CN104173557A - 一种治疗小儿多动症的药物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，本发明名称为一种治疗小儿多动症的药物及其制备方法与应用，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：鬼羽箭1～2，倒生根1～2。该药物组合物采用药学中常规的制药方法制备成片剂、丸剂、硬胶囊剂、颗粒剂、口服液。该药物组合物可用于制备治疗小儿多动症、厌食症的药物。

Description

一种治疗小儿多动症的药物及其制备方法与应用

技术领域：

本发明属于中药领域，涉及一种治疗小儿多动症的药物组合物，具体涉及一种由为鬼羽箭、倒生根为原料制成的药物组合物。

背景技术：

小儿多动症（Child Hyperkinetic Syndrome，CHS）又称注意缺陷多动障碍综合征（ADHD），是一种常见的小儿行为异常性疾病，近年来，对本病的研究逐渐引起人们的重视。这类患儿的智力正常或基本正常，但学习、行为及情绪方面有缺陷，主要表现为注意力不集中，注意短暂，活动过多，情绪易冲动，学习成绩普遍较差，在家庭及学校均难与人相处，日常生活中常常使家长和教师感到无奈。资料报告，患病率约为5～10％，国内也认为学龄小儿发病者相当多，约占全体小学生1～10％，男孩远较女孩多。早产小儿患此病较多。

小儿多动症是由什么原因引起的？至目前仍未明确，可能与下列因素有关：

（1）患儿的母亲常在孕期或围产期有较多并发症常有大量吸烟或酗酒史。

（2）遗传因素，如患儿的血缘兄弟、父亲等有较多多动或注意不集中表现；双生子中单卵双生子的患病率高达51%～64%；亲属中酒精中毒、反社会人格及癔症者也较多。

（3）神经递质酶的研究结果虽然常互相矛盾，但不失为对本症病因的一种研究途径。

（4）严重的铅中毒可产生致命的中毒性脑病痴呆等神经系统损害，但轻微铅中毒是否可产生多动症，至今尚无结论。

（5）社会家庭、心理因素的影响，如不良的社会环境或家庭条件（破裂家庭经济贫困、住房拥挤，父母性格不良、酗酒、吸毒、有精神病等）均可成为发病的诱因，并影响病程的发展与预后。

（6）其他因素：营养问题维生素缺乏、食物过敏、食品的调味剂或添加人工色素等可能使小儿容易产生多动症。

小儿多动症可能有不同的原因，一般认为，产前，产时或产后的轻度脑损害是重要因素，主要与脑外伤中毒等有关。有人认为，城市环境污染、临床上不显症状的轻度铅中毒亦可为病因之一。

近年积累的资料提示，本病有神经生理基础异常，认为多动和注意力不集中可能与脑内儿茶酚胺系统（去甲肾上腺素等，其前身为多巴胺）功能不足有关。动物实验中用药物使大鼠脑内多巴胺的存储减少或耗竭时动物出现活动过度症。给动物服用苯丙胺或利他林以提高脑内多巴农垦在突触部位的含量，提高多巴胺神经元的活性可使动物安静。临床上苯丙胺及丙米嗪、利他林对治疗患儿活动过度有效。

发明人根据多年临床经验，研制出了治疗ADHD有效方药，经临床观察和动物实验研究，取得了满意效果。

 

发明内容：

本发明的目的是提供一种治疗小儿多动症的药物组合物。

本发明的另一目的是提供该药物组合物的制备方法。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种治疗小儿多动症的药物组合物，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：鬼羽箭1～2，倒生根1～2。

该药物组合物优选是由以下重量份的原料制成的：鬼羽箭1，倒生根2。

该药物组合物优选是由以下重量份的原料制成的：鬼羽箭2，倒生根1。

该药物组合物优选是由以下重量份的原料制成的：鬼羽箭1，倒生根1。

    本发明药物组合物采用药学中常规的制药方法制备成片剂、丸剂、硬胶囊剂、颗粒剂、口服液。

本发明药物组合物采用如下方法制备：取干燥的鬼羽箭、倒生根，混合，加入5～15倍量的水煎煮2～4次，每次0.5～2小时，提取液过滤，浓缩，干燥，粉碎成细粉，加入辅料，混匀，装入硬胶囊，即得。

