CN104173949A - 一种醒脑静注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醒脑静注射液及其制备方法，属于医药技术领域。该醒脑静注射液由人工麝香7.5g、郁金30g、栀子30g、天然冰片1g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯2-50g、注射用氯化钠8g和注射用水制成，其制备方法是取聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配方量的0-80%，加入到郁金、栀子和人工麝香制得的蒸馏液中搅拌溶解，再将余量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和1g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中，搅拌溶解完全，再加入8g注射用氯化钠，最后加注射用水至1000ml，调节pH至6.5-7.0，滤过，灌封，灭菌即得。本发明制备的醒脑静注射液具有活性成分含量高、安全性高、稳定性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种醒脑静注射液及其制备方法。
背景技术
现有醒脑静注射液药品标准WS3-B-3353-2003-98-2003选用吐温80作为增溶剂，以期提高醒脑静注射液中挥发性物质的溶解度。吐温80增溶机制表明，吐温80对长链分子结构的难溶性成分增溶效果明显，而对环状结构的难溶性成分增溶作用不明显，而醒脑静注射液中的活性成分麝香酮、莪术二酮、吉马酮等属非长链结构，吐温80对其的增溶效果不理想。此外吐温80在高温、光照等条件下发生水解反应生成脂肪酸，增加注射液致敏的风险，同时吐温80水解导致增溶能力下降，产品易出现漂浮物和沉淀，降低产品的稳定性。有研究显示含吐温80的液体制剂在加热的过程中会出现PH值下降、浑浊、变色等问题，影响产品质量；另有研究表明，含有吐温80的中药注射剂严重不良反应发生率居高位，特别是吐温80的溶血性和刺激性带来的制剂严重不良反应突出。
麝香酮（3-甲基环十五烷酮）是麝香的活性成分之一，具有抗肿瘤、抗痴呆、抗血栓、可逆的中枢系统兴奋等作用；莪术二酮（6，10-二甲基-3-异丙基环癸-6-烯-1，4-二酮）和吉马酮（3，7-二甲基-10-（丙-2-亚基）环癸-3，7-二烯酮）是郁金挥发油中的活性成分，其中莪术二酮具有抗血栓、抗炎、镇痛等作用，吉马酮具有抗肿瘤、抗炎等作用，此三个成分是醒脑静注射液的主要活性物质，由于它们在水中溶解度极小，如何提高它们在醒脑静注射液中的溶解度是保障产品有效性的关键问题。
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Macrogol 15 Hydroxystearate，以下简称HS-15）是一种新型的增溶剂，收载于欧洲药典（EP5.5）、德国药典和英国药典，具有较强的增溶能力，溶血性低，过敏性低等优点，与吐温80相比具有低溶血性、 高稳定性、高溶解性能等优势。但现有技术并没有记载HS-15适用于哪些中药成分，国内外目前对HS-15的研究还非常有限。发明人通过大量试验，发现HS-15对醒脑静注射液中的成分进行增溶时，与吐温80相比，HS-15对麝香酮、莪术二酮和吉马酮等环状化合物的增溶效果较吐温80明显，对其他成分的增溶效果与吐温80基本一致。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种更安全、有效的醒脑静注射液。
本发明的另一目的是提供该醒脑静注射液的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明是采用下述的技术方案：一种醒脑静注射液，其特征在于，由如下组分制成：人工麝香7.5 g，郁金30g，栀子30g，天然冰片1g，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯2-50g，注射用氯化钠8g，注射用水加至1000ml。
本发明所述的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯用量为3-40g。
本发明所述的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯用量为5-20g。
该醒脑静注射液的制备方法由下述顺序的步骤组成：
（1）取郁金和栀子各30g混合，加水1500ml浸泡过夜，蒸馏提取，收集蒸馏液1000ml备用；
（2）取人工麝香7.5g，加入步骤（1）制得的蒸馏液中，加注射用水250ml进行蒸馏提取，收集蒸馏液1000ml备用；
（3）取聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配方量的0-80%加入到步骤（2）制得的蒸馏液中搅拌溶解，再将余量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和1g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中，搅拌溶解完全，再加入8g注射用氯化钠，最后加注射用水至1000ml，调pH至6.5-7.0，滤过，灌封，灭菌即得。
