CN104193630A - 一种s-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，以L-焦谷氨酸为拆分剂对普瑞巴林消旋体进行成盐拆分，随后对拆分的成盐产物进行酸性水解，萃取分离拆分剂，调节pH至中性，蒸馏，析出产物S-构型普瑞巴林，本发明具有对环境污染小、高效稳定、简单易行、产物纯度高、生产成本低的特点，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地涉及一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法。
发明背景
普瑞巴林(Pregbalin)，化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司研发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准以商品名Lyrica上市，用于治疗成年患者的部分癫痫发作。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展，成为全球畅销药之一。其结构如式1所示：
普瑞巴林分子中含有一个手性碳原子，存在对映异构体，其中，S-构型异构体的生物活性强于R-构型异构体，临床应用的为S-构型普瑞巴林。
通常，对映纯或称旋光纯有机化合物的获得有四种途径:外消旋化合物的拆分、去对称化反应、手性源途径和不对称合成。陈永生等在有机化学2011年第31卷第10期：“普瑞巴林的合成研究进展”中，综述了S-普瑞巴林的制备方法。而在S-普瑞巴林的实际生产中均采用首先合成对映异构体，再经过拆分获得S-普瑞巴林。代表性的合成路线如下：
(1)WO 9638405中报道了以腈乙酸乙酯和异戊醛通过Knovenagel缩合，再与丙二酸二乙酯发生Michael加成，水解脱羧得到3-异丁基戊二酸。经环合、氨解，得到3-氨甲酰基-5-甲基己酸消旋体。用α-苯乙胺拆分后，经Hoffmann重排，得到S-构型的普瑞巴林。
(2)WO 9640617中报道了异戊醛和丙二酸二乙酯缩合，与氰化钾加成，水解脱羧，得到3-腈基-5-甲基己酸乙酯，氢化还原，得到普瑞巴林消旋体，采用S-(+)-扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。
(3)CN 101362696中报道了异戊醛与硝基甲烷缩合，再与丙二酸二乙酯加成，经催化氢化制备4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，酸性水解得到普瑞巴林消旋体，用S-(+)-扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。
使用上述所述的S-(+)-扁桃酸进行拆分时，析晶困难，拆分剂水溶性大，难于回收，循环利用率低，造成生产过程繁琐，成本高。
此外，文献报道的直接对普瑞巴林消旋体进行化学拆分制备S-普瑞巴林方法如下：CN101910112报道用L-谷氨酸的芳酰基、或芳磺酰基化物进行拆分；CN102089273报道用L-构型酒石酸作为拆分剂拆分普瑞巴林消旋体；WO 2009/044409报道使用二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸为拆分剂对普瑞巴林消旋体进行化学拆分。
使用上述所述的芳酰基-L-谷氨酸或芳磺酰基L-谷氨酸拆分普瑞巴林时，拆分效率低，需要多次拆分，操作过程复杂；使用上述所述的L-酒石酸进行拆分时，拆分剂水溶性大，难于回收，循环利用率低，造成生产过程繁琐；当使用上述所述的二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸拆分时，酯健稳定性差。
寻找结构稳定、易于回收再用、拆分效率高的普瑞巴林消旋体拆分剂，简化普瑞巴林拆分过程是生产S-普瑞巴林的关键因素，对S-普瑞巴林质量和生产成本具有重要影响。
发明内容
本发明主要目的是针对现有R/S-普瑞巴林消旋体进行拆分获得S-普瑞巴林方法存在的问题和不足，提供一种新的化学拆分方法。
在探索普瑞巴林的拆分过程中，我们意外发现(S)-吡咯烷酮-5-羧酸(也称作L-焦谷氨酸)可以对普瑞巴林消旋体进行有效拆分。拆分效率高、光学纯度高，此外拆分剂价格便宜且易于回收，适合于大规模生产。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以L-焦谷氨酸为拆分剂，对普瑞巴林消旋体进行成盐拆分；拆分溶剂为含水的醇溶液，S-普瑞巴林与L-焦谷氨酸成盐析晶；用拆分溶剂对其进行洗涤，得到S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物；
(2)将S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物悬浮于水，加入无机酸水解，萃取分离拆分剂，调节pH至中性，蒸馏，析出产物S-普瑞巴林。
上述所述步骤(1)中，拆分溶剂为含水的醇溶液，所使用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选乙醇。
上述所述步骤(1)中所用水和醇体积比为10：1～1：1，优选2：1。
上述所述步骤(1)中普瑞巴林消旋体质量与拆分溶剂体积比为1g：10～20mL，优选1g：15mL。
上述所述步骤(1)所述的拆分过程包括加热溶解所述拆分剂和所述原料的过程，上述所述步骤(1)所述的拆分温度为室温至含水醇溶剂的回流温度，优选50～60℃；成盐析出温度为室温至40℃，优选室温至30～35℃；保温时间为10分钟-2小时，优选20-40分钟。
