CN104203412B - 用于化学和/或生物物质的移动式多参数分析的集成式一次性芯片盒系统 - Google Patents

用于化学和/或生物物质的移动式多参数分析的集成式一次性芯片盒系统 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于实施化学和/或生物学物质的移动式多参数分析的测量芯片盒模块(5)，包括用于将试样物质从外部引入测量芯片盒模块(5)的试样入口(13)，至少一个用于将试剂从外部引入测量芯片盒模块的试剂入口，测量芯片(7)，测量芯片的设置用于试样分析的表面限界带有两个开口的分析单元，使得包含试样物质的液体能通过第一开口到达用于试样分析的分析单元中，以及通道系统(10)，在所述通道系统中，试样物质被从试样入口输送到分析单元并且试剂被从试剂入口输送到分析单元，在通过试样入口引入试样物质和/或通过试剂入口引入试剂之前，通道系统(10)不具有固态试剂，优选不具有除空气和/或保护气体外的其它物质。本发明还涉及由这种可更换的盒模块和同样可更换的试剂存放模块和处理模块组成的系统以及用于在该系统中实施试样分析的方法。

Description

用于化学和/或生物物质的移动式多参数分析的集成式一次 性芯片盒系统
技术领域
本发明涉及一种一次性测量芯片盒模块(下面也简称为测量芯片盒模块、测量芯片盒或者盒)，用于实施化学和/或生物物质的优选可移动的多参数分析，尤其用于探测和/或确定目标物质在液态试样中的浓度。此外，本发明涉及一种具有可更换的测量芯片盒模块的一次性芯片盒系统(下面也简称为系统)，以及一种用于在这样的系统中实施这类分析的方法。
这类系统在移动式的、可复制的化学和生物化学分析领域中、尤其在床边诊断(Point-of-Care-Diagnostik)领域中得到应用。在此追求这样的目标：放弃传统的具有不可避免的等待时间的固定式实验室分析，取而代之能够实现一种方法，借助该方法能够就地、例如在病人治疗的地方直接并及时(实际上立即)得到所想要的分析结果。
背景技术
从现有技术已知下面的系统，它们基于可更换的、用于接收和分析试样的测量盒：
WO 2006/125767 A1公开了用于集成和自动化地进行DNA分析或蛋白质分析的分析仪，所述分析仪被分成控制器和信用卡形状和大小的可插入到该控制器中的盒。该盒包含具有不同的、呈干燥和长时间稳定形态的试剂的通道段、用于吸入试样的试样端口、用于实施PCR(polymerase chain reaction，聚合酶链式反应)的PCR室和具有DNA传感器的探测室。对于分析过程必需的水保存在控制器中，并且借助控制器的流体部件、包括泵和不同的液位传感器运输到插入控制器中的盒的水端口。水运输的控制以及测量数据的读出借助同样安置在控制器中的电子装置来进行。
US 2007/0166192 A1示出用于接收和制备用于在标准化和小型化的“Lab-on-a-chip”(实验室芯片)盒中的分析的专用生物试样的试样制备模块。该模块分别设计用于确定的试样类型并且具有用于费事的和大空间的、不能在盒之内实施的制备步骤的空室。这例如是目标物质的细胞提取或细胞繁殖、固态组织试样的机械同质化等等。所制备的试样从所述模块通过合适地定尺寸的和密封的开口直接到达盒的试样入口中。在模块中，手动且充分利用重力地或者借助可在空室中移动的活塞来实施取样和交样。
US 5096669公开了一种用于借助一次性测量单元对血液和其它液体实施电化学测量的系统，所述一次性测量单元可以插入到可移动的读出设备中。测量单元包括多个传感器、带有校准液体连同芯棒的袋、气泡库和带有试样入口的通道系统。试样通过毛细作用到达通道系统中。用于校准测量的校准袋的穿刺和由通过压缩气泡将试样到送传感器被读出设备触发或者说控制。
US 5638828示出用于收集液态试样的取样设备和所述取样设备置入到一次性测量仪中用于实时分析。在取样设备内，首先将试样收集在库中，精准地定尺寸的毛细管通向该库中，所述毛细管可以通过毛细作用以试样充满。在取样设备以被充满的毛细管手动地连接到测量仪上之后，毛细管在其两端部上与测量仪的内部连接。样液在测量仪内部的推进通过有针对性地压缩在其中所设置的空气泡来进行，所述空气泡能够使试样沿着毛细管移动并且进一步在传感器上移动。
US 2003/0170881 A1公开了一种用于对液态试样实施不同的分析的设备。通过设置在一次性盒内的“阀装置”、例如收缩部来确保与不同分析过程的匹配能力，所述“阀装置”影响试样以及设置在盒中的袋中的第二校准和冲洗液连同气泡的流动。盒插入到读出设备中，由此从读出设备对在盒盖中的确定的桨形区域施加压力，以便输送位于盒中的流体。在试样测量之前或者之后实施校准测量，其间，以第二液体清洁通道和传感器。试剂以干燥的形式设置在盒的通道中。
US 5405510涉及一种便携式的用于测量多次的、连续的液体试样的测量单元。该装置具有一次性盒，所述一次性盒具有带有到具有水合的传感器的通流单元的入口的通道，并且与液体接触，、在空间上分离地具有参考电极。除了必需的电装置之外，所述盒包括有可膨胀的废料容器。在废料容器和通流单元之间有止回阀。在校准所述单元之后，通过所述入口可将未知量试样导送给已知的分析器。
