CN104177309A - 一种普拉克索制备工艺 - Google Patents
一种普拉克索制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104177309A CN104177309A CN201310194710.8A CN201310194710A CN104177309A CN 104177309 A CN104177309 A CN 104177309A CN 201310194710 A CN201310194710 A CN 201310194710A CN 104177309 A CN104177309 A CN 104177309A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- tetrahydro benzothiazol
- solvent
- propionamido
- described step
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种普拉克索的工业化制备方法，该方法原料易得、条件温和、收率高。该方法依次包括如下步骤：将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐反应，制得2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（Ⅱ）；再将（Ⅱ）与硼烷二硫醚反应，制得2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（Ⅲ）；将2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与盐酸反应，制得2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑盐酸盐（Ⅰ）。
Description
技术领域
本发明涉及一种普拉克索，即2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑盐酸盐的制备工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
普拉克索是新一代的非麦角碱类选择性多巴胺受体激动剂，是当前治疗帕金森氏症的一线药物。 关于普拉克索合成的专利，其中CN101622235、CN10158588、CN102442972是以2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，经还原剂还原后得到2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，再与酸成盐，该方法采用价格昂贵的2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，增加了生产成本，不适合工业化生产。 而专利CN101676272，采用了相对便宜的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，但该方法步骤较多，且用到了腐蚀性的巯基乙酸，对反应设备有损害，同样不利于工业化生产，具体合成路线如下所示：
发明内容
本发明针对上述不足，提供了一种普拉克索的工业化制备方法，该方法原料易得、条件温和、收率高。 本发明普拉克索的制备方法，其特征包括以下步骤：
（1）将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐在合适的溶剂中反应，制得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（Ⅱ）：
（Ⅱ）
（2）将2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与硼烷二硫醚在合适的溶剂下反应，制得2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（Ⅲ）：
（Ⅲ）
（3）将2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与盐酸在合适的溶剂下反应，制得2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑盐酸盐（Ⅰ）：
（Ⅰ）
本发明的上述方法也即下述反应过程：
本发明的上述方法中：
步骤（1）中所说的合适的溶剂主要选自醚类溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环等，优选四氢呋喃，溶剂用量为每摩尔（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑用溶剂1500 ml ~2000ml；（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐的摩尔比为1.0:0.5~1.0:2.5； （S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐的反应温度为-40℃~30℃，优选-40℃~-10℃；所用缚酸剂为有机碱，例如吡啶、甲胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺等。
步骤（2）中所说的合适的溶剂主要选自醚类溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环等，优选四氢呋喃，溶剂用量为每摩尔（S）-（-）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑用溶剂2500ml~4000ml；（S）-（-）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与硼烷二甲硫醚的摩尔比为：1.0:1.0~1.0:7.0；（S）-（-）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与硼烷二甲硫醚的反应温度为-20~70℃，优选50~68℃。
步骤（3）中所说的合适的溶剂主要选自醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；溶剂用量为每摩尔（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑用溶剂1500ml~2700ml；（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与盐酸的摩尔比为：1.0:2.0~1.0:3.0；（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与盐酸的反应温度为-10℃~30℃。
下面通过实例来进一步描述本发明，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。本发明的反应原料均可在市场上买到。
实施例1
（1）（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑130g置于2.5升的四口瓶中加入四氢呋喃1500ml，室温搅拌10分钟使其溶解，将反应瓶移至冷浴中搅拌降温。-40℃以下时滴加三乙胺16 g，然后滴加丙酸酐105g，滴毕保温2小时。反应液用旋转薄膜蒸发仪蒸除四氢呋喃，得浓缩物。浓缩物用氢氧化钠调至中性，渐渐析出固体，过滤，得类白色固体（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑166.9g（摩尔收率95%）。
