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Die
Erfindung betrifft eine Messzelle zur biochemischen Analytikanwendung,
umfassend einen Sensorchip, ein Seitenwandbauteil mit wenigstens einer
Aussparung und eine Abdeckung mit wenigstens einer Öffnung oder
wenigstens einem Kanal zum Zu- und Abführen eines zu analysierenden
Mediums in wenigstens eine Messkammer, die über die wenigstens eine Aussparung
definiert ist und an der Ober- und Unterseite von dem Sensorchip
und der Abdeckung und seitlich von dem zwischen dem Sensorchip und
der Abdeckung angeordneten Seitenwandbauteil begrenzt ist.
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Für komplexe
biochemische Messaufgaben, bei denen chemische oder biologische
Substanzen wie z. B. Bakterien in meist wässrigen Lösungen durch in der Regel nur
mm-große
Sensorarrays, die üblicherweise
in Siliziumtechnologie realisiert sind, detektiert werden sollen,
muss die zu analysierende Substanz den Messkammern so zugeführt werden, dass
sowohl ein guter Kontakt zwischen der Substanz und der Sensorfläche gegeben
ist, als auch die Messkammer gegenüber der Umwelt abgedichtet
ist und gegebenenfalls auch ein Wechsel des Chips nach erfolgter
einmaliger oder mehrmaliger Benutzung möglich ist, ohne Substanzen
in die nächste Messung
zu verschleppen. Für
bioanalytische Anwendungen ist es ferner wichtig, dass die Messkammern
eine bestimmte maximale Höhe
und daraus resultierend ein fluidisch optimiertes Design besitzen, da
sonst die in dem Analyt vorhandenen Stoffe und Substanzen durch
die Strömung
nicht in Kontakt mit der Sensoroberfläche gelangen würden und
damit keine Interaktion mit dem Sensor möglich wäre. Weiterhin soll eine Festsetzung
von Gasblasen an den Messkammerwänden
und an der Sensoroberfläche durch
geeignetes Design und Konfiguration der Fluidik vermindert werden,
da ansonsten während
des Messvorgangs eine Blockade des gesamten Messsystems durch festsitzende
Blasen entstehen kann.
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Bisher
bekannte Messzellen respektive Messzellenkonfigurationen gehen von
einer Einheit aus Sensorchip und Messkammerwänden aus, wobei die Messkammerwände mittels
eines Kunststoffrahmens realisiert sind. Hierbei wird der Kunststoffrahmen
mit dem Sensorchip fest verbunden beziehungsweise mittels Spritzgusstechnik
direkt auf dem Chip realisiert. Dieser mit dem Kunststoffrahmen
versehene Chip wird sodann entweder mit einer Klebefolie in ein
Kunststoffgehäuse
z. B. einer mikrofluidischen Cartridge geklebt, die Zu- und Abführkanäle enthält. Wahlweise
kann das geschlossene fluidische System auch durch eine zusätzliche
aufgepresste Kunststoffplatte, die Flüssigkeitszu- und Ablaufkanäle enthält, und
eine zusätzliche
Folie zur Dichtung des Systems gebildet werden.
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Diese
bisher bekannte Konfiguration einer Messzelle bestehend aus Sensorchip
und aufgespritztem oder unmittelbar daran befestigtem Kunststoffrahmen
und separater Kunststoffplatte ist jedoch aus mehrerlei Hinsicht
nachteilig. Zum einen können in
Folge der unterschiedlichen thermischen Ausdehnungen von Siliziumchip
und Kunststoffmasse des Kunststoffrahmens Haarrisse und damit Undichtigkeiten
entstehen. Die Herstellung ist infolge des Spritzgussvorgangs oder
der Epoxidharzumrandung mit beachtlich hohem Fertigungsaufwand verbunden, wobei
immer Ausformwinkel notwendig sind, um die Lösung des Kunststoffs aus dem
Werkzeug zu ermöglichen.
Um eine optimale Dichtung zu erzielen muss die Kunststoffumrandung
auf homogene Höhe, gleichmäßig und
eng toleriert, gefertigt werden, was ebenfalls sehr aufwendig ist.
Zusätzlich
muss für
unterschiedliche Anwendungen stets ein entsprechend konfiguriertes
Fertigungswerkzeug vorhanden sein, um unterschiedliche Rahmenhöhen und
damit Kammervolumina erzeugen zu können. Die Realisierung von
mehreren Kanälen
ist aufgrund der sehr kleinen Stegbreite zwischen den einzelnen
Messkammern nur mit großem
technologischem Aufwand realisierbar. Schließlich kann die Sensoroberfläche beim
Aufspritzen des Kunststoffrahmens beschädigt und somit ihre Funktion
nicht immer sicher gewährleistet werden,
wie auch mitunter die für
die Fertigung geeigneten Kunststoffe biologisch und fluidisch nicht immer
optimal sind.