上述所述步骤(1)所用的拆分剂和普瑞巴林消旋体的摩尔比是0.5～1.5：1，优选地，上述所述步骤(1)所用的拆分剂和普瑞巴林消旋体的摩尔比是1.1：1。
上述所述步骤(1)所述的成盐析晶可以自发产生，或者通过在反应溶液中加入基本上非对映异构体纯的S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物晶体作为晶种来引发结晶。对于本领域的技术人员来说，基本上非对映异构体纯，应该理解为化合物的非对映体过量为至少95％。
为了获得所需比例的S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物非对映异构体，可以按照本领域熟练技术人员认为必要的次数进行重结晶步骤或者用本发明所述的方法再处理以进一步提高S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物的对映体过量。
上述所述步骤(2)中，将所获得的S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物悬浮于水中，所用的液体体积为盐复合物质量的5-15倍，优选8-10倍。
上述所述步骤(2)中，加入的无机酸为为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种，优选盐酸。
上述所述步骤(2)的反应温度为室温至60℃，优选40～50℃。
上述所述步骤(2)所述的萃取过程所用的溶剂，只要与水不互溶不参与反应即可，优选地，上述所述步骤(2)所述的萃取过程所用的溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷、乙酸甲酯一种或多种。
在步骤(1)成盐形成复合物的过程中，过滤出盐复合物的滤液，经浓缩回收醇后，加入水分散，用酸调节pH为1-2，析晶，过滤，水洗，回收拆分剂L-焦谷氨酸再利用。盐复合物洗涤液直接套用下次成盐过程。
本发明的有益效果：
(1)拆分剂L-焦谷氨酸价格低廉，来源广泛；
(2)拆分剂和拆分溶液易于回收套用；
(3)操作简单，拆分效率高；
(4)环境污染小，具有较好的工业应用前景。
方便地将一种对映异构体相对于另一种对映异构体的量表示为对映体过量百分数，其简写为“％ee”。对映体过量百分数可以按照下列公式计算：％ee＝[([A]-[B])：([A]+[B])]×100，其中[A]为一种对映体的浓度，而[B]为另一种对映体的浓度。在完全拆分的物质中，以重量计对映体过量等于总物质的量，因此％ee为100％。这种情况下，化合物的光学纯度为100％。当然，每个对映体的浓度按照同一基准表示，而且由于对映体具有相同的分子量因此还可以基于重量或者摩尔来表示。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术内容和本质，通过具体实施例进一步说明本发明的操作过程。应该指出的是具体实施例并不是限定本发明范围，本领域技术人员对本发明所做的改动或修改而不违背本发明的本质，仍在本发明范围内。
实施例1：
50mL三口瓶中，1.29gL-焦谷氨酸和1.59g普瑞巴林消旋体，溶于24mL体积比50％的乙醇溶液，加热至50～60℃溶解，保温搅拌0.5h，自然降温30～35℃，析晶4h。抽滤，将得到的固体转移至体积比50％的乙醇溶液5mL中，50℃保温搅拌1h，降温至30℃，析晶1h，抽滤，干燥，得到1.32g S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物。
将上述盐复合物1.32g悬浮于13mL去离子水中，加热至40～50℃，然后加入10％盐酸并调节pH＝0.5-1，室温搅拌0.5h，用乙酸乙酯萃取，回收拆分剂L-焦谷氨酸。水层用20％氢氧化钠调节pH至中性。减压浓缩出8mL左右的水，此时有微量晶体析出，停止浓缩，降温0～5℃，保温析晶4h，过滤，用2mL冷水洗涤，减压干燥，得到白色S-普瑞巴林0.69g。熔点：184-185.7℃，收率43.4％，ee＝98.89％。
实施例2：
5L三口瓶中，129gL-焦谷氨酸和159g普瑞巴林消旋体，溶于2L体积比50％的乙醇溶液，加热至50～60℃溶解，保温搅拌1h，自然降温30～35℃，析晶4h。抽滤，滤饼用体积比50％的乙醇溶液洗涤，干燥，得到129g S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物。
将上述盐复合物129g悬浮于1.1L去离子水中，加热至40～50℃，然后加入10％盐酸并调节pH＝0.5-1，室温搅拌0.5h，用乙酸乙酯萃取，回收拆分剂L-焦谷氨酸。水层用20％氢氧化钠调节pH至中性。减压浓缩出800mL左右的水，此时有微量晶体析出，停止浓缩，降温0～5℃，保温析晶4h，过滤，用冷水洗涤，减压干燥，得到白色S-普瑞巴林68.7g，收率43.2％，ee＝98.72％。
实施例3：
50mL三口瓶中，1.29gL-焦谷氨酸和1.59g普瑞巴林消旋体，溶于20mL体积比60％的乙醇溶液，加热至40～50℃溶解，保温搅拌0.5h，自然降温至室温，析晶4h。抽滤，滤饼用体积比60％的乙醇溶液洗涤，干燥，得到1.03g S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物。