（2）（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑90 g，四氢呋喃1000ml加入四口瓶中，降温至-15℃以下并控此温度以下滴加硼烷二甲硫醚80ml，滴毕移出冷浴自然升温，再加热至回流，回流反应约2小时。冷却，滴加200ml水、400ml浓盐酸，再搅拌反应2小时。旋转薄膜蒸发仪蒸除四氢呋喃，得类白色固体（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑51.7g（摩尔收率60%）。
（3）二盐酸一水普拉克索的制备
将（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑40 g溶解于500ml的乙醇中，搅拌下滴加42ml浓盐酸，滴毕有大量的白色固体析出，过滤，得类白色固体二盐酸一水普拉克索55g（摩尔收率80%）。
实施例2
（1）（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑130g置于2.5升的四口瓶中加入四氢呋喃1300ml，室温搅拌10分钟使其溶解，将反应瓶移至冷浴中搅拌降温。-30℃以下时滴加二乙胺11.6g，然后再滴加丙酸酐59.3g，滴毕保温搅拌2小时，反应液用旋转薄膜蒸发仪蒸除四氢呋喃，得浓缩物。浓缩物用氢氧化钠调至中性，渐渐析出固体，过滤，滤液浓缩得类白色固体（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑165.9g（摩尔收率94.6%）。
（2）（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑90 g，四氢呋喃1400ml加入四口瓶中，降温至0℃，并控此温度以下滴加硼烷二甲硫醚（10mol/L）160ml，滴毕移出冷浴自然升温，再加热至55℃，反应4小时。冷却，滴加200ml水、400ml浓盐酸，再搅拌反应2小时。旋转薄膜蒸发仪蒸除四氢呋喃，得类白色固体（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑40g（摩尔收率47%）。
（3）二盐酸一水普拉克索的制备
将（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑40 g溶解于400ml的甲醇中，室温搅拌下滴加57ml浓盐酸，滴毕有大量的白色固体析出，低温搅拌养晶半小时，过滤，得类白色固体二盐酸一水普拉克索38.5g（摩尔收率60.7%）。
实施例3
（1）（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑130g置于2.5升的四口瓶中加入四氢呋喃1200ml，室温搅拌10分钟使其溶解，将反应瓶移至冷浴中搅拌降温。-25℃以下时滴加吡啶12 g，然后滴加丙酸酐197.6g，滴毕保温搅拌2小时。反应液用旋转薄膜蒸发仪蒸除四氢呋喃，得浓缩物。浓缩物用氢氧化钠调至中性，过滤得类白色固体（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑157.9g（摩尔收率90%）。
（2）（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑90 g，四氢呋喃1400ml加入四口瓶，降温至-15℃以下并控此温度以下滴加硼烷二甲硫醚（10mol/L）160ml，滴毕移出冷浴自然升温，再加热至回流，回流反应约2小时。冷却，滴加200ml水、400ml浓盐酸，再搅拌反应2小时。旋转薄膜蒸发仪蒸除四氢呋喃，得类白色固体（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑39.5g（摩尔收率46.4%）。
（3）二盐酸一水普拉克索的制备
将（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑40 g溶解于500ml的异丙醇中，冷浴到0℃以下，搅拌下滴加35ml浓盐酸，滴毕有大量的白色固体析出，低温搅拌养晶半小时，过滤，得类白色固体二盐酸一水普拉克索39.2g（摩尔收率61.8%）。
Claims (8)
1.一种用于制备普拉克索，即（S)- （-）-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸一水合物（Ⅰ）的制备工艺，该方法依次包括如下步骤：
（1）在合适的溶剂存在下，将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐反应，制得（S）-（-）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（Ⅱ）；
（2）在合适的溶剂存在下，将（S）-（-）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与硼烷二甲硫醚反应，制得（S）-（-）-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（Ⅲ）；
（3）在合适的溶剂存在下，将(S)-（-）-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与盐酸反应，制得（S）- （-）-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑盐酸二盐酸一水合物（Ⅰ）。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，(S)-（-）- 2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐的摩尔比为1.0:0.5~1.0:2.5；反应温度为-40℃~30℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，溶剂用量为每摩尔(S)-（-）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑用溶剂1500ml ~2000ml。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所用无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等；所用有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺等。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中，（S）-（-）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与硼烷二甲硫醚的摩尔比为1.0:1.0~1.0:7；反应温度为-20~70℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中，溶剂用量为每摩尔（S）-（-）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑用溶剂2500ml~4000ml。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中，（S）-（-）-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与盐酸的摩尔比为1.0:2.0~1.0:3.0；反应温度为-10℃~30℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，溶剂用量为每摩尔（S）-（-）-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑用溶剂1500ml~2700ml。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310194710.8A CN104177309A (zh) | 2013-05-23 | 2013-05-23 | 一种普拉克索制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310194710.8A CN104177309A (zh) | 2013-05-23 | 2013-05-23 | 一种普拉克索制备工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104177309A true CN104177309A (zh) | 2014-12-03 |
