的方法获得式(I)的二噻英四羧酰亚胺，其中，过量的二氯亚砜被清除，可对恒定的废气流进行技术上简单的废气再处理。
在实施本发明的方法中作为原料使用的琥珀单酰胺由式(VI)概括性地定义。R代表R1或R2的定义。
在通式(VI)的化合物的一个实施方案(A-I)中，R1和R2是相同的或不同的且各自为氢，任选地单-或多-氟、-氯、-溴、-OR3、-COR4取代的C1-C6烷基，任选地单-或多-氯、-甲基或-三氟甲基取代的C3-C7环烷基，各自任选地单-或多-氟、-氯、-溴、-甲基、-三氟甲基、-COR4、-磺酰氨基取代的苯基或苯基-(C1-C4烷基)。
在通式(VI)的化合物的一个实施方案(A-I-1)中，R1和R2是相同的或不同的且各自为氢，任选地单-或多-氟、-氯、-羟基、-甲氧基、-乙氧基、-甲基羰氧基、-羧基取代的C1-C4烷基，任选地单-或多-氯、-甲基或-三氟甲基取代的C3-C7环烷基，各自任选地单-至三-氟、-氯、-溴、-甲基、-三氟甲基、-COR4、-磺酰氨基取代的苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或2-甲基-2-苯乙基。
在通式(VI)的化合物的一个实施方案(A-I-2)中，R1和R2是相同的或不同的且各自为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、各自任选地氯-、甲基-或三氟甲基取代的环丙基或环己基。
在通式(VI)的化合物的一个实施方案(A-I-3)中，R1和R2均为甲基。
实施方案(B-I)：对应于实施方案(A-I)或(A-I-1)或(A-I-2)的通式(VI)的化合物，其中R3为氢、甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基或任选地单-或多-氟、-氯、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基或-三氟甲基取代的苯基。
实施方案(B-I-1)：对应于实施方案(A-I)或(A-I-1)或(A-I-2)的通式(VI)的化合物，其中R3为氢、甲基、甲基羰基或苯基。
实施方案(C-I)：对应于实施方案[(A-I)或(A-I-1)或(A-I-2)]和/或[(B-I)或B(B-I-1)]的通式(VI)的化合物，其中R4为羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
实施方案(C-I-1)：对应于实施方案[(A-I)或(A-I-1)或(A-I-2)]和/或[(B-I)或B(B-I-1)]的通式(VI)的化合物，其中R4为羟基或甲氧基。
特别优选使用N-甲基琥珀酰胺作为原料，其结果是，作为最终产物获得的化合物(I-1)为2,6-二甲基-1H,5H-[1,4]二噻英并(dithiino)[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
如果N-叔丁基琥珀酰胺被用作原料，作为最终产物获得的化合物(I-2)为2,6-二叔丁基-1H,5H-[1,4]二噻英并[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
如果N-环己基琥珀酰胺被用作原料，作为最终产物获得的化合物(I-3)为2,6-二环己基-1H,5H-[1,4]二噻英并[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
如果N-丙基琥珀酰胺被用作原料，作为最终产物获得的化合物(I-4)为2,6-二丙基-1H,5H-[1,4]二噻英并[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
本发明方法的步骤(1)以连续或间歇的方式进行，步骤(1)优选以连续的方式进行。
本发明方法的第一步(1)的反应温度可在一个宽的范围内变化，且在-20℃和50℃之间，优选在-5℃至30℃的温度，更优选为-5℃至10℃。
本发明方法的步骤(2)以连续或间歇的方式进行，步骤(2)优选以连续的方式进行。
用于连续进行本发明方法步骤的合适的装置是本领域普通技术人员熟悉的各种连续装置。这些连续装置的实例为：
a)连续搅拌釜，任选地串联连接以形成一种搅拌釜级联，
b)管式反应器，
c)薄膜蒸发器，
d)反应性整流器(reactive rectifier)，
e)微型反应器，
f)横流式反应器(crossflow reactor)，
g)循环或环管反应器(loop reactor)，
或各种连续反应器的组合。
优选使用搅拌釜级联、管式反应器或薄膜蒸发器，特别优选使用搅拌釜级联。
本发明方法的第二步(2)的反应温度可在一个宽的范围内变化，且在0℃和150℃之间，优选在20℃至120℃的温度；更优选为30℃至100℃。
本发明方法的第二步(2)的停留时间是在1分钟和24小时之间。停留时间优选在15分钟和10小时之间，更优选为在30分钟和6小时之间。
本发明方法的第一步(1)和第二步(2)可任选地在稀释剂的存在下进行，所述稀释剂在该反应条件下具有非常显著的惰性。此类稀释剂的实例包括脂肪烃如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷；氯代烃如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；芳香烃如甲苯、二甲苯、三甲苯；氯代芳香烃如氯苯、二氯苯；，醚类如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环；腈类如乙腈、丙腈、丁腈；酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯。优选二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或氯苯。优选在没有稀释剂的情况下进行方法步骤(1)和(2)。
同样，任何存在的稀释剂优选在本发明方法的步骤(2)中在减压条件下蒸馏出去。
本发明方法的步骤(3)以连续或间歇的方式进行。
在本发明方法的第三步(3)中，任选在除去稀释剂和/或过量的二氯亚砜后，将所得中间体溶解在稀释剂中，任选地加入水，并通过在溶剂中加热使其转化成式(I)的二噻英四羧酰亚胺。在此期间，反应混合物优选被搅拌。
在本发明方法的第三步(3)中，使用了有机溶剂或溶剂混合物。这些溶剂优选至少部分地与水混溶。对于水混溶性差的或为零的溶剂，可通过选择助溶剂(例如相转移催化剂)实现混溶性。