在DE 102 45 845 A1中公开了具有可被流体淹没的反应面(分析单元)的测量芯片，该测量芯片能够实现发光反应和发光反应的测量。该测量芯片自身除了分析单元之外还具有用于存储样液和试剂的空间，以密封垫或隔板封闭，并且能以注射器刺穿。当然，该测量芯片自身不是封闭式单元，而与基板共同作用，在基板中布置有可通过阀控制的流体通道，所述流体通道能使储备室和分析单元相互连接。
此外可参阅下面文件：DE 10 1009 007230 A1公开了带有柔性侧壁构件的测量单元，所述侧壁构件同时形成对传感器芯片和盖的密封。从DE 41 39 121 C1已知流量测量单元集成到测量部件中，所述测量部件能够可更换地插入到包括该装置的其余部件的基础设备中。US 2011/0301047 A1提出，在探测装置的入口和测量室之间设置阀。EP 1 245 285A2公开了能以注射器加载的试样入口。在WO 2009/062940 A1中说明了由两个固定地相互连接、然而分开地制造的模块组成并且具有用于接收流体介质的连续测量通道的传感器盒；所述模块中每个通过触点与分析器电连接。根据WO 98/05958的、用于可更换地接收测量盒或者说测量单元的设备的流动通道具有可重复地刺开的部位；附加地，所述设备具有集成在阀块中的试样接收部，注射器或毛细管可从外部达到该试样接收部。
这些已知的装置和分析方法分别需要下面措施中的一种或多种：
-在生产期间/之后通过样品测试来进行批次特定的校准；
-在使用时、尤其在试样准备时手动的工作步骤；
-专用的试样清洁(尤其对于光学的探测方法)；
和/或它们是下面面的部件中的一个或多个为特征的设备：
-分析仪，具有包含在其中的流体部件(泵、阀)，用于在设备中处理液体(即设备部件的液体接触)或者替代地例如手动供入液体；
-消耗介质组，具有四种不同的部件和部分的复杂化手操作(吸管、试剂、盒、芯…)。
因此，现存的床边(Point-of-Care)系统具有下面缺点中的一些：
-不能在分析运行时间进行校准；
-对于在一次性测量仪内的试样和试剂来说显著受限的、降低到最小的处理可能性和控制可能性，例如借助唯一的气泡来输送以及分离各种流体。
-在真正的分析过程期间在测量盒的通道中或者甚至微通道中必须使用干燥试剂和其溶液/悬浮液，随之相关地具有在其分布、浓度和整个时间进程方面的不确定性；
-在测试与测试之间的分析可复制性的品质不够好；
-在测量前需要人工的试样准备/试样计量，例如对于血样；
-分析仪部件、尤其流体部件由于液体接触而引起污染，这需要费事的维修和护理；
-复杂化的、费事的消耗剂生产供应。
总之，对于可移动式的可复制的多参数分析，例如对于床边诊断领域，要坚持要求复杂生化分析过程的更强的自动化或者说提高集成度。
发明内容
因此，本发明的任务是，提供一种用于实施优选移动式的化学的和/或生物的试样分析的装置和方法，它们在成本费用、制造费用和操作费用尽可能低的情况下能够实现更好的测试可复制性、更好的自动化和更高的集成度。
该任务通过用于一种用于实施化学和/或生物学物质的优选移动式多参数分析的测量芯片盒模块来解决，该测量芯片盒模块包括试样入口，试样物质能够通过该试样入口从外部到达测量芯片盒模块中，此外附加包括一个或多个试剂入口，试剂能够通过所述试剂入口从外部、例如由合适的试剂存放和处理模块供给测量芯片盒模块，包括具有设置用于试样分析的表面的测量芯片，所述表面至少部分地为带有两个开口的分析单元的底或者壁，所述分析单元这样构造，使得包括试样物质的液体能通过分析单元的第一开口供给，以及包括通道系统，在所述通道系统中，试样物质可从试样入口被输送到分析单元并且试剂可从所述至少一个试剂入口被输送到分析单元。在整个分析过程开始之前，所述通道系统在其内部不包含任何为分析所需的固态物质(固体形态的试剂)并且优选不包含除了空气和/或保护气体之外的、能够到达分析单元中的其它物质。根据本发明的测量芯片盒模块尤其可具有根据权利要求1的构型。
试样物质(简称试样)能以液体形式如血液或血清、固体形式或者擦拭试样形式供给试样入口。
与试样入口在外侧分开的第一试剂入口可以例如用于运输、用于稀释或液化试样物质和/或用于添加为分析所需的反应物质。试样入口本身可按试样的收集来裁切并且通常在进行取样之后被封闭，而通入盒中的另一入口则允许灵活地安排试样物质的进一步处理。
术语“试剂”在本文中一般性地用于任意的、能够通过试剂入口到达盒的通道系统中的物质。在本发明范围内，例如化学的或者生物的活性物质、具有一种或多种参考物质的已知浓度的校准溶液、缓冲溶液、酶溶液、基质溶液、探测器溶液、(例如等渗压的)盐溶液、蒸馏水、清洁溶液、空气或惰性气体可以用作试剂。
在一种实施方式中，根据本发明的模块包括至少两个试剂入口，所述试剂入口中的一个可被用于校准溶液的供给，以便在单通道系统中能够实现在运行时间进行校准，如下面详细说明的。不言而喻，在该实施方式中可以存在多于所提到的两个的试剂入口。
在本申请的语境中，术语“测量”和“测量芯片”等除了包括能够测量例如具有化学和/或生物学属性的确定物质如单个分子、材料或细胞的一个或多个参数例如浓度(定量测量)外，还包括它们的定性探测。