所述的步骤（3）中是取聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配方量的10-60%加入到步骤（2）制得的蒸馏液中搅拌溶解，再将余量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和1g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中。
所述的步骤（3）中是取聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配方量的20-50%加入到步骤（2）制得的蒸馏液中搅拌溶解，再将余量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和1g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中。
本发明所制得的醒脑静注射液含麝香酮不得少于0.12mg/ml，含天然冰片不得少于0.8mg/ml，含莪术二酮不得少于0.1mg/ml，含吉马酮不得少于0.1mg/ml。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果有：选用HS-15代替吐温80作为增溶剂，降低了产品溶血性、过敏性和刺激性的风险，提高了产品的安全性。采用部分或全部HS-15与天然冰片混合、余量的HS-15再和蒸馏液混合制备醒脑静注射液这种方法后，大大提了高醒脑静注射液中麝香酮、莪术二酮、吉马酮等有效成分的溶解度，从而提高产品的有效性。总之，本发明制备的醒脑静注射液具有更安全、有效、稳定的特点。
本发明所制得的醒脑静注射液的试验效果：
1、试验材料
人工麝香购自北京联馨药业有限公司，批号2012YR173；
天然冰片购自吉安市林科天然冰片厂，批号120620；
栀子产自江西萍乡，批号121202；
郁金产自浙江温州，批号13011201；
吐温80购自上海申宇医药化工有限公司，批号130510；
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为SolutolR，批号130610。
主要仪器：提取罐（浙江天联机械），50L储存罐（浙江天联机械），TC100 KA电子计重秤（常熟市双杰测试仪器厂），BSA2201电子天平（赛多利斯），PSM-DB-DC-4水浴灭菌系统。
2、样品制备
2.1称取郁金和栀子各900g混合，加水45L浸泡过夜，蒸馏提取，收集蒸馏液30L备用；取人工麝香225g，加入上述蒸馏液中，加注射用水7.5L蒸馏提取，收集蒸馏液30L。
2.2样品1：用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯制备的醒脑静注射液
称取15g天然冰片,加入150g HS-15研磨均匀，取步骤2.1制得的蒸馏液15L，将天然冰片和HS-15研磨混合物加入蒸馏液中，搅拌溶解，后加入120g注射用氯化钠搅拌溶解，混匀，加注射用水至15L，调节PH至6.85，滤过，灌封，灭菌即得。
2.3样品2：用吐温80制备的醒脑静注射液
称取15g天然冰片,加入150g 吐温80研磨均匀，取步骤2.1制得的蒸馏液15L，将天然冰片和吐温80研磨混合物加入蒸馏液中，搅拌溶解，后加入120g注射用氯化钠搅拌溶解，混匀，加注射用水至15L，调节PH至6.83，滤过，灌封，灭菌即得。
按质量标准对样品1和样品2进行检验，合格品作为供试品用于以下实验研究。
3、溶血与凝聚试验
3.1实验方法：红细胞体外溶血与凝聚试验
3.2实验过程
3.2.1实验动物：日本大耳白兔，公司自养动物。
3.2.2制备2%红细胞混悬液：根据体重将兔经戊巴比妥钠（30mg/kg,耳缘静脉注射）麻醉后，自心脏采血20ml放入洁净的烧杯中，用玻璃棒搅拌去除纤维蛋白，将去除纤维蛋白后的血液转移入离心管，加入生理盐水10ml,振摇后上离心机，以2500r/min离心10min，弃去上清液，继续加入生理盐水10～20ml，摇匀，以2000r/min离心15min,弃去上清液，继续用生理盐水离心洗涤至上清液呈无色透明为止，弃去上清液，将沉淀的红细胞按体积用生理盐水配制成2%的红细胞混悬液备用。
3.2.3测试方法：取8支洁净的试管，进行编号，依次加入2%的红细胞混悬液2ml，于37±0.5℃恒温水浴锅中放置30min，后在1-3号试管中加入样品1（含有1.0g/100ml HS-15的醒脑静注射液）0.4ml、0.6ml、0.8ml,在4-6号试管中加入样品2（含有1.0g/100ml吐温80的醒脑静注射液）0.4ml、0.6ml、0.8ml,在7号试管中加入0.9%氯化钠注射液1ml作为阴性对照，在8号试管中加入灭菌注射用水作为阳性对照，摇匀后置37±0.5℃恒温水浴锅中，开始观察在3h内及放置过夜（12h）后各试管中混悬液的变化，是否有溶血和红细胞凝聚现象。测试结果见表1.