用于本发明方法的第三步(3)的合适的稀释剂特别地为水、二甲亚砜、环丁砜、醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、乙二醇单甲醚)、烃类(如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯)、酯类(如乙酸甲酯、乙酸乙酯)、酰胺类(如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、醚类(如甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环)、腈类(如乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、频哪酮)、羧酸类(如甲酸、乙酸、丙酸)，或这些稀释剂的混合物。
优选水、甲苯、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、环己醇、乙二醇、乙酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸，或这些稀释剂的混合物。
特别优选水和甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、1-戊醇、乙酸甲酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮或乙酸的混合物。
水和有机溶剂的混合比例可在一个宽的范围内变化，例如9:1至1:9。
本发明方法的第三步(3)的反应温度可在一个宽的范围内变化，且在0℃和180℃之间，优选在40℃至140℃的温度；更优选为40℃至120℃。
本发明方法的第三步(3)的反应时间在1分钟和24小时之间，优选15分钟至12小时，更优选1至6小时。
附图说明
图1为废气的总量相对于计量加入的反应混合物的量进行绘图所得的图表，其中y轴表示废气的总量，以升表示，x轴表示计量加入的反应混合物的量，以毫升表示。
本发明的方法可借助以下实施例进行说明，但不限于此。
实施例1
本发明方法的第二步(2)中薄膜蒸发器的使用
将10g[74.5mmol]N-甲基琥珀酰胺与74.7g[596.6mmol]二氯亚砜(含量：95％)的反应混合物在2小时内引入到薄膜蒸发器中，并加热至套管温度90℃(直径：6cm，长度：30cm，刮水器转速：350rpm)。观察到恒定废气流。在底部容器获得20g棕色油，在馏出物容器中获得39.7g二氯亚砜(对应于过量的89.4％)。将棕色油与20ml甲苯和0.15g三辛基甲基氯化铵(Aliquat 336)一起加热回流4小时。冷却后，抽滤出固体，用水和乙醇洗涤，并干燥。得到5.8g化合物I(R＝Me)。
实施例2
本发明方法的第二步(2)中无规填料塔的使用
将150g[1.14摩尔]N-甲基琥珀酰胺与243g[2.02mmol]二氯亚砜(含量：99％)的反应混合物计量加入至顶端连接有回流冷凝器的无规填料塔的顶部，并在285min内加热至套管温度77℃(无规填料＝拉西环(Raschig ring)：长度10mm，宽度8mm，壁厚1mm；塔长：约110cm，内部直径：约5cm)。以逆流方式蒸馏得到412g二氯亚砜(含量：99％)，其在塔底部的底部容器中被调节至室温。顶部温度保持在约50-60℃的温度范围内。观察到恒定的废气流。计量加入结束后进行冷却。在约40毫巴和60℃下，将在底部容器中得到的黑色反应混合物在旋转蒸发仪中进行浓缩。将浓缩物质与190g甲苯和9g Aliquat 336一起在回流下加热4小时。冷却后，抽滤出固体，用水和乙醇洗涤，并干燥。得到99g化合物I(R＝Me)。
实施例3
本发明方法的第二步(2)中搅拌釜级联的使用
通过软管将两个玻璃搅拌釜彼此连接，以使得第一个釜中越过且高于600ml的任何体积自动溢流到第二个釜中。第二个釜中的反应混合物可以连续且受控的方式经由底部排放口进入接收器，从而排空第二个釜。
针对阶段2的连续反应方法，阶段1首先单独进行，在-10℃至-5℃下，将200g N-甲基琥珀酰胺(1.52摩尔)与322g二氯亚砜(含量：100％，2.71摩尔)分3批进行反应。反应完成后，将液体反应混合物恢复至室温。
为了起动反应级联，将544g二氯亚砜(4.57摩尔)装入到第一个釜中，并将温度调节至70℃。将来自阶段1(见上文)的一批料在5h内计量加入至第一个釜中，直到气体排放结束。釜1中的总体积达到溢出值。
随后，来自阶段1的其他的两份批料各自与544g二氯亚砜(含量：100％，4.57摩尔)混合，并在7.5h内计量加入至釜1中。在此期间，反应混合物连续进入第二个釜中。一旦第二个釜中达到100m的l反应混合物滞留时，则从该釜中连续排出至接收器中。反应器1中的内部温度为65-70℃，反应器2中的内部温度为80-83℃。在反应器1中的停留时间平均为3h，在反应器2中的停留时间平均为0.5h。同时，引导来自两个反应器中的所有废气一起通过气体流量计。一个短暂的起始期后，所形成的气体体积非常均匀(见图1)。
图1中，废气的总量(以升表示，y轴)相对于计量加入的反应混合物的量(以毫升表示，x轴)进行绘图。
将从反应器2流出的物质进行浓缩，并供应到第三步(3)以使其最终转化成化合物I。例如，首先将阶段2中釜2流出的218至311g级分溶解在114g甲苯中，并加入13.1g Aliquat 336。在55-60℃下，缓慢逐滴加入91g水。随后，混合物在80℃下保持搅拌4h。冷却至室温后，利用吸滤器抽滤出固体，用200ml水洗涤，然后用几份乙醇洗涤，并干燥。得到62.4g深绿色固体，是理论值的68％。
实验完成后，经后处理，从所有产物部分共获得465.7g化合物I(理论值的71％)。
对比实施例1
首先装入5.24g[40mmol]N-甲基琥珀酰胺，然后在15℃下，逐滴加入47.6g[400mmol]二氯亚砜。然后加热混合物至80℃，并在此温度下搅拌1小时。气体排放开始进行，随后变得更加剧烈，不久后再次减弱。在旋转蒸发仪中浓缩反应混合物。将残余物(深棕色油)与100ml甲醇/水(1:1)混合，加热至60℃并保持4小时。然后将混合物冷却至室温，抽滤出所析出的固体，并用水和甲醇洗涤。干燥后得到4.05g深绿色固体，根据HPLC分析，其在一定程度上含有97.8面积％的化合物(I-1)，对应于理论值70％的产率。
对比实施例2
在10℃下，首先装入243.1g[2.02mmol]二氯亚砜(含量：99％)，然后分批加入150g[1.14摩尔]N-甲基琥珀酰胺。反应结束后，在65-70℃下，将冷却的液体反应混合物计量加入至最初装有412g二氯亚砜(含量：99％；3.42摩尔)的反应器中。在计量加入期间，温度保持在65-70℃的范围内。然后，气体排放开始进行，随后变得更加剧烈，不久后再次减弱。在旋转蒸发仪中浓缩反应混合物。将残余物(深棕色油)与190ml甲苯、161g水和9.2g Aliquat 336混合，加热至75-80℃并保持约6小时。然后将混合物冷却至室温，抽滤出所析出的固体，并用水和乙醇洗涤。干燥后得到118g深绿色固体，根据HPLC分析，其在一定程度上含有98.2重量％的化合物(I-1)，对应于理论值72％的产率。