测量芯片可以例如具有用于实施电化学分析的电极，必要时具有用于目标物质的捕捉器分子。电极可以构造为交叉指型数字电极；表面可以覆以金或者由金组成，以使捕捉器分子更易于通过SH结合而附接。测量能够以安培为单位进行，替代地也能以伏特为单位进行或者借助两种方法进行。光学测量用于试样分析也是可行的。
分析单元布置在测量芯片的设置用于测量的表面上，例如直接布置在平坦构造的测量芯片之上。在特定的构型中能够使用例如测量芯片的下侧用于测量。测量芯片也能够在侧面布置在盒之内，相应地，分析单元布置在其设置用于测量的、相对于盒来说的内表面上。
分析单元(简称单元)构造用于接收液体。所述分析单元包括第一开口，所述液体能够通过该第一开口到达所述单元中，而例如空气或已消耗的溶液通过第二开口从该单元排出。
为了将试样和试剂在盒中在对应的外部入口(指试样入口和一个或多个试剂入口)之间运输到所述单元，设置有通道系统。该通道系统在盒的内部可以既包括相互连接的也包括完全相互分开的通道子系统。
所述通道系统用于例如使试剂入口与试样入口在盒之内连接，以使试样在进入分析单元中之前与试剂混合或者说制备，如已经在前面简短地提到的。
在从外部通过试剂入口添加试剂之前，根据本发明的盒在通道系统中不包含干燥试剂。
本发明的优选的实施方式在从属权利要求中和在下面的说明中说明。
优选分析单元为通流单元，即液体能通过第一开口到达通流单元并且所述液体通过第二开口部分地或者完全地再离开。通过在第二开口上施加抽吸压力，例如通过第二开口与试剂入口连接，能影响待分析的液体在测量芯片表面上的通流或分布。
此外，通流单元使得能够对参考物质和试样进行连续分析。这样例如能够通过多个试剂入口中的一个将包含已知量的一种或多种参考物质的校准溶液导入通流单元中，并且，在试样到达通流单元中之前，必要时在附接到相应的捕捉器分子上之后和/或借助另外的试剂来定性地、半定量地或者定量地确定所包含的参考物质。通过差异测量、标定曲线和诸如此类的，能够以此方式以仅一个分析单元实现在运行时间的校准，其方式是，能够定性地、半定量地或者定量地比较在试样中的待探测的分析物与校准溶液中的参考物质。
然而，盒的优选实施方式具有在芯片表面上的两个相同的分析单元，从而能够同时实施在第一单元中对试样进行分析和在第二单元中对已知的参考物质进行分析，以便校准/检定分析方法。
在该实施方式中，为了同时地和彼此相应地在对应的外部入口和对应的单元之间处理试样和参考物质，设置两个相互完全分开的、为了相同处理的目的而彼此相应的通道系统。这些通道系统原则上可具有相互不同的几何形状，因为在两个各通道系统中重要的仅是一实际上可比较的处理，例如这涉及添加的试剂的时间变化和数量。这能够例如(前提是，试样物质和参考物质具有大致相等的粘度值)通过两个通道系统的大约相等的长度来实现。
在该实施方式中，分别设置两个彼此相应的、与对应的通道系统连接的试剂入口，这些试剂入口中的一个用于供应参考物质，其另一个用于供应空气、缓冲溶液、酶溶液、基质溶液或者诸如此类的，如以上对于单件式系统所说明的。
优选在盒中设置有两个或多个试剂入口，借助所述试剂入口能将两种或多种不同的试剂供应给通道系统。与以上优选实施方式组合地，与不同的通道系统连接的试剂入口例如可以布置为平行的两列。
由于这种可从外部达到的布置，能够对本发明盒中的两个不同的试剂入口相互独立地分别进行操作，例如以液态试剂填充或者以负压或者过压加载。但由于它们的原则上类似的构型，这些不同的试剂入口也能够同样地、例如同步地操作。
随着试剂入口的数量增加，不但就试剂选择而言、而且在分析过程方面，要借助该盒来实施的多参数分析的灵活性提高、对应用要求适应能力提高以及在需要情况下其复杂性也提高。
在根据本发明的盒中可以设置冲洗通道用于将聚集在试样入口中的试样推动到通道系统中。冲洗通道在通道系统中例如可以通至试样入口中，必要时这样在汇入口部位具有收缩部或者说毛细管站(capillary stop)，使得仅在对冲洗通道加载压力的情况下才能够进行试样冲洗。任何情况下，冲洗通道在其另一侧在用于供应冲洗流体例如缓冲溶液或者空气的试剂入口中终止。
在特定带有冲洗通道的构型中，例如能够借助过滤板提取擦拭试样，(例如以冲压的回路的形式)将擦拭试样带入试样入口中并且接着将冲过或者冲入到通道系统中。为此可以使用例如喷射模块附件。借助例如填充有冲洗溶液(例如缓冲器)的喷射模块，能够将试样从过滤板或者穿过过滤板冲到盒中。
对于液态试样，例如对于全血，可以通过一个或多个集成在试样入口中的毛细管来进行取样。基于毛细效应，例如通过施加试样滴来填充具有预先给定的尺寸的毛细管，由此进行自动的试样定量。在以封闭帽封闭试样入口之后，能够在盒中例如以自动化方法处理以此方式定量的试样体积。
在同样包括冲洗通道的延伸实施方式中，在封闭帽中布置封闭帽通道，该封闭帽通道用于在试样物质入口封闭的态下毛细管入口和冲洗通道之间的液密连接。由于来自冲洗通道的空气或液体，试样能够从试样毛细管被排挤到通道系统中用于进一步处理，必要时同时被预稀释。在简单的情况下，封闭帽通道具有U形管形状。