表1 试验的设计及结果
注：“－”代表“无溶血”，“+”代表“部分溶血”，“++”代表“全溶血”
3.3试验结果
试验结果表明，在37±0.5℃恒温条件下，HS-15各组在恒温放置3h、12h内，均无溶血现象发生；吐温80组在加量到0.6ml恒温放置12h出现部分溶血和红细胞凝聚现象，加量到0.8ml恒温放置3h出现部分溶血现象，12h出现全溶血现象，且振摇后试管内沉淀物没有分散，说明还同时发生红细胞凝聚反应。
3.4结论
在本实验条件下，含有1.0%的HS-15的醒脑静注射液对2%红细胞无溶血和凝聚现象，含有1.0%的吐温80的醒脑静注射对2%红细胞有轻微的溶血和凝聚现象。
4、刺激性试验
4.1试验方法：血管刺激性试验
4.2试验动物：日本大耳白兔，公司自养动物
4.3试验分组：取健康雄性日本大耳白兔6只，编号为1-6号， 1-3号为a组，4-6号为b组，实验动物右耳统一为阴性对照，左耳为实验组，a组静脉注射样品1（含有1.0g/100ml HS-15的醒脑静注射液），b组静脉注射样品2（含有1.0g/100ml吐温80的醒脑静注射液），阴性对照均静脉注射生理盐水。
4.4给药方式：以恒流泵给a组白兔左耳缘静脉注射样品1，剂量为0.5ml/只；以恒流泵给b组白兔左耳缘静脉注射样品2，剂量为0.5ml/只；以恒流泵给各组白兔右耳静脉注射生理盐水，剂量为0.5ml/只；每天给药一次，连续4天，每次给药前以及最后一次给药后72h对动物注射部位进行肉眼观察（参照表2评分），观察结束后每组处死2只白兔，剪取注射部位兔耳，放入10%甲醛溶液中固定，进行病理组织学检查，了解组织有无坏死，血管有无变性，每组剩余1只白兔于末次给药后第16天处死，依照前面进行组织病理学检查，了解刺激反应的可逆性。
表2 血管刺激反应肉眼观察分级标准
| 刺激反应 | 分级 |
| 无变化 | 0 |
| 轻度充血或出血 | 1 |
| 中度充血、肿胀 | 2 |
| 明显充血、肿胀，耳下垂 | 3 |
| 明显充血、肿胀、耳下垂，且有轻、中度坏死，紫绀，血管轻度阻塞 | 4 |
| 明显充血、肿胀、耳下垂，且有重度坏死，紫绀，血管严重阻塞 | 5 |
4.5试验结果
a组实验动物左耳和右耳在给药期间和末次给药后72h内局部无明显变化，刺激反应评分为0，组织病理检查未见血管变性和组织坏死，观察期后的第6天肉眼观察刺激性反应评分为0，组织病理检查未见血管变性和组织坏死；b组实验动物左耳在给药期间和末次给药后72h内有轻度充血、肿胀，刺激反应评分为2，右耳未见明显变化，刺激反应评分为0，组织病理检查可见血管轻度变性、组织轻度坏死，观察期后的第6天肉眼观察刺激性反应评分为0，组织病理检查未见血管变性和组织坏死。
4.6结论
含1.0%的HS-15醒脑静注射液对家兔耳缘静脉注射无明显血管刺激反应，含1.0%的吐温80醒脑静注射液对家兔耳缘静脉注射有轻微的血管刺激反应，刺激反应在刺激停止后16天消失，刺激具有可逆性。
5、过敏性试验
5.1试验动物：英国种豚鼠，购自昆明医学院。
5.2实验材料： 卵清白蛋白，上海源聚生物科技有限公司提供，批号120935（临用前用0.9%氯化钠注射液配制成6mg/ml）；0.9%氯化钠注射液，四川科伦药业股份有限公司提供，M12120109；样品1和样品2，其中样品1（含有1.0g/100ml HS-15的醒脑静注射液），样品2（含有1.0g/100ml吐温80的醒脑静注射液）。
5.3试验方法
取正常健康豚鼠12只，体重均在250～300g，进行编号，随机分成四组。A组为阴性对照组（0.9%注射用氯化钠注射液），B组为阳性对照组（6mg/ml卵清白蛋白），C、D组为供试品组（C为样品1组，D为样品2组）。每组腹腔注射液0.5ml对应产品进行致敏，一次每天，隔天一次，共3次，给药期间观察各组豚鼠行为和体征，称量并记录首次致敏和激发前各组豚鼠的体重。首次给药后第15天进行激发，每组豚鼠前肢静脉注射对应产品1.0ml,激发后30min内观察各组豚鼠出现的行为和体征，并按过敏反应症状进行全身致敏反应评价。