所述的药物组合物可用于制备治疗小儿多动症的药物。

所述的药物组合物还可用于制备治疗厌食症的药物。

本发明药物组合物中的鬼羽箭为玄参科黑草属植物黑草Buchnera cruciata Ham．的干燥全草；倒生根为蔷薇科悬钩子属植物插田泡Rubus coreanus Miq的根。

    通过如下实验研究验证本发明的技术效果：

    实验例1：  本发明药物治疗小儿多动症的临床与实验研究

    一、临床研究

    1　资料与方法

1.1　临床资料　

观察病例均来源于福建医科大学附属第一医院多动症专科门诊患儿。符合“中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMD-Ⅱ-R）”中小儿多动症诊断标准（中华医学会精神科学会.中国精神疾病分类方案与诊断标准.南京:东南大学出版社,1995∶125）。排除精神发育迟滞、小儿精神病、焦虑状态、品行障碍或神经系统疾病及顽皮小儿。30例患儿，按单盲法随机分为本发明药物治疗组（下简称治疗组）和西药利他林对照组（下简称对照组）。治疗组15例，其中男7例，女8例；年龄7～12岁，平均（9.1±2.7）岁；病程6个月～6年，平均（3.8±2.1）年。对照组15例，男8例，女7例；年龄7～11岁，平均（8.8±2.3）岁；病程7个月～5年，平均（3.5±2.4）年。两组在性别、年龄、病程间差异均无显著性（P>0.05），具有可比性。

1.2　治疗方法　

治疗组服用本发明药物（处方与制法：取干燥的鬼羽箭500g、倒生根500g，加10000mL水煎煮，煎煮2次，每次1小时，合并水煎液，浓缩，加入适量糊精，混匀，制成颗粒，装入胶囊，制成硬胶囊剂1000粒，每粒含生药1g），每次4粒，每日3次；

对照组服用利他林（山东潍坊医药集团有限公司生产），每日10～30mg，分2次口服。

均连续服用8周，然后统计疗效。

1.3　观测项目　

于治疗前后分别用多动指数量表（Conners）、不良反应量表（Tess）给予评分，同时观察治疗前后软神经征、脑电图的变化。

1.4　统计学处理　

计量资料用t检验，计数资料用χ²检验。

    2　结果

2.1　疗效标准　

参照《最新国内外疾病诊疗标准》中制定的临床疗效标准（陈贵廷,薛赛琴.最新国内外疾病诊疗标准.北京:学苑出版社,1992：220）及Conners量表的减分率评定疗效。