接着，被预稀释的或者还未预稀释的试样在根据本发明的通道系统中从试样入口直接被输送到第一稀释和/或废料室中，用于必要时的进一步稀释。为此，该室能够与一试剂入口连接以供应液体/空气，其中，该室的稀释液或者冲洗液例如能够通过冲洗通道来供应。替代地或者附加地，该室可以与一试剂入口连接，必要时被稀释的试样能够为了进一步处理的目的而被吸入到该试剂入口中。此外，该室可以替代地或者附加地与通流单元的两个开口连接，以接受经分析的试样。
优选在根据本发明的通道系统或者每个通道系统中设置有至少一个混合室(简称混合器)，在该混合室中试样物质或者参考物质能与一种或者多种试剂在到分析单元的路径上混合。为此，对应的混合器与一个或者多个试剂入口连接。在一个混合器中例如可以给必要时被预稀释的试样添加缓冲器、基质、酶和/或探测器。该步骤也可被分配到不同的混合器上并且连续地进行。
优选测量芯片具有电接头部位，用于读出测量数据的外部设备能够连接在所述电接头部位上。所述电接头部位(接头)可以例如布置在背离测量芯片的设置用于试样分析的表面的一侧上，由此可以避免电接头接触液体。这能通过穿过芯片到其底面的穿透连接来实现。在此，为了提供电数据而需的电结构能够直接布置在测量芯片中(例如以应用专用集成电路(ASIC)的形式)或者在外部设备中实现。ASIC也能够设置在盒中的与测量芯片分开的基底上。芯片可以例如通过侧压配合借助弹性的液密材料如硅或聚二甲基硅氧烷(PDMS)液密地布置在盒上。
在简单的情况下，取样能够直接借助试样入口进行。但在根据本发明的盒中也可以将用于收集试样物质的附加装置安置在单独的取样模块中。取样模块包括试样出口，所述试样出口可以液密地连接在所述盒的试样入口上，用于将试样转送(例如利用毛细力)到通道系统中。在这种情况下可以在取样模块与试样入口插接之前或之后进行取样。取样模块优选也是有利的一次性物品，例如呈塑料毛细管或者玻璃毛细管形式，具有小管端部段，在一个端部上带有可撕开的膜片用于连接到试样入口上并且在另一端部上带有封闭帽。单独的取样模块的优点在于例如这样的可能性：例如在取样失败时仅需更换取样模块而不更换整个测量芯片盒。
在根据本发明的盒的特定构型中，在通过试样入口引入试样物质和/或通过试剂入口引入参考物质之前，在通道系统中不存在除了空气和/或保护气体例如惰性气体之外其它的物质。在此，如有必要，可以预先在盒的通道系统中设置附加的水，尤其蒸馏水。
本发明的另一方面是，由两个可分开并且可接合的主模块组成的、模块式构造的一次性测量芯片盒系统(简称系统)：一个根据本发明的一次性盒和一个具有一个或多个用于接收试剂的试剂缸的单路或多路试剂模块，其中，每个缸具有用于液密地连接到盒的试剂入口上的缸出口以及具有用于在系统中输送试样和试剂的可移动的活塞(驱动活塞)。根据本发明的系统在权利要求12中说明。
在根据本发明的系统中，试剂存放和添加以及用于使所有的气体和液体在系统中(即主要在盒中)运动的机械器件被安置在一个单独的模块即试剂模块中。通常也不排除在试剂模块中使用膏状物或者粉末类物质。
所述系统可以连接到具有处理器和至少一个用于驱动活塞的机电式致动器的外部控制和读出设备(所谓控制单元)上。控制单元优选可借助纯电接口与测量芯片连接并且借助纯机械接口与试剂模块连接。以此方式，在系统按规定运行时，控制单元不与参与分析的液体接触，并且因此也不必被清洁以去除所述液体或者仅仅因为这个原因而被维护。
根据本发明的试剂模块在准备阶段、即在真正的分析过程之前，预先准备有呈液体形式的一种或者多种不同试剂，并且例如在准备好使用的状态下由制造者供货或者由受化学技术训练的人员就地填装。在本文中，术语“试剂”除了包括化学的和/或生物的活性物质外也包括水、尤其蒸馏水，空气或其它可在分析过程中使用的流体。
在一个形成一个单元的块中使用试剂缸与活塞使得一方面能够实现简单、牢固和可靠地机械式驱动全部流体，即盒的通道系统中的全部气体和液体的运动。另一方面使得能够实现全部流体过程在系统中的任意高的集成度，例如通过同步地或者以适当方式相互协调地驱动不同的活塞。
在系统的组装状态下，一方面活塞能够对盒供应试剂并在盒中通过产生压力而继续运动。另一方面，活塞也能够通过产生负压、即作为泵用于在盒中抽吸物质或者使物质来回运动。
从原理上看，本发明活塞驱动对于所有活塞来说是同样的，并且能够在一共同的位置上，即在试剂模块和控制单元之间的机械的接口上进行。两个或多个活塞的驱动可以例如由一个共同的机电式致动器例如马达或者由多个相同的致动器在控制单元中发起。控制单元可以为了驱动驱动活塞而例如本身具有相等数量的压活塞和/或吸活塞。这些活塞能够例如直接地或者气动地施压到驱动活塞上或者借助合适的固定器件或者又气动地在驱动活塞上拉，更确切地说分别在背离缸出口的缸端部上拉。
由于原理上不仅能够独立地而且能够以适当方式协调地驱动试剂模块中的不同驱动活塞，根据本发明的系统确保多参数分析不但在试剂的数量和选择方面、而且在分析过程的时间进程方面几乎无限的灵活性，而在结构复杂性和结构成本方面没有损失。
此外，例如在使用透明的或者至少可透光的玻璃缸或材料缸或者这样的试剂块的情况下，根据本发明的试剂模块原则上容许目视检查其功能和完整性。由此，至少能够马上确定粗的生产故障或运行故障，例如系统中的流体通道之一堵塞。这与如从现有技术已知的那样在隐藏于读出设备中的、具有干燥试剂的缩小盒之内的从外部不可见地运行的分析相比是优点。