过敏反应症状及评价标准见表3和表4（参照中药天然药免疫毒性（过敏性、光学变态反应）研究技术指导原则（2005版））。
表3 过敏反应症状
| 0 正常 | 7 呼吸急促 | 14 步态不稳 |
| 1 不安宁 | 8 排尿 | 15 跳跃 |
| 2 竖毛 | 9 排粪 | 16 喘息 |
| 3 发抖 | 10 流泪 | 17 痉挛 |
| 4 搔鼻 | 11 呼吸困难 | 18 旋转 |
| 5 喷嚏 | 12 哮鸣音 | 19 潮式呼吸 |
| 6 咳嗽 | 13 紫癜 | 20 死亡 |
表4 全身致敏性评价标准
| 0 | - | 过敏反应阴性 |
| 1-4症状 | + | 过敏反应弱阳性 |
| 5-10症状 | ++ | 过敏反应阳性 |
| 11-19症状 | +++ | 过敏反应强阳性 |
| 20症状 | ++++ | 过敏反应极强阳性 |
5.4试验结果
激发给药30min内，阴性对照组和样品1组豚鼠未见过敏反应症状；样品2组豚鼠出现不安宁全身过敏症状；阳性对照组豚鼠出现躁动，呼吸困难，步态不稳、潮式呼吸等全身过敏反应，给药20min内该组所有豚鼠死亡。过敏反应症状结果见下表5。
表5 激发后30分钟内试验结果
| 组别 | 最早出现时间（min） | 发生数量 | 主要症状 | 结果判定 |
| A（阴性对照） | - | 0 | 无异常症状 | 阴性 |
| B（阳性对照） | 7、9、15 | 3 | 躁动，呼吸困难，步态不稳、潮式呼吸 | 极强阳性 |
| C（样品 1） | - | 0 | 无异常变化 | 阴性 |
| D（样品2） | 20 | 1 | 不安宁 | 弱阳性 |
5.5结论
在本实验条件下，含1.0%HS-15的醒脑静注射液全身过敏反应为阴性，含1.0%吐温80的醒脑静注射液全身过敏反应为弱阳性。
6、活性成分含量测定
6.1测定方法
6.1.1麝香酮采用GC法测定
①色谱条件：以6%氰丙基苯基—94%二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱（柱长为30m，内径为0.25mm，膜厚度为1.40μm）；柱温为210℃；载气为氮气，流速1.0ml/min；进样口温度220℃；检测器温度240℃；分流进样，分流比为1:1。
②内标溶液制备：取正二十烷适量，精密称定，加正己烷制成每1ml含0.1mg的溶液即得。
③对照品溶液制备：取麝香酮对照品适量，精密称定，加正己烷制成每1ml含0.1mg的溶液。精密量取上述溶液与内标溶液各2ml，置同一5ml容量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀即得。
④供试品溶液制备：精密量取5ml样品1，置1000ml圆底烧瓶中，加水250ml及沸石数粒，照挥发油测定法测定，自测定器上端加水使充满刻度部分并溢入烧瓶中为止，再加入正己烷5ml，连接回流冷凝装置，加热至沸并保持3h，放冷，分取正己烷层，置5ml容量瓶中，挥发油提取器用少量正己烷洗涤，洗涤液转移入同一容量瓶中，加正己烷至刻度，摇匀，加入无水硫酸钠1.0g，摇匀，精密量取上清液2ml置5ml容量瓶中，精密加入内标溶液2ml，摇匀后再加正己烷稀释至刻度，摇匀即得；样品2照此方法处理。
⑤测定：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各1μl,注入气相色谱仪，测定即得。
6.1.2天然冰片采用GC法测定
①色谱条件：以CYCLOSIL-B为固定相的毛细血管柱（手性柱，柱长30m，内径0.25mm，膜厚度0.25μm）；柱温120℃；载气为氮气，流速1.0ml/min；进样温度200℃；检测器温度220℃；分流进样，分流比为5：1。
②内标溶液制备：取正十四烷适量，精密称定，加正己烷制成每1ml含0.8mg的溶液即得。
③对照品溶液制备：取天然冰片对照品适量，精密称定，加正己烷制成每1ml含1mg的溶液。精密量取上述溶液与内标溶液各1ml，置同一5ml容量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀即得。