（1）痊愈：主要症状消失，多动指数评分减少>80%，学习成绩显著提高，停药0.5年疗效巩固；

（2）显效：主要症状明显改善，多动指数评分减少>50%，学习成绩有不同程度提高；

（3）有效：主要症状改善，多动指数评分减少>30%，学习成绩改善，但不稳定；

（4）无效：上述症状和指标无改善或恶化。

2.2　总体疗效比较　

治疗组：痊愈3例，显效7例，有效4例，无效1例，显效率66.67%，总有效率93.33%；

对照组：痊愈1例，显效5例，有效7例，无效2例，显效率40.00%，总有效率86.67%。

治疗组显效率略高于对照组，但总有效率两者相当（P>0.05）。

2.3　Conners多动指数比较　

治疗前治疗组、对照组分别为2.18±0.87、2.11±0.93；治疗后分别为1.36±0.61、1.28±0.72。两组间比较差异无显著性（P>0.05）。

2.4　软神经征改善情况　

翻手试验（+），治疗前两组分别为14、13例，治疗后分别为3、3例。

指鼻试验（+），治疗前两组分别为14、14例，治疗后分别为2、3例。

两组间比较差异无显著性（P>0.05）。

2.5　脑电图改善情况　

治疗前脑电图异常例数两组分别为12、11例，治疗后脑电图异常例数两组分别为6、5例。两组间比较差异无显著性（P>0.05）。

2.6　治疗后主要不良反应发生情况　

治疗组有1例出现食欲减退、口干等不良反应，停药后症状即消失；

对照组有3例出现了食欲减退或厌食，2例出现失眠、口干、恶心、便秘等不良反应，停药后仍持续较长时间。

两组比较，对照组不良反应明显高于治疗组（P<0.01）。

    二、实验研究

    1　材料与方法

1.1　实验材料　

动物：昆明种小鼠，18～22g，雌雄各半，购自福建医科大学实验动物中心。

本发明药物：取干燥的鬼羽箭500g、倒生根500g，加10000mL水煎煮，煎煮2次，每次1小时，合并水煎液，浓缩，制成每克含生药1g的浸膏；用时以0.5%醋酸纤维素钠配制成0.5g/ml混悬液。

对比药物A：取干燥的鬼羽箭1000g，加10000mL水煎煮，煎煮2次，每次1小时，合并水煎液，浓缩，制成每克含生药1g的浸膏；用时以0.5%醋酸纤维素钠配制成0.5g/ml混悬液。

对比药物B：取干燥的倒生根1000g，加10000mL水煎煮，煎煮2次，每次1小时，合并水煎液，浓缩，制成每克含生药1g的浸膏；用时以0.5%醋酸纤维素钠配制成0.5g/ml混悬液。

仪器：小鼠跳台仪；高压液相（HPLC）为美国Beckman公司HULC系统；WATERS-6000A衡流泵；BAS-LC-4-C电化学检测器（氧化法，+7.5V，20nA，0.3Hz）；分析色谱柱（0.46×25cmODS，10μm无定型C18固定相）；YEW3066型记录仪。

    1.2　实验方法

1.2.1　对小鼠学习记忆功能的影响　

取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为：本发明药物组、对比药物A组、对比药物B组，模型组、对照组。

本发明药物：灌服本发明药物混悬液；对比药物A：灌服对比药物A混悬液；对比药物B：灌服对比药物B混悬液；模型组：灌服生理盐水；对照组：灌服生理盐水；每日1次，连续灌服7天。于末次灌胃后30min，按文献（张均田,斋藤洋.十二种化学药品破坏小鼠被动回避性行为——跳台实验和避暗实验的作用比较.药学学报.1986；21（1）∶12-19）方法，对前4组分别给予腹腔注射东莨菪碱（5mg/kg）、皮下注射亚硝酸钠（120mg/kg）和灌胃30%乙醇，以造成小鼠记忆获得障碍、巩固障碍和再现障碍模型，用跳台法测定小鼠5min内的错误次数。

1.2.2　对小鼠脑组织单胺类神经递质含量的影响　

取小鼠40只，随机分为4组，每组10只，分别为：本发明药物组、对比药物A组、对比药物B组、对照组。本发明药物：灌服本发明药物混悬液；对比药物A：灌服对比药物A混悬液；对比药物B：灌服对比药物B混悬液；对照组：灌服生理盐水；连续灌胃1周，于最后1次给药后1h处死动物，迅速剖取全脑，冷冻送检。将样品快速称重后，放置小离心管中，加入0.1mol/L高氯酸（含内标DHBA 200ng/ml）2ml，超声匀浆30s，12000r/min，离心10min，取上清20μl注入HPLC色谱柱中，测定脑组织多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）及各自的代谢产物二羟苯乙酸（DOPAC）、3-甲氧-4-羟基苯乙酸（HVA）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）含量。

1.3　统计学方法　

采用组间t检验。

    2　结果

2.1　对小鼠学习记忆功能的影响　

实验结果见表1。本发明药物对东莨菪碱、亚硝酸钠、乙醇所致的记忆获得障碍、巩固障碍和再现障碍模型小鼠学习记忆功能有明显的改善作用。

2.2　本发明药物对小鼠脑组织单胺类神经递质含量的影响　

实验结果见表2。本发明药物能够显著提高小鼠脑组织DA含量，与生理盐水对照组比较，差异有显著性（P<0.01）；对DOPAC、NE、HVA、5-HT、5-HIAA也有不同程度的影响。说明本发明药物治疗小儿多动症的作用机制可能与提高脑组织DA受体含量有关。