通过根据本发明的系统，必要时在附加其它的/进一步的试剂的情况下，基于所描述的系统的模块式结构和通过纯机电控制单元实现的灵活的数字控制可能性，能够极其简单地实现分析步骤的修改或者补充，因为原则上不需要在测量盒设计上做结构上的改变。这通过在控制软件中进行改变和必要时构建具有其它试剂的(一次性)试剂模块就能够引起；但在此不影响分析的制造成本或者可复制性。
此外从原理上看，本发明系统的结构原理也不会随着试剂模块中的试剂缸的和/或盒中的通道系统的数量增加而变得更复杂或更费事。即制造者能够在不更换为其它制造技术的情况下而提供测量芯片盒模块或者试剂模块的具有不同数量或者布置的试剂缸或者说通道系统的多种变型。
由于自完成取样起的整个分析过程和所有分析过程的同样的中央驱动能够完全自动化，根据本发明的系统确保所述分析在测量与测量之间具有最大可复制性。
本发明使得在用于移动式多参数分析的一次性盒系统中能够实现试剂存放、取样、试样稀释、试剂处理、探测以及校准功能和检验功能的集成和自动化。
在一种优选实施方式中，所述系统具有以上说明的、带有两个相同的用于平行地测量试样物质和参考物质的分析单元的盒，以及具有带有两个彼此相应的试剂缸组的试剂模块，所述试剂模块使得能够相同地处理试样和参考物质。优选是两个相同的试剂缸组，这些试剂缸例如能够相互平行地布置在试剂块中。
在所有情况下，缸出口中的一个或多个在与所述盒组装之前是液密地、优选通过膜片封闭的，其中，盒的一个或多个相应的试剂入口可以分别具有空心针，例如用于扎穿膜片的注射针头。优选所有的缸出口在与盒组装之前分别以这样的膜片封闭，例如通过对于一个缸列来说共同的膜片封闭。
根据本发明的可更换的模块能够成本便宜地制造，例如由塑料通过压铸来制造。
根据本发明的模块式系统还具有下面的优点：
-由于集成校准功能和检验功能而具有高的可靠性；
-所述分析由于所集成的测量芯片盒中的自动化处理而具有高的可复制性；
-操作简单(很少的误操作源)；
-系统坚固，特别适合于移动式使用；
-由于消耗介质的简单的制造、存放、运输而具有(成本)高效的消耗介质供应管理。
本发明也针对用于借助本发明系统对化学的和/或生物的试样物质实施多参数分析的方法，在该方法中
a)在试样入口处将试样给入取样装置中，优选给入未使用过的测量芯片盒模块的毛细管中，
b)将测量芯片盒模块与试剂模块液密地连接，
c)实施试样物质的分析，其中，借助驱动活塞在系统中输送试样物质和试剂，
d)在每次新的试样测量之前，将使用过的测量芯片盒模块更换为未使用过的测量芯片盒模块。
从上面对本发明测量芯片盒模块和系统的说明以及下面参照附图对实施例的说明还能够得知本发明运行方法的各个特征或者特征组合，可能专门针对一种实施方式。
根据本发明的系统和方法除了床边诊断(例如用于免疫化验)和其它的医学领域(例如对于移动式使用，用于基于蛋白质测试的多参数生物分析)之外，还能够在需要快速地、移动式地和便宜地对试样进行电化学分析的地方广泛应用。
优选在每次新的试样测量之前不但更换一次性盒，而也将试剂模块更换为未使用过的。但这不是强制性地必需的。而是可以将试剂模块用于两次或更多次试样测量，并且在这些测量之间例如借助活塞液密地与可移除的盒分隔开。
通过根据本发明的系统能够在分析运行时间实现校准或者检验功能，其方式是，在芯片上装入两个分析单元(或者两个分析阵列)用于分开地、同时地处理实际试样和校准溶液(例如限定的分析溶液)。同时并且就时间进程和试剂添加而言相同地(和尽可能统一地)处理试样物质和参考物质能够例如通过同步地驱动在设置用于试样物质和参考物质的彼此相应的(例如统一的)试剂缸中的活塞来实现。
例如在具有仅一个分析单元的盒的替代实施方式中(比较图5-7)，也可以将校准溶液集成在试样缓冲器中。在这样的变型中为了进行校准可以在分析单元中设置校准位置，该分析单元优选为通流单元。通过这样的构型能够实现在运行时间进行校准，如以上所解释的。
对经过芯片的液体运输的检验例如可以通过测量与芯片温度调节相联系的加热功率来进行。为此例如监测在泵送空气而不是液体经过芯片上时由于冷却作用而引起的芯片温度(被调节到确定的额定值上)的改变。这能够用于识别泵(或者活塞或其驱动装置)的功能故障或识别盒中的不密封。
根据本发明的分析能够被外部设备、控制单元控制。优选这样构造控制单元在本发明系统上的连接，使得控制单元不发生与在分析时在系统中流动的液体的直接接触。为此，控制单元能够例如纯电地连接到测量芯片盒模块上而纯机械地连接到试剂模块上。在组装后的系统中，分析过程能够通过控制单元的控制完全自动化地运行，其中借助被操控的驱动活塞来在系统中运输试样物质和试剂(和/或可能的参考物质)。
通过本发明系统，能够通过完全分开到控制单元的接口而排除对于传统系统来说已知的、由参与分析的液体对进行控制的设备造成的污染，其方式是，在系统运行时存在：
-仅在盒模块和试剂模块之间的(以及在盒模块之内到集成芯片的必要时用于取样的)流体接口，
-到控制单元的仅机械式的接口，用于借助试剂模块在系统中运行流体，和
-到控制单元的仅电的接口，用于电阵列测量芯片的触点接通
-以及，必要时到附加的温度模块的热接口，如果没有“芯片内调温(On-Chip-Temperierung)”。