④供试品溶液制备：精密量取5ml样品1，置1000ml圆底烧瓶中，加水250ml及沸石数粒，照挥发油测定法测定，自测定器上端加水使充满刻度部分并溢入烧瓶中为止，再加入正己烷5ml，连接回流冷凝装置，加热至沸并保持3h，放冷，分取正己烷层，置5ml容量瓶中，挥发油提取器用少量正己烷洗涤，洗涤液转移入同一容量瓶中，加正己烷至刻度，摇匀，加入无水硫酸钠1.0g，摇匀，精密量取上清液1ml置5ml容量瓶中，精密加入内标溶液1ml，再加正己烷稀释至刻度，摇匀即得；样品2照此方法处理。
⑤测定：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各1μl,注入气相色谱仪，测定即得。
6.1.3吉马酮和莪术二酮采用HPLC法测定
①色谱条件：C18色谱柱（4.6mm x 250mm,5μm），流动相乙腈-水（65：35），检测波长216nm，柱温35℃,流速1.0ml/min。
②对照品溶液的制备： 精密称取莪术二酮、吉马酮对照品适量，加甲醇溶解配制成含莪术二酮0.1mg/ml、吉马酮0.05mg/ml的溶液，作为对照品。
③供试品溶液的制备：精密量取样品1和样品2各4ml,通过C18小柱（100mg:1ml），用甲醇洗脱，收集洗脱液约0.8ml，置1ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品备用。
6.2试验结果：按上述测定方法分别测定样品1和样品2中麝香酮、天然冰片、莪术二酮和吉马酮的含量，测定结果见下表6。
表6 样品1和样品2含量测定结果
6.3结论：在醒脑静注射液中HS-15对麝香酮、莪术二酮和吉马酮的增溶作用明显强于吐温80，显著提升了产品有效成分的含量。
综合上述试验结果，本发明通过在同等条件下考察HS-15制备醒脑静注射液和吐温80制备的醒脑静注射液的安全性和有效性，当处方中增溶剂的用量同为1.0g/100ml时，在安全性上HS-15制备的醒脑静注射液无红细胞溶血和凝聚现象，无血管刺激反应，过敏反应评价为阴性；吐温80制备的醒脑静注射液存在轻微的红细胞溶血和凝聚现象，有轻微的血管刺激反应，过敏反应评价为弱阴性；在有效性上HS-15制备的产品中麝香酮、莪术二酮和吉马酮的含量明显高于吐温80制备的产品，明显提高了产品中有效成分的含量。具体对比研究结果见下表7。
表7 对比研究结果表。
| 试验项目 | HS-15制备的醒脑静注射液（10g/1000ml） | 吐温80制备的醒脑静注射液（10g/1000ml） |
| 溶血与凝聚 | 无溶血与凝聚现象 | 轻微溶血与凝聚现象 |
| 血管刺激 | 无明显刺激反应 | 有轻微血管刺激反应 |
| 过敏反应 | 阴性 | 弱阳性 |
| 麝香酮（mg/ml） | 0.179 | 0.106 |
| 天然冰片（mg/ml） | 0.969 | 0.963 |
| 莪术二酮（mg/ml） | 0.146 | 0.086 |
| 吉马酮（mg/ml） | 0.140 | 0.078 |
| 其它检验项目 | 符合规定 | 符合规定 |
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
一种醒脑静注射液，是通过下述制备方法获得：
（1）称取郁金和栀子各300g混合，加水约15000ml浸泡过夜，蒸馏提取，收集蒸馏液约10000ml备用；
（2）称取人工麝香75g，加入上述蒸馏液中，加注射用水2500ml蒸馏提取，收集蒸馏液约10000ml备用；
（3）称取10g天然冰片和20g聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，将两者混合研磨后加入到步骤（2）制得的蒸馏液中，搅拌溶解，加注射用氯化钠80g，搅拌溶解，待溶解完全后加注射用水至10000ml，调节PH至6.98，滤过，灌封，灭菌。制得的醒脑静注射液的检测结果见表8。
实施例2
一种醒脑静注射液，是通过下述制备方法获得：
（1）按照实施例1中的步骤（1）和步骤（2）制备蒸馏液约10000ml备用；