Family
ID=51958690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310194710.8A Pending CN104177309A (zh) | 2013-05-23 | 2013-05-23 | 一种普拉克索制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104177309A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110669024A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-01-10 | 福建福瑞明德药业有限公司 | 一种(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑*l-酒石酸盐的碱析方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006012276A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Amr Technology, Inc. | Process for preparing chirally pure 2-amino-6-(alkyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles by liquid chromatographic resolution |
| CN102442972A (zh) * | 2011-10-18 | 2012-05-09 | 济南富创医药科技有限公司 | 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法 |
-
2013
- 2013-05-23 CN CN201310194710.8A patent/CN104177309A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006012276A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Amr Technology, Inc. | Process for preparing chirally pure 2-amino-6-(alkyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles by liquid chromatographic resolution |
| CN102442972A (zh) * | 2011-10-18 | 2012-05-09 | 济南富创医药科技有限公司 | 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CLAUS S. SCHNEIDER 等: "Dopamine Autoreceptor Agonists: Resolution and Pharmacological Activity of 2,6-Diaminotetrahydrobenzot hiazole and an Aminothiazole Analogue of Apomorphine", 《J. MED. CHEM.》 * |
| 金华 等: "盐酸普拉克索的合成研究", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110669024A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-01-10 | 福建福瑞明德药业有限公司 | 一种(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑*l-酒石酸盐的碱析方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101353314A (zh) | 一种盐酸丙帕他莫的制备方法 | |
| CN102617481A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 | |
| CN108947881B (zh) | 一种制备光学纯l型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法 | |
| CN102911135A (zh) | 2-巯基苯并噻唑类衍生物的合成方法 | |
| CN104177309A (zh) | 一种普拉克索制备工艺 | |
| CN103724288B (zh) | 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法 | |
| CN111471057A (zh) | 一种溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺 | |
| CN102731542B (zh) | 一种对溴苯硼酸的制备方法 | |
| CN104045655A (zh) | 一种抗菌素头孢母核的合成方法 | |
| CN101585778B (zh) | 一种普瑞巴林制备方法 | |
| CN100412075C (zh) | 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 | |
| CN106892803B (zh) | 2，6-二氯-3-氟苯甲醛的制备方法及氟喹诺酮类化合物的制备方法 | |
| CN103059048A (zh) | 一种制备头孢匹胺酸的方法 | |
| CN112538034A (zh) | 一种氟苯尼考的合成方法 | |
| CN107721941B (zh) | 一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法 | |
| CN107325078B (zh) | 一种西洛他唑的制备方法 | |
| CN112279817A (zh) | 一种高纯度盐酸普拉克索的制备方法 | |
| AU600838B2 (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)-7-thiazolecarboxylic acid | |
| CN105218562A (zh) | 一种d(-)-磺苄西林钠的制备方法 | |
| CN104693217A (zh) | 一种头孢克肟的制备方法 | |
| CN103319385B (zh) | 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 | |
| CN104327098A (zh) | 一种头孢他美酸二异丙胺盐 | |
| CN104292222A (zh) | 一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法 | |
| CN107759466B (zh) | (±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的拆分方法 | |
| CN113801141B (zh) | 一种盐酸头孢他美酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141203 |