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Der
Erfindung liegt damit das Problem zugrunde, eine demgegenüber einfache
aufgebaute Messzelle anzugeben.
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Zur
Lösung
dieses Problems ist bei einer Messzelle der eingangs genannten Art
erfindungsgemäß vorgesehen,
dass das Seitenwandbauteil aus einer flexiblen Silikonfolie besteht,
die gleichzeitig die Abdichtung zum Sensorchip und zur Abdeckung
erwirkt.
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Bei
der erfindungsgemäßen Messzelle
besteht die gesamte Messkammerwandung aus einer zwischen dem Sensorchip
und der Abdeckung, beispielsweise einer Abdeckplatte, angeordneten
flexiblen, vorzugsweise gummielastischen Silikonfolie. Die Dicke
der Silikonfolie ist beliebig wählbar,
woraus resultiert, dass ohne weiteres unterschiedliche Messkammerhöhen und
damit unterschiedliche Kammervolumina realisiert werden können. Beispielhafte
Foliendicken sind z. B. 0,1 mm oder 0,5 mm oder 1 mm etc. Ein weiterer
besonderer Vorteil liegt darin, dass die flexible Silikonfolie zusätzlich zur
Bildung der Kammerwände
auch gleichzeitig die Abdichtung zum Sensorchip und zur Abdeckung
erwirkt, das heißt, dass
hierfür
keine zusätzlichen
Abdichtfolien oder dergleichen erforderlich sind.
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Silikonfolien
für medizinische
Anwendungen besitzen weiterhin den Vorteil, dass sie chemisch und biologisch
stabil und inert sind, weshalb bevorzugt solche Folien verwendet
werden. Sie sind stark hydrophob, wodurch wässrige Lösungen sehr schlecht anhaften
und die Bildung von Biofilmen vermieden wird und eine wiederholte
Verwendung grundsätzlich möglich ist.
Je nach gewünschter
Höhe der
Messkammer wird die dementsprechend dicke oder dünne Silikonfolie gewählt, aus
der die Aussparung entsprechend der gewünschten Geometrie der Kammer
ausgeschnitten wird. Diese Aussparung wird nach einer vorteilhaften
Weiterbildung der Erfindung zweckmäßigerweise mittels eines Lasers,
vorzugsweise eines Excimer-Lasers aus der Silikonfolie herausgearbeitet.
Das heißt,
dass die Silikonfo lie laserstrukturierbar ist. Im Vergleich zur
bisherigen Lösung
können
durch das Laserschneiden gerade Seitenwände mit 90°-Winkeln zu den jeweiligen Anschlussflächen erzeugt
werden, welche deutliche Vorteile für die Fluidik und bei der Anhaftungsproblematik
von Gasblasen bringen. Diese Fertigungsmethode der Laserstrukturierung
ermöglicht
ferner die Erzielung sehr feiner Strukturen mit einer Präzision,
die mittels Spritztechnik nicht erreicht werden kann, was insbesondere
bei der optionalen Gestaltung von mehrkammerigen Zellen von Vorteil
ist, da die Wandungen zwischen den quasi kanalartigen Kammern sehr
klein ausgeführt
werden können.
Weiterhin von Vorteil ist, dass die Silikonfolie getrennt vom Sensorchip
prozessiert werden kann, womit besonders genaue Strukturierungsmethoden
wie eben das beschriebene Laserschneiden zum Einsatz kommen können, was
für die
Exaktheit der Folienbearbeitung respektive Ausbildung der Aussparungen
von Vorteil ist. Infolge der getrennten Verarbeitung kann auch eine
Verunreinigung der Sensorchipoberfläche, wie sie z. B. beim Spritzgießen bisher
zu befürchten
war, vermieden werden, was zu einer deutlichen Verbesserung der
Sensorsignale beiträgt.
Auch besteht ohne weiteres die Möglichkeit,
die verwendete Silikonfolie in Abhängigkeit der gegebenen Analysebedingungen
respektive der zu analysierenden Substanzen zu wählen, das heißt, dass
eine Anpassung des Folienmaterials an die Analysebedingungen grundsätzlich möglich ist,
wodurch die Bildung von Biofilmen und eine mögliche Beeinträchtigung
der Messung aufgrund ungeeigneten Folienmaterials vermieden wird.
Die Silikonfolie ist wiederholt belastbar und verwendbar, sie neigt
nicht wie andere Kunststoffe zu Haarrissen oder dergleichen.