将上述盐复合物1.03g悬浮于10mL去离子水中，加热至40～50℃，然后加入10％盐酸并调节pH＝0.5-1，室温搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，回收拆分剂L-焦谷氨酸。水层用10％氢氧化钠调节pH至中性。减压浓缩出9mL左右的水，此时有微量晶体析出，停止浓缩，降温0～5℃，保温析晶4h，过滤，用2mL冷水洗涤，减压干燥，得到白色S-普瑞巴林0.52g，收率32.7％，ee＝97.85％。
实施例4：
50mL三口瓶中，1.29gL-焦谷氨酸和1.59g普瑞巴林消旋体，溶于20mL体积比40％的甲醇溶液，加热至40～50℃溶解，保温搅拌0.5h，自然降温至室温，析晶4h。抽滤，滤饼用体积比40％的甲醇溶液洗涤，干燥，得到1.15g S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物。
将上述盐复合物1.15g悬浮于10mL去离子水中，加热至40～50℃，然后加入10％盐酸并调节pH＝0.5-1，室温搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，回收拆分剂L-焦谷氨酸。水层用10％氢氧化钠调节pH至中性。减压浓缩出9mL左右的水，此时有微量晶体析出，停止浓缩，降温0～5℃，保温析晶4h，过滤，用2mL冷水洗涤，减压干燥，得到白色S-普瑞巴林0.57g，收率35.8％，ee＝97.85％。
实施例5：
5L三口瓶中，129gL-焦谷氨酸和159g普瑞巴林消旋体，溶于2L体积比50％的乙醇溶液，加热至50～60℃溶解，保温搅拌1h，自然降温30～35℃，析晶4h。抽滤，滤饼用体积比50％的乙醇溶液洗涤，干燥，得到128g S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物。
将得到的固体转移至体积比50％的乙醇溶液50mL中，50℃保温搅拌1h，降温至30℃，析晶1h，抽滤，干燥，得到119g S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物。
将上述盐复合物119g悬浮于1.1L去离子水中，加热至40～50℃，然后加入10％盐酸并调节pH＝0.5-1，室温搅拌0.5h，用乙酸乙酯萃取，回收拆分剂L-焦谷氨酸。水层用20％氢氧化钠调节pH至中性。减压浓缩出800mL左右的水，此时有微量晶体析出，停止浓缩，降温0～5℃，保温析晶4h，过滤，用冷水洗涤，减压干燥，得到白色S-普瑞巴林62.6g，收率39.4％，ee＝99.98％。
Claims (10)
1.一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以L-焦谷氨酸为拆分剂，对普瑞巴林消旋体进行成盐拆分；拆分溶剂为含水的醇溶液，S-普瑞巴林与L-焦谷氨酸成盐析晶；用拆分溶剂对其进行洗涤，得到S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物；
(2)将S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物悬浮于水，加入无机酸水解，萃取分离拆分剂，调节pH至中性，蒸馏，析出产物S-普瑞巴林。
2.如权利要求1所述的S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所使用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种；所用水和醇体积比为10：1～1：1。
3.如权利要求2所述的S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所使用的醇为乙醇；所用水和醇体积比为2:1。
4.如权利要求1所述的S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于，步骤(1)中，普瑞巴林消旋体质量与拆分溶剂体积比为1g：10～20mL，拆分温度为室温至含水醇溶剂的回流温度；成盐析出温度为室温至40℃。
5.如权利要求4所述的S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于，步骤(1)中，普瑞巴林消旋体质量与拆分溶剂体积比为1g：15mL，拆分温度为50～60℃；成盐析出温度为室温至30～35℃。
6.如权利要求1所述的S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于，步骤(1)中，拆分剂和普瑞巴林消旋体的摩尔比是0.5～1.5：1。
7.如权利要求6所述的S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于，步骤(1)中，拆分剂和普瑞巴林消旋体的摩尔比是1.1：1。
8.如权利要求1所述的S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将所获得的S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物悬浮于水中，所用的液体体积为盐复合物质量的5-15倍。
9.如权利要求8所述的S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将所获得的S-普瑞巴林和L-焦谷氨酸盐复合物悬浮于水中，所用的液体体积为盐复合物质量的8-10倍。
10.如权利要求1所述的S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为40～50℃。
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