为了运行根据本发明的系统，作为消耗材料，仅需要由试剂模块(液体试剂的存放)和芯片盒模块(取样和稀释功能加测量)形成的组合。反之，与传统系统不同，可能存在的控制单元不必额外地维护、填充、清洁或更换。
以封闭的液密单元的形式能够实现模块的取出和遗弃，从而对于使用者或病人来说不存在污染危险和伤害危险。
在芯片装配和芯片触点接通方面，能够降低芯片上的用于电触点接通和流体密封的位置需求(随之降低与之相连关联的成本)。在已知的系统中这两者典型地都安置在芯片上侧面，而在根据本发明的系统中，除了同样可能的芯片上侧面触点接通外，可选地还有
-到芯片下侧的电穿层连接(可选地还有3D结构：ASIC+Bio-MST)和/或
-必要时通过侧面的压配合借助弹性的液密材料(例如硅、PDMS)实现芯片包括流体密封装置的装配。
上面和下面所说明的、本发明系统中的各个流体功能的具体例子，例如校准方法、取样、试样稀释、试剂存放和试剂处理，不应理解为穷举。根据本发明的系统和运行方法也容许各个流体过程的不同于所明确解释的那样的组合和其应用专有的变型，这些组合和变型对于专业人员来说无需说明是显而易见的。
附图说明
下面参照在附图和对应的说明书中所示出的实施例解释本发明的其它的优点。这些对于发明主题来说不应具有限制作用，而是作为具体的例子使用。附图尤其为示意图，它们不能按比例来读。附图示出：
图1本发明系统的第一实施例，具有两个用于在试样分析的运行时间进行校准的平行的测量通道；
图2图1的例子的立体分解图(从下看的视图)；
图3图1的例子的立体分解图(从上看的视图)；
图4图1-3的主模块在组装的状态下；
图5根本发明系统的第二实施例，具有唯一的测量通道；
图6图5的例子的立体图(从下看的视图)；
图7图5的例子的立体分解图(从上看的视图)；
图8按照第一实施例的系统中的各个流体功能的示意图；
图9根据第二实施例的本发明系统中的各个流体功能的示意图。
在本发明范围内，使用例如在DE 10 2008 027 038A1中所说明的类型的生物芯片作为用于试样分析的测量芯片。因此，下面对附图中所示出特定实施方式的说明纯示例性地涉及这样的生物芯片作为本发明意义上的测量芯片。在任何情况下可以使用其它类型的测量芯片，尤其用于纯化学分析的测量芯片。
附图标记列表
1 活塞
2 试剂块
3 试剂缸
4 通风孔
5 盒
6 接头针
7 生物芯片
8 封闭帽
9 膜片
10 流体通道
11 稀释/废料室
12 密封薄膜
13 试样入口
14a 通流单元-A
14b 通流单元-A
15 活塞驱动装置
16 校准入口
具体实施方式
图1示出根据本发明的系统的第一实施例的立体图，具有两个彼此相应的、在运行时间能够实现试样分析的校准的测量通道。所示出的集成的生物芯片盒系统包含两个可更换的主模块：一个试剂存放和处理模块(简称试剂模块)1-4和一个生物芯片盒模块(一般称为测量芯片盒模块，简称盒)5-8。
在图2中(从下看)和在图3中(从上看)以分解图示详细地示出各个部件。
不同的、为了分析所需要的试剂的存放在试剂块2的试剂缸3中进行。试剂缸通过驱动活塞(简称活塞)1和膜片9封闭。
呈阵列格式(例如带有交叉指型电极)的生物芯片7为用于多参数分析的探测单元。所述生物芯片集成在测量芯片盒(简称盒)5中，并且借助通流单元14a/b与通道系统(下面也称流体系统)连接，在本例中与两个相互分开并且彼此相应的通道系统即流体通道10连接，并且和用于试样测量通道的稀释/废料室11(或者说用于校准测量通道的相应稀释/废料室)连接。密封薄膜12用于密封流体通道和稀释/废料室。
为了具有限定的体积的简单取样，试样入口13中有一个或多个具有预先给定的尺寸的试样毛细管，试样入口在取样之后以封闭帽8封闭。该试样入口尤其适合用于接收点滴，例如来自指尖的毛细血管血。如果在分开的储备容器、例如注射器中收集或准备了试样物质，则试样物质可以借助注射针头同样以点滴的形式供给到试样入口。接着，液态的试样物质由于毛细作用而充满试样毛细管。
由试样毛细管所收集进来的试样物质到盒的流体系统中的进入例如通过空气或冲洗液对试样物质的强迫来进行，空气或冲洗液在试样入口被封闭的情况下经由封闭帽内的通道被导向到试样毛细管，对此参见图8/9中的曲线图。替代地，试样物质从试样毛细管到盒的流体系统中的进入也能通过借助所连接的试剂模块中的合适的活塞在毛细管出口上产生负压而被吸入。
在盒模块与试剂模块组装时，接头针或者说接头注射针头6通过刺穿膜片9而实现这些模块的流体连接。用于在分析过程期间实现流体运行的溶出的处理通过活塞1进行，该活塞将相应的试剂从试剂缸3输送到盒中。为此，即在流体处理期间，通风孔4是打开的。在此，活塞在特定的设备/控制单元(未示出)中借助自动化机械驱动而基本上相互独立地运动。该设备除了承担用于流体控制的驱动功能外还承担对生物芯片的读出功能。
控制单元可以例如包括用于活塞1的机电式驱动装置、用于数字式评估生物芯片测量信号和用于控制测量进程的处理器和用于读出测量报告软件的阅读装置。在此，控制单元，尤其它的连接到盒模块5上的电接头和连接到试剂模块上的机械接头，不承受与在系统中被处理的或者要处理的液体的直接接触。由此省去了已知设备中对于控制单元来说必需的维护措施和清洁措施，并且能够简单地在每次测量之后更换盒5和试剂块2。