（2）称取10g天然冰片和50g HS-15，先将20g HS-15加入实施例1中步骤（2）制得的蒸馏液中，搅拌溶解完全，后将30g HS-15和10g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中，搅拌溶解完全，再加80g注射用氯化钠，搅拌溶解完全后加注射用水至10000ml，调节PH至6.95，滤过，灌封，灭菌即得。制得的醒脑静注射液的检测结果见表8。
实施例3
（1）按照实施例1中的步骤（1）和步骤（2）的方法制备蒸馏液约10000ml备用；
（2）称取10g天然冰片和80g HS-15，先将48g HS-15加入实施例1中步骤（2）制得的蒸馏液中搅拌溶解完全，后将32g HS-15和10g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中，搅拌溶解完全，再加入80g注射用氯化钠搅拌溶解完全后加注射用水至10000ml，调节PH至6.87，滤过，灌封，灭菌即得。制得的醒脑静注射液的检测结果见表8。
实施例4
（1）按照实施例1中的步骤（1）和步骤（2）的方法制备蒸馏液约10000ml备用；
（2）称取10g天然冰片，加100gHS-15后混合研磨均匀，将天然冰片和HS-15的混合物加入实施例1中的步骤（2）制得的蒸馏液中溶解完全，再加80g注射用氯化钠搅拌溶解完全后加注射用水至10000ml，调节PH至6.85，滤过，灌封，灭菌即得。制得的醒脑静注射液的检测结果见表8。
实施例5
（1）按照实施例1中的步骤（1）和步骤（2）的方法制备蒸馏液约10000ml备用；
（2）称取10g天然冰片和200g HS-15，先将40g HS-15加入实施例1中步骤（2）制得的蒸馏液中，搅拌溶解完全，后将160g HS-15和10g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中，搅拌溶解完全，再加入80g注射用氯化钠搅拌溶解，待溶解完全加注射用水至10000ml，调节PH至6.83，过滤，灌封，灭菌即得。制得的醒脑静注射液的检测结果见表8。
实施例6
（1）按照实施例1中的步骤（1）和步骤（2）的方法制备蒸馏液约10000ml备用；
（2）称取10g天然冰片和500g HS-15，先将400g HS-15加入实施例1中步骤（2）制得的蒸馏液中，搅拌溶解完全，后将100g HS-15和10g天然冰片混合研磨后加入到蒸馏液中，搅拌溶解完全，再加80g注射用氯化钠搅拌溶解，待溶解完全加注射用水至10000ml，调节PH至6.92，过滤，灌封，灭菌即得。制得的醒脑静注射液的检测结果见下表8。
表8 各实施例检验结果
产品稳定性试验
1、高温条件下放置的影响
将实施例1－6制备的醒脑静注射液，去除外包在60℃温度下放置10天，于第10天取样检测，试验结果见下表9。
表9 高温10天试验结果
结果：实施例1～6制备的醒脑静注射液在60℃下放置10天，产品各项检验均符合规定。
结论：本发明制备的醒脑静注射液高温试验结果符合规定。
2、强光照射影响
将实施例1－6制备的醒脑静注射液放在光照箱内，在光照度为4500±500 lx的条件下放置10天，于第10天取样检测，试验结果见下表10
表10 光照10天试验结果
结果：实施例1～6制备的醒脑静注射液在强光下放置10天，产品各项检验均符合规定。
结论：本发明制备的醒脑静注射液强光照射试验结果符合规定。
3、低温和冻融试验
取实施例2－4制备的醒脑静注射液合格产品，放入2～8℃的冰箱冷藏室内静置两天，然后再放入40±2℃的综合药品稳定性试验箱内静置两天，如此循环3次，每次循环结束后取样检测，结果见下表11。
另取实施例2－4制备的醒脑静注射液合格产品，放入-10℃～-20℃的冰箱冷冻室内静置两天，然后在放入40±2℃的综合药品稳定性试验箱内静置两天，如此循环3次，每次循环结束后取样检测，结果见下表12。
结果： 实施例2～4制备的醒脑静注射液合格 产品低温试验和冻融试验各检测指标均符合标准规定。
结论：本发明制备的醒脑静注射液低温和冻融试验结果符合规定。
表11 低温试验结果
注：“-”表示未检验。
表12 冻融试验结果
注：“-”表示未检验。
4、加速试验
取实施例2、实施例3、实施例4样品，在温度40±2℃、相对湿度75±5%的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样检测，试验结果见下表13。
结果：本发明制备的醒脑静注射液加速6个月各检测指标均符合规定。
结论：本发明制备的醒脑静注射液加速试验6个月稳定试验结果符合规定。
表13 加速6个月试验结果
注：“-”表示未检验。
Claims (7)
1.一种醒脑静注射液，其特征在于，是由如下的组分制成：人工麝香7.5 g，郁金30g，栀子30g，天然冰片1g，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯2-50g，注射用氯化钠8g，注射用水加至1000ml。
2.根据权利要求1所述的一种醒脑静注射液，其特征在于，所述的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯用量为3-40g。
3.根据权利要求1所述的一种醒脑静注射液，其特征在于，所述的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯用量为5-20g。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种醒脑静注射液的制备方法，其特征在于，该方法由下述顺序的步骤组成：
（1）取郁金和栀子各30g混合，加水1500ml浸泡过夜，蒸馏提取，收集蒸馏液约1000ml备用；
（2）取人工麝香7.5g，加入步骤（1）制得的蒸馏液中，加注射用水250ml进行蒸馏提取，收集蒸馏液1000ml备用；
（3）取聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配方量的0-80%加入到步骤（2）制得的蒸馏液中搅拌溶解，再将余量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和1g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中，搅拌溶解完全，再加入8g注射用氯化钠，最后加注射用水至1000ml，调节pH至6.5-7.0，滤过，灌封，灭菌即得。
5.根据权利要求4所述的一种醒脑静注射液的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中是取聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配方量的10-60%加入到步骤（2）制得的蒸馏液中搅拌溶解，再将余量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和1g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中。
6.根据权利要求4所述的一种醒脑静注射液的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中是取聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配方量的20-50%加入到步骤（2）制得的蒸馏液中搅拌溶解，再将余量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和1g天然冰片混合研磨后加入到该蒸馏液中。
7.根据权利要求1所述的一种醒脑静注射液，其特征在于，所制得的醒脑静注射液含麝香酮不得少于0.12mg/ml，含天然冰片不得少于0.8mg/ml，含莪术二酮不得少于0.1mg/ml，含吉马酮不得少于0.1mg/ml。
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