Claims (12)

1.制备通式(I)的二噻英四羧酰亚胺的方法
其中
R1和R2是相同的或不同的且各自为氢，任选地单-或多-卤素、-OR3、-COR4取代的C1-C8烷基，任选地单-或多-卤素、-C1-C4烷基或-C1-C4卤代烷基取代的C3-C7环烷基，
R3为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，
R4为羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基,
其特征在于，在步骤(1)中，式(VI)的琥珀单酰胺
其中R为R1或R2，
与二氯亚砜反应产生一种反应混合物，所形成的反应混合物在步骤(2)被加热，然后该反应混合物在步骤(3)中被转化成二噻英四羧酰亚胺，其中三个步骤中的至少一步连续进行，且其中步骤(2)连续进行。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，二氯亚砜的总量z为2.5至20摩尔每摩尔式(VI)的琥珀单酰胺，其中z按照以下关系进行定义
z＝x+y
以及
z为步骤(1)和(2)中的二氯亚砜的总量，以摩尔二氯亚砜每摩尔通式(VI)的琥珀酰胺计，
x为步骤(1)中的二氯亚砜的量，以及
y为步骤(2)中另外使用的二氯亚砜的量。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，z值为2.5至14摩尔每摩尔式(VI)的琥珀单酰胺。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于，z值为2.5至9摩尔每摩尔式(VI)的琥珀单酰胺。
5.根据权利要求2的方法，其特征在于，步骤(1)中二氯亚砜的量x为1至20摩尔每摩尔式(VI)的琥珀单酰胺。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(2)中气体排放减少后，紧接着反应混合物在所述方法的步骤(3)中被转化成二噻英四羧酰亚胺。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，在步骤(3)中，任选地在除去过量的二氯亚砜后，所得中间体被溶解在稀释剂中，与水混合，且通过加热该混合物而转化成式(I)的二噻英四羧酰亚胺。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)连续进行。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(3)中使用了至少部分与水混溶的有机溶剂。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(3)中所使用的溶剂为水、二甲亚砜、环丁砜、醇类、烃类、酯类、酰胺类、醚类、腈类、酮类、羧酸类，或这些稀释剂的混合物。
11.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(3)中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、频哪酮、甲酸、乙酸、丙酸，或这些稀释剂的混合物。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(3)在40℃和120℃之间的反应温度下进行。
CN201380015688.4A 2012-03-23 2013-03-18 制备二噻英四羧酰亚胺的方法 Expired - Fee Related CN104203957B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12161009.1A EP2641908A1 (de) 2012-03-23 2012-03-23 Verfahren zur Herstellung von Dithiin-tetracarboximiden
EP12161009.1 2012-03-23
PCT/EP2013/055565 WO2013139736A1 (de) 2012-03-23 2013-03-18 Verfahren zur herstellung von dithiin-tetracarboximiden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104203957A CN104203957A (zh) 2014-12-10
CN104203957B true CN104203957B (zh) 2016-09-28