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Die
Aussparung kann eine beliebige Form, beispielsweise eine eckige,
ovale oder runde Form aufweisen. Die konkrete Form wird zweckmäßigerweise
nach dem jeweiligen Fließbedingungen
respektive den Zu- und Abflussgegebenheiten gewählt.
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Die
Verwendung der laserstrukturierbaren Silikonfolie bietet wie bereits
beschrieben mit besonderem Vorteil die Möglich keit, sehr kleine und
exakte Strukturen aus der Folie herauszuarbeiten, was es ohne weiteres
ermöglicht,
zwei nebeneinander liegende Aussparungen vorzugsweise elliptische
Form zur Bildung einer ersten Messkammer und einer als Referenz
dienenden zweiten Messkammer zu erzeugen. Die Stegbreite kann in
solchen Fällen
nur wenige Mikrometer oder zehntel Millimeter betragen. Die flexible
Gestaltungsmöglichkeit
der Folie ermöglicht also
sehr einfach die Bildung von Referenzkanälen oder -zellen im Sensorsystem,
so dass eine Referenzierung der Messsignale hinsichtlich Signalschwankungen
zwischen elektronischen Sensorarraypositionen erfolgen kann wie
auch eine Kalibrierung mit einer Referenzlösung durchgeführt werden
kann und somit eine Quantifizierung der Messsignale erfolgen kann.
Erst dadurch wird eine Quantifizierung der Messung hinsichtlich
der Konzentration des zu bestimmenden Stoffs in der Analysenlösung möglich. Denn
es stehen pro Messzelle in diesem Fall stets wenigstens zwei separate
und über
die Silikonfolie gegeneinander abgedichtete Messkammern zur Verfügung.
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Durch
diese einfache Gestaltung und auch sehr exakte Ausarbeitung einer
Aussparung ist es weiterhin mit besonderem Vorteil möglich, auch
sehr kleine Messkammern mit einem Volumen < 200 μl, insbesondere < 150 μl herzustellen,
wodurch die Messsignalhöhe
noch deutlich verbessert werden kann und somit die Analyseempfindlichkeit
des Sensorchips erhöht
werden kann.
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Die
Silikonfolie kann mit dem Sensorchip und der Abdeckung über eine
Klebeverbindung verbunden sein, wobei diese Klebeverbindung derart
fest sein kann, dass sich letztlich eine nahezu unlösbare Konfiguration
ergibt. Alternativ kann die Klebeverbindung auch derart sein, dass
die Silikonfolie vom Sensorchip und der Abdeckung gelöst werden
kann, was den Austausch des Sensorchips nach erfolgter Messung wie
auch die Mehrfachverwendung der Silikonfolie respektive der Abdeckung
ermöglicht.
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Weitere
Vorteile, Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus
dem im Folgenden beschriebenen Ausführungsbeispiel sowie anhand der
Zeichnungen. Dabei zeigen:
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1 eine
Prinzipdarstellung einer erfindungsgemäßen Messzelle,
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2 die
Messzelle aus 1 in einer Schnittdarstellung,
und
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3 eine
Aufsicht auf die mit zwei Aussparungen (=Messkammern) versehene
Silikonfolie.
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1 zeigt
eine erfindungsgemäße Messzelle 1,
bestehend aus einem Sensorchip 2, der hier auf einen Träger 3,
beispielsweise einer PE-Folie, angeordnet ist. Vom Sensorchip 2 aus
laufen Kontakt- oder Signalleitungen 4 zum Träger 3,
der über entsprechende
Metallisierungen verfügt,
die über hier
nur gestrichelt angezeigte Kontaktpins 5 kontaktiert werden
können,
worüber
dann die entsprechenden Messsignale abgegriffen werden können und
in einer hier nicht gezeigten, nachgeschalteten Sensorik ausgewertet
werden können.
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Die
Messzelle 1 umfasst ferner ein Seitenwandbauteil 6,
das zwischen dem Sensorchip 2 und einer auf dem Seitenwandbauteil 6 aufgebrachten Abdeckung 7,
die hier in Form einer Abdeckplatte oder Abdeckscheibe dargestellt
ist, angeordnet ist. Das Seitenwandbauteil 6 ist eine Silikonfolie 8,
beispielsweise eine solche, wie sie im Bereich medizinischer Anwendungen,
z. B. für
Implantate, verwendet wird. Die Silikonfolie 8, die z.
B. eine Dicke von 0,3 oder 0,5 mm aufweist, ist flexibel und elastisch.
Sie weist, siehe 2, wenigstens eine Aussparung 9 auf,
vorzugsweise sind, siehe 3, zwei solche Aussparungen 9 vorgesehen. Über diese
eine oder jede Aussparung 9 wird eine Messkammer 10 definiert,
die unterseitig vom Sensorchip 2 und oberseitig von der
Abdeckung 7, die – siehe
die Schnittdarstellung aus 2 – beispielsweise über einen
Zulaufkanal 11 und einen Ablaufkanal 12 für in die
und aus der Messkammer 10 zu führendes und über den
Sensorchip 2 zu analysierendes Medium verfügt, begrenzt ist.