在试剂块2插入盒5中、连接到控制单元上和以封闭帽封闭试样入口之后，分析过程能完全自动化地进展，受控制单元控制。
在分析过程结束时，缸3的通风孔4能够通过相应的活塞被相对于盒5封闭。然后，盒模块可作为封闭的单元被取出和遗弃，而试剂模块能够被用于进一步的测量。替代地，可以将两个可更换的主模块作为组装的、同样对外液密地封闭的单元在测量之后遗弃(图4)。
图1-图4示出根据本发明的第一实施方式，具有两测量通道校准功能，即存在两个分开的流体系统，这些流体系统能够通过驱动系统中的耦合、例如通过活塞的机械连接而同步运行。
图8在示意图中草示相应的、尤其流体方面的各个功能。在盒5的流体系统中，试样首先通过试样入口13供入。然后，借助活塞1的控制，例如通过控制单元，在第一稀释/废料室11中借助试样缓冲器进行试样的稀释和混合。与此平行地，在第二流体系统中，将具有已知分析浓度的校准溶液冲入到第二稀释/废料室中，该第二稀释/废料室在图2的立体图中可在室11下方看到。
为了通过通流单元14a/b经过生物芯片处理试样和校准溶液，借助活塞1根据注射泵驱动装置P1-P6的类型使来自稀释/废料室的相应溶液在盒5的相应流体系统(或者说通道系统)中运动。在此，在特定的分析进程中也可以将液体抽吸到试剂模块的缸中。
接着进行向稀释/废料室中的回冲。和其它试剂经过生物芯片向废料室中的冲入一样，这些过程对于两个流体系统同步地进行。在此，生物芯片上的由两个分开的通流区域分开的不同区域经历相同的处理过程。与对参考物质/校准溶液的组成和/或参数例如浓度的准确认知相联系地，以此方式能够在运行时间实现对试样分析的精准校准。此外，其它功能，例如在每个通流区域中的正控制位置和通过生物芯片的液体电流控制，使得每次分析时的质量控制得到改进。
图5-7以及图9为根据本发明的方案变型，不包括两测量通道校准功能。在这样的系统中，可以在测量芯片的一个共同的通流单元中的同一阵列上的各个校准位置来实现所述校准，如上所述。
本发明系统中的分析过程的集成度与传统系统相比明显提高通过同方式地、可能共同地、甚至可能统一地和/或同时地控制活塞1以便将试剂和试样物质输送到流体通道10中(在此，对于试样测量通道和可能的参考测量通道必要时同时地和统一地进行驱动)和由封闭帽封闭的试样入口中来实现。
试样体积例如可通过试样毛细管的精准尺寸来定量，所述毛细管在浸入到试样液体中(例如点滴中)时由于毛细管力而完全以试样充满。当在具有已知吸力的过滤纸上使用擦拭试样时，例如能通过擦拭试样的预先给定的体积的冲出和准确确定大小的冲洗液积的添加来实现试样物质的定量。在固态粉末类试样物质、例如干血的情况下，通过填充具有预先给定的体积的容器(例如集成在试样入口中)和添加预先给定体积的溶液和冲洗液来实现精准的定量。通过完全自动化地将不同的试剂从试剂模块添加到盒中，由系统操作者手动进行的定量操作被抽象地或者在任何情况下减少到可复制的最低限度操作，如以干粉末填充可见的容器。

Claims (22)

1.用于实施化学和/或生物学物质的多参数分析的一次性芯片盒系统，包括
a)可更换的测量芯片盒模块，其包括
-用于将试样物质从外部引入到所述测量芯片盒模块中的试样入口，
-与试样入口分开的至少一个用于将试剂从外部引入到所述测量芯片盒模块中的试剂入口，
-测量芯片，该测量芯片的设置用于试样分析的表面至少部分地这样限界带有两个开口的分析单元：使得包含所述试样物质的液体能通过第一开口到达用于试样分析的所述分析单元中，以及
-通道系统，在所述通道系统中，所述试样物质能够被从所述试样入口输送到所述分析单元并且所述试剂能够被从所述至少一个试剂入口输送到所述分析单元，其中，在通过所述试样入口引入所述试样物质和/或通过所述至少一个试剂入口引入所述试剂之前，所述通道系统不具有固态试剂，以及
b)可作为一个单元整体更换的试剂模块，所述试剂模块具有多个用于接收试剂的试剂缸，其中，每个缸设有用于在所述系统中输送试样物质以及所述试剂的驱动活塞和用于液密地连接到所述测量芯片盒模块的试剂入口上的缸出口。
2.根据权利要求1的系统，其中，在通过所述试样入口引入所述试样物质和/或通过所述至少一个试剂入口引入所述试剂之前，所述通道系统不具有不同于空气和/或保护气体的其它物质。
3.根据权利要求1或2的系统，其中，所述测量芯片盒模块的分析单元为通流单元，使得包含所述试样物质的液体能通过所述第一开口到达所述通流单元中并且能通过一第二开口离开所述通流单元。
4.根据权利要求3的系统，其中，所述测量芯片盒模块具有两个相同的、在测量芯片的设置用于试样分析的表面上的分析单元以及两个分开的、用于同步地处理所述试样物质和用于校准所述试样分析的参考物质的、彼此相应的通道系统，其中，设置有两个彼此相应的试剂入口，这些试剂入口中，一个设置用于引入空气或用于样品稀释的缓冲器，另一个设置用于引入所述参考物质。
5.根据权利要求1或2的系统，其中，所述测量芯片盒模块具有两个或更多个试剂入口用于将两种或更多种不同的试剂引入所述通道系统中。
6.根据权利要求1或2的系统，其中，所述测量芯片盒模块的通道系统具有冲洗通道用于将试样物质冲离试样入口用于进一步运输到分析单元，其中，所述冲洗通道的端部为用于接收冲洗流体的试剂入口。
7.根据权利要求6的系统，其中，所述测量芯片盒模块的试样入口具有用于接收所述试样物质的毛细管以及用于在取样之后封闭所述毛细管的封闭帽。
8.根据权利要求7的系统，其中，所述封闭帽具有在试样入口处于封闭状态时液密地连接到所述毛细管上的封闭帽通道，用于连接所述毛细管与所述冲洗通道。
9.根据权利要求1或2的系统，其中，所述测量芯片盒模块的通道系统具有第一稀释和/或废料室，所述稀释和/或废料室与所述用于接收所述试样物质的试样入口连接和/或与一用于通风的入口连接和/或与用于将所述试样物质进一步运输到分析单元的试剂入口连接和/或与根据权利要求3所述的通流单元的、用于接收耗用过的试样物质的第二开口连接。
10.根据权利要求1或2的系统，其中，所述测量芯片盒模块的通道系统具有一个或多个混合室，在所述一个或多个混合室中，所述试样物质或者一种参考物质在到所述分析单元的路径上能与一种或多种试剂混合并且所述一个或多个混合室为此与所述试样入口和/或一个或者多个试剂入口连接。
11.根据权利要求1或2的系统，其中，所述测量芯片盒模块的测量芯片具有用于连接到用于读出测量数据的外部设备上的电接头。
12.根据权利要求1或2的系统，所述系统包括可分开的、用于收集试样物质的、带有试样出口的取样模块，所述试样出口能够液密地连接到测量芯片盒模块的试样入口上。
13.根据权利要求4的系统，包括可更换的试剂模块，所述试剂模块具有两个彼此相应的试剂缸组。
14.根据权利要求1、2或权利要求13的系统，其中，该系统包括可更换的试剂模块，所述试剂模块具有两个彼此相应的试剂缸组，所述试剂模块的一个、多个或者全部缸出口以膜片液密地密封，并且所述测量芯片盒模块的相应试剂入口分别具有用于刺穿所述膜片的空心针。
15.用于借助根据权利要求1至14之一的系统实施化学和/或生物试样物质的多参数分析的方法，其中，
a)将所述试样物质供应给所述试样入口，
b)使所述测量芯片盒模块与所述试剂模块液密地连接，
c)实施所述试样分析，其中，借助所述驱动活塞，在所述系统中将试样物质和/或参考物质和所述试剂输送到所述分析单元中，
d)在每次新的试样测量前，将所使用过的测量芯片盒模块更换为未使用过的测量芯片盒模块。
16.根据权利要求15的方法，其中，在根据步骤a)完成取样后根据步骤b)组装的系统中，所述试样分析受外部设备控制地自动化进展，其中，所述外部设备使所述驱动活塞运动和/或读出所述测量芯片的电测量信号并且在此不与液体接触。
17.根据权利要求15的方法，其中，在每次新的试样测量之前，将使用过的试剂模块用未使用过的试剂模块更换。
18.根据权利要求15至17之一的、在使用用于实施化学和/或生物学物质的多参数分析的一次性芯片盒系统的情况下的方法，该一次性芯片盒系统包括
a)可更换的测量芯片盒模块，其包括：
-用于将试样物质从外部引入到所述测量芯片盒模块中的试样入口，
-与试样入口分开的至少一个用于将试剂从外部引入到所述测量芯片盒模块中的试剂入口，
-测量芯片，该测量芯片的设置用于试样分析的表面至少部分地这样限界带有两个开口的分析单元：使得包含所述试样物质的液体能通过第一开口到达用于试样分析的所述分析单元中，以及
-通道系统，在所述通道系统中，所述试样物质能够被从所述试样入口输送到所述分析单元并且所述试剂能够被从所述至少一个试剂入口输送到所述分析单元，其中，在通过所述试样入口引入所述试样物质和/或通过所述至少一个试剂入口引入所述试剂之前，所述通道系统不具有固态试剂，
其中，所述测量芯片盒模块具有两个相同的、在测量芯片的设置用于试样分析的表面上的分析单元以及两个分开的、用于同步地处理所述试样物质和用于校准所述试样分析的参考物质的、彼此相应的通道系统，其中，设置有两个彼此相应的试剂入口，这些试剂入口中，一个设置用于引入空气或用于样品稀释的缓冲器，另一个设置用于引入所述参考物质；以及
b)可作为一个单元整体更换的试剂模块，所述试剂模块具有多个用于接收试剂的试剂缸，其中，每个缸设有用于在所述系统中输送试样物质以及所述试剂的驱动活塞和用于液密地连接到所述测量芯片盒模块的试剂入口上的缸出口；
其中，与在第一通道系统中和第一分析单元中进展的试样分析并行地在第二通道系统中和第二分析单元中分析已知的参考物质，其中，所述试样物质和所述参考物质同步地承受相同的处理和测量，其方式是，使两个试剂缸组的相应驱动活塞同步地运动。
19.根据权利要求18的方法，其中，在通过所述试样入口引入所述试样物质和/或通过所述至少一个试剂入口引入所述试剂之前，所述通道系统不具有不同于空气和/或保护气体的其它物质。
20.根据权利要求15至17之一的方法，其中，所述试样物质以液态、固态或擦拭试样的形式供应给所述试样入口。
21.根据权利要求1至14之一的一次性芯片盒系统的使用，用于床边诊断和/或用于移动式的多参数生物分析。
22.根据权利要求21的使用，其中，所述一次性芯片盒系统用于免疫测试和/或在移动式应用中用于血液测试。
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