Family

ID=48040172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380015688.4A Expired - Fee Related CN104203957B (zh) 2012-03-23 2013-03-18 制备二噻英四羧酰亚胺的方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9365586B2 (zh)
EP (2) EP2641908A1 (zh)
JP (1) JP6209583B2 (zh)
KR (1) KR20140146075A (zh)
CN (1) CN104203957B (zh)
DK (1) DK2828268T3 (zh)
EA (1) EA201491745A1 (zh)
ES (1) ES2617827T3 (zh)
IL (1) IL234526A (zh)
IN (1) IN2014DN07166A (zh)
MX (1) MX350921B (zh)
TW (1) TWI568738B (zh)
WO (1) WO2013139736A1 (zh)
ZA (1) ZA201406188B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140256956A1 (en) * 2011-10-13 2014-09-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Method for producing dithine tetracarboximides

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3364229A (en) * 1964-01-30 1968-01-16 Shell Oil Co 1, 4 dithiin-2, 3, 5, 6-tetracarboximides and process for their preparation
CN1884282A (zh) * 2006-07-05 2006-12-27 浙江工业大学 苯并萘并二噻英并噻蒽六酮作为三阶非线性光材的应用
WO2011128263A1 (de) * 2010-04-14 2011-10-20 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von dithiin-tetracarboximiden