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Die
Silikonfolie 8 ist wie beschrieben elastisch und flexibel,
sie bildet nicht nur die seitliche Begrenzung der Messkammer 10,
definiert über
die Innenwand 13 einer Aussparung 9, sondern auch gleichzeitig
die Abdichtung der Messkammer 10 zum Sensorchip 2 sowie
zur Abdeckung 7 hin.
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Die
oder jede Aussparung 9 ist aus der dünnen Silikonfolie vorzugsweise
mittels eines Excimer-Lasers herausgeschnitten. Das Laserschneiden lässt eine
besonders genaue Strukturierung zu, das heißt, dass die Aussparungen 9 äußerst exakt
und mit 90°-Winkeln
im Kantenbereich herausgeschnitten werden können, was nicht zuletzt für die Strömungsführung von
Vorteil ist. Auch ist es möglich,
siehe beispielsweise 3, äußerst dünne Strukturen wie beispielsweise
einen mittigen Steg 14 herauszuarbeiten, so dass wie in 3 gezeigt
zwei parallele, nebeneinander liegende Aussparungen 9 erzeugt
werden können,
die jeweils eine Messkammer 10 definieren.
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Die
Abdeckung 7, bei der es sich beispielsweise ebenfalls um
eine Kunststofffolie oder um eine etwas stabilere Kunststoffscheibe
handelt, weist wie ausgeführt
entsprechende Zu- und Ablauföffnungen oder
Zu- und Ablaufkanäle 11, 12 auf,
wobei selbstverständlich,
wenn zwei oder mehrere separate Aussparungen 9 vorgesehen
sind, pro Aussparung 9 ein entsprechendes Paar an Öffnungen
oder Zu- und Ablaufkanälen 11, 12 vorgesehen
sind. Dies ermöglicht es,
beispielsweise bei Ausbildung zweier separater Aussparungen 9 eine
erste Messzelle 10 als Flusszelle, die der eigentlichen
Messung dient, zu konfigurieren, und eine zweite Messzelle als Referenzzelle zu
nutzen, worüber
Signalschwankungen ausgeglichen respektive erkannt und etwaige Kalibrierungen durchgeführt werden
können.
Die beiden Messzellen sind zueinander vollkommen abgedichtet, können also
separat mit zu analysierendem Medium belegt werden. So ist es möglich, die
eine Referenzzelle mit einer Re ferenzlösung zu belegen, während die
eigentliche zu untersuchende Lösung
in die Messzelle geführt
wird.
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Bei
entsprechend dünner
Ausgestaltung der Abdeckung 7 ist es grundsätzlich möglich, ein
insgesamt flexibles System aufzubauen, wenn auch der Chip eine hinreichende
Flexibilität
aufgrund der geringen Dicke des Chipmaterials oder seiner geringen Größe besitzt.
Die verwendete Silikonfolie 8 kann in ihrer Dicke beliebig
gewählt
werden, woraus resultiert, dass das Messkammervolumen auf einfache Weise
variiert werden kann, indem lediglich bei der Herstellung der nächsten Messzelle
oder Messzellencharge eine etwas dünnere oder dickere Silikonfolie
verwendet wird. Hierdurch können
beliebige Messkammervolumina eingestellt werden, wobei jedoch das
Kammervolumen möglichst
klein, vorzugsweise < 150 μl sein sollte,
um die Messgenauigkeit zu verbessern.
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Grundsätzlich ist
es auch möglich,
größerflächigere
Sensorsysteme oder Sensorarrays aufzubauen, indem eine Vielzahl
einzelner Sensorchips beispielsweise auf einem gemeinsamen Träger 3 angeordnet
werden, auf die wiederum eine gemeinsame Silikonfolie 8 mit
einer Vielzahl von Aussparungen 9 aufgebracht werden, worauf
wiederum eine gemeinsame Abdeckung 7 aufgebracht wird.
Die flexible Gestaltbarkeit der Silikonfolie ermöglicht es beispielsweise an
unterschiedlichen Positionen im Array zusätzliche Referenzmesszellen
zu erzeugen, um hierüber
Signalschwankungen über
das Array erfassen zu können.
Infolge der bevorzugt durch Laserschneiden vorzunehmenden Erzeugung
der Aussparungen ist es durch einfache Programmierung des Schnittbilds
ohne weiteres möglich,
beliebige Schnittmuster zu definieren.