表1　 对模型小鼠学习记忆功能的影响　（次，                                                ±s）

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，# #P<0.01

表2对小鼠脑组织DA、NE、5-HT、DOPAC、HVA、5-HIAA的影响（ng/g，±s）

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01

    3 结论与讨论

3.1　组方理论依据　

中医学认为，小儿“稚阴未长，稚阳未充”，无论在物质基础和功能活动方面都是不成熟和不完善的。若先天禀赋不足，后天调摄失宜，或他病所伤，导致脏腑功能失常，以致阴静不足，阳动有余，阴阳失调而出现多动多语，冲动任性，烦躁易怒，注意力不集中等症。

3.2　临床疗效分析　

临床研究表明，本发明药物治疗ADHD的显效率略高于西药利他林，但总有效率两者相当，经统计学分析，两组间差异无显著性（P>0.05）。在Conners多动指数、软神经征及脑电图异常改善方面，两组间比较差异亦无显著性（P>0.05）。治疗后主要不良反应，本发明药物治疗组明显低于利他林对照组（P<0.01）。说明本发明药物治疗ADHD不仅疗效可靠，而且不良反应小，验证了本发明药物组合的合理有效。

3.3　作用机制探讨　

现代医学对ADHD的发病机制尚未完全清楚，多数学者认为，中枢神经系统胆碱能神经突触的信息传递和单胺类神经递质异常与本病的发生有密切的关系。本发明药物对东莨菪碱、亚硝酸钠、乙醇所致的小鼠学习记忆障碍有明显的改善作用；且能够显著提高小鼠脑组织DA含量，与生理盐水对照组比较，差异有显著性（P<0.01）；对DOPAC、NE、HVA、5-HT、5-HIAA也有不同程度的影响。说明本发明药物是治疗CHS的有效药物，其治疗ADHD的作用机制可能与改善中枢神经系统胆碱能神经突触的信息传递、提高脑组织单胺类神经递质含量有关。

综上，本发明药物组合物具有明显的治疗小儿多动症的作用，而单独使用鬼羽箭或倒生根，疗效则不明显，说明鬼羽箭和倒生根组合配伍使用，产生了协同增效的有益效果。

具体实施方式：

实施例1：

处方：鬼羽箭500g  倒生根500g

制法：取干燥的鬼羽箭500g、倒生根500g，加10000mL水煎煮，煎煮2次，每次1小时，合并水煎液，浓缩，干燥，即得到本发明中药组合物。

实施例2：

处方：鬼羽箭666g  倒生根333g

    制法：取干燥的鬼羽箭666g、倒生根333g，加10000mL水煎煮，煎煮2次，每次1小时，合并水煎液，浓缩，加入适量淀粉、硬脂酸镁，混匀，制成颗粒，干燥，压制成片，包衣，制成1000片。

功能主治：小儿多动症、厌食症、健忘症。

实施例3：

处方：鬼羽箭333g  倒生根666g 

制法：取干燥的鬼羽箭333g、倒生根666g，加15000mL水煎煮，煎煮3次，每次0.5小时，合并水煎液，浓缩，加入适量糊精，混匀，制成颗粒，装入胶囊，制成硬胶囊剂1000粒。

Claims (9)

1.一种治疗小儿多动症的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：鬼羽箭1～2，倒生根1～2。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：鬼羽箭1，倒生根2。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：鬼羽箭2，倒生根1。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：鬼羽箭1，倒生根1。

5.如权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用中药学中常规的制药方法制备成口服制剂。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用药学中常规的制药方法制备成片剂、丸剂、硬胶囊剂、颗粒剂、口服液。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用如下方法制备：取干燥的鬼羽箭、倒生根，混合，加入5～15倍量的水煎煮2～4次，每次0.5～2小时，提取液过滤，浓缩，干燥，粉碎成细粉，加入辅料，混匀，装入硬胶囊，即得。

8.如权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物在制备治疗小儿多动症药物中的应用。

9.如权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物在制备治疗厌食症药物中的应用。