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL143804B2 (en) 1985-10-15 1988-03-31 Univ Lodzki Process for preparing novel derivatives of 2,6-diphenyl-2,3,6,7-tetrahydro-1h,5h-1,4-dithiin-/2,3-c:5,6-c/-diprolo-1,3,5,7-tetraon substituted in phenyl ring
JP3530702B2 (ja) 1997-03-06 2004-05-24 京セラミタ株式会社 ジチオマレイン酸イミド誘導体を用いた電子写真感光体
US7855715B1 (en) * 2005-07-27 2010-12-21 James Harrison Bowen Switch with depth and lateral articulation detection using optical beam
DK2386203T3 (en) * 2008-10-15 2014-02-24 Bayer Cropscience Ag Use of dithiin-tetracarboximider for the control of phytopathogenic fungi
AR077956A1 (es) * 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
MX2012005638A (es) * 2009-11-17 2012-06-13 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos.
JP5764201B2 (ja) * 2010-04-14 2015-08-12 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 活性化合物組合せ
JP5764200B2 (ja) * 2010-04-14 2015-08-12 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 活性化合物の組み合わせ
BR112012026411A2 (pt) * 2010-04-14 2015-09-08 Bayer Cropscience Ag processo para preparar ditiina-tetracarboxi-diiminas
JP2013534904A (ja) * 2010-05-06 2013-09-09 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の製造方法
PL2571887T3 (pl) * 2010-05-21 2015-01-30 Bayer Cropscience Ag Sposoby wytwarzania ditiino-tetrakarboksy-diimidów
WO2012028587A1 (de) * 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Cropscience Ag Dithiin-tetra (thio) carboximide zur bekämpfung phytopathogener pilze
US20140256956A1 (en) * 2011-10-13 2014-09-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Method for producing dithine tetracarboximides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3364229A (en) * 1964-01-30 1968-01-16 Shell Oil Co 1, 4 dithiin-2, 3, 5, 6-tetracarboximides and process for their preparation
CN1884282A (zh) * 2006-07-05 2006-12-27 浙江工业大学 苯并萘并二噻英并噻蒽六酮作为三阶非线性光材的应用
WO2011128263A1 (de) * 2010-04-14 2011-10-20 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von dithiin-tetracarboximiden

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Atypical Oxidation Reaction by Thionyl Chloride: Easy Two-Step Synthesis of N-Alkyl-1,4-dithiines;Alain Valla，等;《Synthetic Communications》;20061101;第36卷(第23期);第3591-3597页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9365586B2 (en) 2016-06-14
EP2828268A1 (de) 2015-01-28
TWI568738B (zh) 2017-02-01
EA201491745A1 (ru) 2015-03-31
DK2828268T3 (en) 2017-03-06
IN2014DN07166A (zh) 2015-04-24
US20150045561A1 (en) 2015-02-12
ZA201406188B (en) 2015-11-25
CN104203957A (zh) 2014-12-10
JP6209583B2 (ja) 2017-10-04
EP2828268B1 (de) 2016-12-14
KR20140146075A (ko) 2014-12-24
WO2013139736A1 (de) 2013-09-26
MX350921B (es) 2017-09-25
EP2641908A1 (de) 2013-09-25
ES2617827T3 (es) 2017-06-19
JP2015510911A (ja) 2015-04-13
IL234526A (en) 2016-12-29
MX2014011160A (es) 2014-12-10
TW201350490A (zh) 2013-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2213654B1 (en) Process for preparing 2-amino-5-bromobenzamide derivatives
US9920015B2 (en) Methods for preparing azoxystrobin and intermediate thereof
KR101233037B1 (ko) (4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)티오카르복사미딘염화합물의 제조 방법
ES2927193T3 (es) Proceso para la preparación de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol y su sal hidrogenosulfato
CN107286086B (zh) N-氰甲基双（三氟甲基）烟酰胺的制备方法及n-氰甲基双（三氟甲基）烟酰胺的应用
US20100065416A1 (en) 6-chloro-2-trichloromethyl pyridine preparation method
CN108947884A (zh) 一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体
CN104203957B (zh) 制备二噻英四羧酰亚胺的方法
EP2736509B1 (en) Process for preparing prasugrel
CN110981806A (zh) 合成芳基吡唑腈副产碳酸二酯的方法
CN110396063A (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN108997305A (zh) 一种新型化合物3-甲基-4,5-二氯噻吩-2-羧酸及其制备方法
CN103159694B (zh) 一种靛红酸酐连续化生产方法
CN108250195A (zh) 帕利哌酮的新合成方法
CN103204810B (zh) 一种托伐普坦中间体及其制备方法
DE69934034T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyanobenzoesäure
CN104496885B (zh) 一种n‑甲基‑4‑氨基‑5‑硝基靛红的制备方法
US11932614B2 (en) Method for preparing diazoxide
CN101412676B (zh) 2,4-二硝基溴苯的制备方法
CN110734357A (zh) 一种氯化苄及其衍生物的制备方法
CN106187860A (zh) 卡洛芬的合成方法
CN106083712B (zh) 一种烟酰苯胺盐的合成方法
CN104672167B (zh) 胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法
WO2024086259A1 (en) Method for preparing chlorine-containing benzamide derivatives
CN105722821A (zh) 用于通过亚磺化制备氧硫化物和氟化衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160928

Termination date: 20200318

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee