CN104169294A - N-酰基肽衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了N-酰基肽衍生物。含有N-酰基肽衍生物的组合物对于局部或全身给药以缓解或改善对象中肿瘤、癌症、免疫、神经、血管，肌肉骨骼或皮肤系统、或其他组织或系统相关的状况、病症、疾病、症状和综合征是治疗有效的。

Description

N-酰基肽衍生物及其应用
发明领域
本文描述的诸实施方式涉及新型化合物、包含N-酰基(acyl)肽衍生物的组合物以及所述组合物的应用，所述组合物全身性或局部给予哺乳动物以便缓解或改善与肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼、皮肤系统或其他组织和系统相关的疾病、症状或综合征。
发明背景
《神经化学和分子神经生物学手册》(Handbook of Neurochemistry and MolecularNeurobiology)，第三版，“神经系统中的氨基酸和肽类”(Amo Acids and Peptides theNervous System)，Oja等，Sprger Science2007,401-411页,Reichelt在“低分子量肽类”(Low Molecular Weight Peptides)中描述了内源性肽。这些肽是从猴脑得到的Glu-Ala-Gly和Glu-Cys-Gly；从牛脑得到的Glu-Met-Cys-Gly(SEQ ID NO:l)；N-乙酰基(N-Ac)或N-焦谷氨酰(N-PyroE)肽类,例如N-Ac-Asp-Gly-Ser、N-Ac-Asp-Glu-Gly、N-Ac-Asp-Glu-Asp、N-PyroE-His-Pro-NH2、N-PyroE-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-NH2(SEQ ID NO:2)是作为人体内信号分子的自然生成的小肽。然而，目前没有关于本发明的N-酰基肽衍生物的描述和报道。
在Tuszynski等的出版物《实验和分子病理学》(Experimental and MolecularPathology):91,608-613,2011"G-蛋白偶联受体-相关分选蛋白1(GASP-1)，一种乳腺癌生物标记物(G-protein coupled receptor-associated sorting protein1(GASP-1),a potentialbiomarker breast cancer)"中，采用两相高效液相电泳方法(2D-HPLE,US7,326,326)鉴定乳腺癌不同阶段相关的血清生物标记物。在此技术基础上，在早期乳腺癌患者的血清中发现了GASP-1的特异性片段或者肽，但是在正常对象的血清中没有发现。其中一个片段或者肽经鉴定为具有十五个氨基酸残基的十五肽，该肽的一端各有游离氨基和游离羧基，其证实是Glu-Ala-Ser-Pro-Glu-Ala-Val-Ala-Gly-Val-Gly-Phe-Glu-Ser-Lys(GASP-1PI5,SEQ ID NO:3)。在Chang等的美国专利申请号13/384,014(公开日7/19/12，题为"乳腺癌早期和其它阶段相关的血清标记物(Serum Markers Associated with Early and Other Stagesof Breast Cancer)")中，报道了除上述十五肽外，还有一种含十六个氨基酸残基的十六肽，在肽的两端各有一个游离氨基和游离羧基，其证实是Glu-Glu-Ala-Ser-Pro-Glu-Ala-Val-Ala-Gly-Val-Gly-Phe-Glu-Ser-Lys(GASP-1PI6,SEQ IDNO:4)。有报道称GASP-1也在脑癌，肺癌，肝癌或三阴性乳腺癌患者的血清中高表达。而本发明的N-酰基肽衍生物并没有被描述或者报道过。
在Zhou等人的出版物J.Cellular Biochemistry92:125-146,2004；题为"Angiocidin，一种血小板结合蛋白-1的肿瘤细胞结合蛋白的克隆和表征(Cloning and Characterization ofAngiocidin,a Tumor Cell Binding Protein for Thrombospondin-1)"中，一种六肽，Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly(SEQ ID NO:5)-血小板结合蛋白-1分子的一段序列或者一部分显示起到肿瘤细胞粘附域的功能，并与angiocidin结合。血小板结合蛋白-1是身体里的基质糖蛋白，参与肿瘤进展的机制。而本发明的N-酰基肽衍生物并没有被描述或者报道过。
在Sabherwal等人的出版物Cell Research312:2443-2453,2006；题为"整联蛋白α2β1介导Angiocidin，一种新型肿瘤相关蛋白的抗血管生成和抗肿瘤活性(Integrinα2β1Mediates the Anti-Angiogenic and Anti-Tumor Activities of Angiocidin,a NovelTumor-Associated Protein)"中，一个二十肽，具有20个氨基酸残基的肽，FCTGIRVAHLALKHRQGKH(SEQ ID NO:6)是angiocidin蛋白的一段序列或者一部分(在氨基酸序列中从87位到106位)，发现其介导angiocidin的抗肿瘤活性。Angiocidin蛋白最初在1993年在肺癌中分离，此后基于全长cDNA在细菌中克隆。该重组蛋白称为angiocidin。而本发明的N-酰基肽衍生物并没有被描述或者报道过。
发明概述
本发明揭示了新型N-酰基肽衍生物和包含N-酰基肽衍生物的组合物对于局部或全身应用以缓解或改善对象的肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼、皮肤系统或其他组织或系统的相关状况、病症、疾病、症状或综合症有治疗效果。
一个通用方面是，本发明涉及以下通式(I)所示的肽衍生物:
R1AAB-(AAA)n-AAC-R2
式(I)
或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯，
其中R1是具有最多19个碳原子的酰基；AAB是氨基末端氨基酸残基；-(AAA)n是具有n个氨基酸残基的肽，每一个氨基酸残基独立选自任何氨基酸；n是3-18的整数；AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是OR3、NHR4或NHNHR5，R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、OH、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB，AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团：OH、SH、NHCONH2、NHC(＝NH)NH2、NH2、COOH、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH任选被NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。典型的酰基包括但不限于，乙酰基(AC)、丙酰基(PR)和苯甲酰基(BZ)。连接于羧基末端氨基酸残基的典型基团包括但不限于，OH、OEt、NH2、NHOH和NHNH2。优选地，n是选自3-4、13-14和17-18的整数。
本发明的另一个通用方面涉及局部或全身应用至哺乳动物的组合物，该组合物含有药学上或美容学上可接受的载体和治疗有效量的以上通式(I)所示N-酰基肽衍生物，除了n是1-18的整数。优选的，n是选自1-4、13-14和17-18的整数。
在另一方面，本发明的实施方式涉及治疗对象的肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼、皮肤系统或其他组织或系统相关的病症、疾病、症状或综合症的方法，该方法包含全身或局部给予对象本发明实施方式的组合物。
从以下内容可以明白本发明的其他方面、特征和优势，包括发明详述和优选实施方式及附加的权利要求。
发明详述
背景和说明书通篇引用不同的出版物、文章和专利，这些引用的文献通过引用全文纳入本文。对于包括在本说明书中的文件、法案、材料、设备、论文等的讨论是为了提供本发明的背景。此类讨论并不认为任何或所有的这些事物构成任何已公开或要求保护的(本)发明的部分现有技术。
除非另有定义，此文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域普通技术人员通常理解的相同含义。另一方面，此处使用的某些术语具有说明书阐述的含义。此处引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均通过引用纳入本文，犹如完全列于本文一样。必须说明的是，此处和附加权利要求中使用的单数形式“一”“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有表述。
常识或某些知识，科学和医学术语不难在因特网，和化学、生物化学、药物化学、药理学、皮肤病学和全科医学教科书上找到。下组是一些实实施例。Robert K.Murray等人主编，《哈珀图解生物化学》(Harper’s Illustrated Biochemistry)第26版，卷I-II，McGraw Hill,2003。Laurence L.Brunton等人主编，《古德曼和吉尔曼治疗的药理学基础》(Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，McGraw Hill Medical,2011.Klaus Wolff，第12版，2011。Klaus Wolff等人主编，《菲茨帕特里克的全科医学的皮肤病学》(Fitzpatrick’s Dermatology General Medice)，第七版，卷I-II，McGraw HillMedical,New York,2008。Tony Burns等人主编，《洛克皮肤病学教材》(Rook’s Textbookof Dermatology)，第八版，卷I-IV，Wiley-Blackwell，2010年。Anthony S.Fauci等人主编，《哈里森内科原则》(Harrison’s Prciples of ternal Medice)，第17版，McGraw HillMedical，纽约，2008。
氨基酸是在一位碳原子以外的任何碳原子上连接有一个或多个碱基基团，如氨基、胍基、亚氨基或者酰肼基团的有机酸。常见氨基酸有20种，它们用化学名称代表，如甘氨酸，或者用三个字母的缩写代替，如“Gly”或一个字母“G”。在本文中使用单字母或三字母缩写。除了甘氨酸，所有其他的常见氨基酸具有立体异构体，即对映体，D型或者L型。大多数自然存在的肽类和蛋白质中，氨基酸均为L型。一些D-型氨基酸由微生物产生或者存在于抗生素中，具有抑制性或拮抗作用。实施例如，D-丙氨酸、D-天冬氨酸和D-谷氨酸存在于细菌细胞壁中，D-谷氨酸、D-天冬氨酸和D-苯丙氨酸存在于抗生素杆菌肽中。非常见氨基酸是一种不常见的氨基酸。非常见氨基酸的实施例子包括但并不限于β-丙氨酸和牛磺酸。非常见氨基酸可以有D型或L型。
20种常见氨基酸的单字母和三字母符号如下：丙氨酸(A，Ala)、精氨酸(R，Arg)、天门冬氨酸(D，Asp)、天冬酰胺(N，Asn)、半胱氨酸(C，Cys)、甘氨酸(G，Gly)、谷氨酸(E，Glu)、谷氨酰胺(Q，Gln)、组氨酸(H，His)、异亮氨酸(I、Ile)、亮氨酸(L，Leu)、赖氨酸(K，Lys)、甲硫氨酸(M，Met)、苯丙氨酸(F，Phe)、脯氨酸(P，Pro)、丝氨酸(S，Ser)、苏氨酸(T，Thr)、色氨酸(W，Trp)、酪氨酸(Y，Tyr)和缬氨酸(V，Val)。
用于非常见氨基酸的字母符号如下：β-丙氨酸(bAla)、4-氨基苯基酸(Abz)、2-氨基丁酸(Aba)、4-氨基丁酸(4Abu)、2-氨基异丁酸(Aib)、5-氨基酰基丙酸(All)、蒜氨酸(Ali)、2-氨基已二酸(Aad)、3-氨基已二酸(bAad)、氨基庚酸(Apa)、3-氨基酪氨酸(Atyr)、刀豆氨酸(Cav)、副刀豆氨酸(Can)、氨乙基磷酸(Cil)、半胱氨酸(Cya)、半胱亚磺酸(Csa)、瓜氨酸(Cit)、肌酸(Cre)、肌酐(Crn)、2,3-二氨基丁二酸(Dsa)、2,4-二氨基丁酸(Dbu)、2,3–二氨基丙酸(Dpr)、3,4-二羟基苯丙氨酸(Dopa)、3,5-二碘酪氨酸(Dtyr)、高精氨酸(Har)、高丝氨酸(Hser)、高半胱氨酸(Hcys)、高瓜氨酸(Hcit)、羟基赖氨酸(Hyl)、3-羟脯氨酸(3Hyp)、4-羟脯氨酸(4Hyp)、2-羟基-4-氨基丁酸(Haba)、3-羟基-4-氨基丁酸(Hyba)、4–羟基鸟氨酸(Horn)、4-羟基天冬氨酸(Hasp)、4-羟基苯基甘氨酸(Hpg)、3-碘酪氨酸(Ityr)、羊毛硫氨酸(Lan)、β-赖氨酸(βLys)、α-甲基丙氨酸(Mala)、β-甲基天门冬氨酸(Mas)、4-甲基脯氨酸(Mpro)、2-甲基丝氨酸(Mser)、N-甲基组氨酸(Mhis)、鸟氨酸(Orn)、苯基甘氨酸(B或Pgly)、3-苯基丝氨酸(Pser)、肌氨酸(Sar)、S-烯丙基半胱氨酸(Sac)、茶氨酸(The)、甲状腺素(Tty)、3,5,3'-三碘甲状腺氨酸(Tth)和牛磺酸(Tau)。
术语和缩写使用如下：乙酰基，Ac；苯甲酰基，Bz；苄基，Bzl；二苯甲基，Dpm；苄基酯，OBzl；苄氧基羰基，Z；叔丁基酯，Otbu；叔丁基，Tbu；乙酯，OEt；甲酰基，For；己酯，OHex；甲酯，Ome；丙酰基，Pr；焦谷氨酰基，Pyro；苯基乙酰基，PhAc；和三苯甲基，Trt。
肽键，C(＝O)NH，是在两个氨基酸分子之间形成的共价键，由其中一个氨基酸分子的羧基与另一个氨基酸分子的氨基通过脱水合成反应形成。三肽是有三个氨基酸残基的肽。理论上20种常见氨基酸可以形成8,000种不同的三肽，而常见和非常见氨基酸能形成300,000种三肽。四肽是有四个氨基酸残基的肽。五肽是有五个氨基酸残基的肽。六肽是有六个氨基酸残基的肽。十五肽是有十五个氨基酸残基的肽。十六肽是有十六个氨基酸残基的肽。十九肽是有十九个氨基酸残基的肽。二十肽是有二十个氨基酸残基的肽。肽可通过取代等被进一步修饰。每一种肽可以有不同的化学和物理特性，不同的生物和药理活性。
当一特定的基团被“取代”，该基团可有一个或多个取代基，优选一到五个取代基，更优选一到三个，最优选一到两个取代基，取代基从列表中独立选择。
对于肽的取代基或氨基酸残基，术语“独立地”表示当可能有多于一个此类取代基或氨基酸残基时，此类取代基或氨基酸残基可能彼此相同或不同。
如本文所用，术语“对象“意为要给予或已经给予本发明诸实施方式的化合物或局部制剂的任何动物，优选哺乳动物，最优选人。本文所用的术语”哺乳动物“包括任何哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不仅限于：牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，更优选人。
在一个实施例中，“治疗”或者“治疗的”是指对疾病、病症或者其至少一种可识别症状的改进、预防或者逆转。在另一个实施例中，“治疗”或者“治疗的”是指对所治疗疾病或者病症相关的至少一种可测量的身体指标的改进、预防或者逆转，该指标不一定在哺乳动物中是可识别的或为哺乳动物所识别。而在另一个实施例中，“治疗”或者“治疗的”意为抑制或者延缓疾病或病症的发展，这种抑制或延缓是身体上的，例如稳定可识别症状；或在生理学上的，例如稳定生理指标，或两者俱有。在另一个实施例中，“治疗”或者“治疗的”意为延缓疾病或者病症的发作。
在某些实施例中，感兴趣的化合物作为预防性措施给予。此处“预防“或“防止”意为减少获得给定疾病或者病症的风险。
如本文所用，“治疗有效量”的本发明实施例的化合物是指能在组织系统、动物或人中引发研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的生物学或医学反应的化合物用量，包括缓解所治疗疾病或病症的症状。
本领域技术人员会意识到本发明所用化合物的治疗有效量因下组因素而有所不同，例如特定对象，比如年龄，饮食，健康等，所治疗或预防的症状或者病症的严重性和复杂性，使用的制剂等。
本发明的一个通用方面涉及以下通式(I)所示的肽衍生物:
R1AAB-(AAA)n-AAC-R2
式(I)
或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯，其中R1是具有不超过19个碳原子的酰基；AAB是氨基末端氨基酸残基；-(AAA)n是具有n个氨基酸残基的肽，每一氨基酸残基独立选自任何氨基酸；n是3-18之间的整数；AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是OR3、NHR4或NHNHR5；R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、OH、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB，AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团：OH、SH、NHCONH2、NHC(＝NH)NH2、NH2、COOH、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH任选由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。典型的酰基包括，但不限于，乙酰基(AC)、丙酰基(PR)和苯甲酰基(BZ)。连接于羧基末端氨基酸残基的典型基团包括，但不限于，OH、OEt、NH2、NHOH和NHNH2。优选地，n是选自3-4、13-14和17-18的整数。
在另一方面，本发明的实施例涉及局部或全身应用至哺乳动物的组合物，该组合物含有药学上或美容学上可接受的载体和治疗有效量的以下通式(I)所示的N-酰基肽衍生物:
R1-AAB-(AAA)n-AAC-R2
式(I)
或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯，其中R1是具有最多19个碳原子的酰基；AAB是氨基末端氨基酸残基；-(AAA)n是具有n个氨基酸残基的肽，每一氨基酸残基可以独立选自任何氨基酸；n是1-18的整数；AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是OR3、NHR4或NHNHR5；R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、OH、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB、AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团：OH、SH、NHCONH2、NHC(＝NH)NH2、NH2、COOH、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH可由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。优选地，n是选自1-4，13-14和17-18的整数。
基于式(I)，本发明所用的N-酰基肽衍生物包括但不仅限于下组：
代表性的N-酰基三肽衍生物(n＝l),包括但不仅限于：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Val-Val-Tyr-NH2、
N-Ac-Val-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、
N-Ac-Dopa-Cys-Tyr-NH2、N-Ac-Dopa-Dopa-Cys-NH2、N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2、N-
Ac-Val-Ala-Tyr-NH2、N-Ac-Glu-Cys-Ala-NH2、N-Ac-Glu-Cys-Gly-NH2、
N-Ac-Asp-Cys-Gly-NH2、N-Ac-Asp-Cys-Ala-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Ac-Val-Val-Ala-NHOH、N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH、N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NHOH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Pr-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Pr-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Val-Val-Ala-NHOH、N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH、
N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NHOH、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Bz-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Bz-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、
N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Bz-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Bz-Val-Val-Ala-NHOH、N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH和
N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NHOH。
优选的N-酰基三肽衍生物是：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-TyT-Tyr-NH2、N-Ac-Val-Val-Tyr-NH2、
N-Ac-Val-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、
N-Ac-Dopa-Cys-Tyr-NH2、N-Ac-Dopa-Dopa-Cys-NH2、N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2、
N-Ac-Val-Ala-Tyr-NH2、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Cys-Tyr-NH2、
N-Pr-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2、
N-Pr-Cys-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Cys-Cys-Tyr-NH2、
N-Bz-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NH2和
N-Bz-Cys-Tyr-Tyr-NH2。
更优选的N-酰基三肽衍生物是：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Ac-Dopa-Cys-Tyr-NH2、
N-Ac-Dopa-Dopa-Cys-NH2、N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2、N-Ac-Val-Ala-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Pr-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Tyr-Tyr-NH2、和
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NH2。
代表性的N-酰基四肽衍生物(n＝2),包括但不仅限于：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-
Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt.
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz、和N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH(分别是SEQ ID NO:7-SEQ ID NO:27).
代表性的N-酰基五肽衍生物(n＝3),包括但不仅限于：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Ty1--Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-OH、N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-OEt、
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NH2、N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHAc、
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNH2、N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNHAc、
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHOH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHAc、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-PIis-Arg-NH2、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHPr、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHBz、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr和N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH(分别是SEQ IDNO:28-SEQ ID NO:69).
优选的N-酰基五肽衍生物是:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt.
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHPr、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Ai-g-OEt、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2和
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHBz(分别是SEQ ID NOs:28-30,35-37,49-52,55-59和63-66)。
更优选的N-酰基五肽衍生物是:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-ML、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHPr、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt和
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2(分别是SEQ ID ID NO:30、37、49、50、51、52、56、57、58、59、6364和65)。
代表性的N-酰基六肽衍生物(n＝4),包括但不仅限于：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Ac-Cys-Ser-Val-Tlir-Cys-Gly-OH、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEt、N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHAc、N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNH2、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNHAc、N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OH、
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEt、N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2、
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHPr、N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNH2和
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNHPr(分别是SEQ ID NO:70-SEQ ID NO:102)。
代表性的N-酰基十五肽衍生物(n＝13),包括但不仅限于：
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFES)-NH2、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFES)-NHNH2、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFES)-NHOH、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHBz、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz和
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是SEQ ID NO:103-SEQ ID NO:123)。
代表性的N-酰基十六肽衍生物(n＝14),包括但不仅限于：
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFES)-NHNH2、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2和
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBES)-NHNH2(分别是SEQ ID NO:124-SEQ ID NO:146),其中"B"代表"Pgly"。
优选的N-酰基十六肽衍生物是：
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFES)-OH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2和N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2(分别是SEQ ID NO:124、125、126、127、131、132、133、134、138、139、140、141、145和146)。
代表性的N-酰基十九肽衍生物(n＝17),包括但不仅限于：
N-Ac-(CKEEASPEAVAGVGFES)-OH、N-Ac-(CKEEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc和
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是SEQ ID NO:147-SEQ ID NO:153)。
代表性的N-酰基二十肽衍生物(n＝18),包括但不仅限于：
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGNH)-OH、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt、N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNFI)-NH2、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNII)-NHAc、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2、N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQG
NH)-NHNHAc、N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Pr-(FCTGIRVAHL ALKHRQGKNH)-OH、N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2、N-Pr-(FCTGIRVAHLALKIIRQGKNH)-NHPr、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2、N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQG
NH)-NHNHPr、N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH、N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHBz、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALHRQGKNH)-NHNH2、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHBz和N-Bz-(FCTGIRVAHLAL
HRQGKNH)-NHOFI(分别是SEQ ID NO:154-SEQ ID NO:174)。
本发明的优选的N-酰基肽衍生物选自下组：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Ac-Tyr-fyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHAc、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-IIis-Arg-NHOH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2和
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2(分别是SEQ ID NO:7、8、9、10、11、12、13、28、29、30、31、32、33、34、49、50、51、52、53、54、55、70、71、72、124、125、126、127、128、129、130145和146)。
本发明的更优选的N-酰基肽衍生物选自下组：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFES)-OEt、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2和
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2(分别是SEQ ID NO:9、10、30、31、49、50、51、52、72、124、125、126、127、128、129、130、145和146)。
本发明的最优选的N-酰基肽衍生物选自下组：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、和N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2(分别是SEQ ID NO:9、30、49、50、51、72、124、125、126和145)。
本发明实施例的N-酰基肽衍生物可由本领域技人员已知的任何方法基于本发明内容制得。
肽的化学和物理特性，生物功能和治疗效果排他性地依赖于氨基酸残基的性质和序列，不同的氨基酸残基和不同的氨基酸序列会造就完全不同的肽。除化学和物理特性外，肽的生物功能和治疗效果也会因为此类肽的功能基团被取代修饰而发生改变。在大多数情况下，本发明的N-酰基肽衍生物相比未经修饰的肽有不同的和较大改进的化学和物理特性，生物功能和治疗效果。
通常，肽是一种两性物质，同一分子中带有正电荷和负电荷。通常来说，在局部给药中肽不能透过皮肤，因为坚硬的皮肤角质层发挥了渗透屏障的作用。一般而言，离子性物质或者分子量超过800道尔顿的任何物质均不容易透过完好的皮肤。本发明的N-酰基肽衍生物由于进行了乙酰化修饰而带有碱性基团，因此它们不再是两性物质，便于通过局部或全身性给药容易地渗入皮肤和/或分布于目标组织或部位，从而为生物可利用的，发挥药理功能。
本发明的另一通用方面涉及治疗或预防疾病、症状和综合征的方法有关，所述疾病、症状和综合征与有此需要的对象中肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼、皮肤系统或其他组织或系统相关。该方法包括局部或全身性给予对象包含治疗有效量的本发明实施方式的N-酰基肽衍生物和药学或美容学上可接受的载体的组合物。
可用本发明组合物治疗的与(A)肿瘤和癌症、(B)免疫系统、(C)神经系统、(D)血管系统、(E)肌肉骨骼系统、(F)皮肤系统和(G)其他组织或系统相关的状况、病症、症状、综合征描述如下。
(A)肿瘤和癌症
癌症是正常控制丧失所致的不调节的细胞增殖，从而导致非正常生长、缺少分化、局部组织浸润以及经常发生的转移。肿瘤是细胞或者组织的非正常生长，可能是良性或者恶性。可用本发明组合物治疗的肿瘤或者癌症包括但不仅限于，光化性角化病、肾上腺癌、基底细胞癌、膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头颈癌、霍奇金病、卡波济氏肉瘤、喉癌、白血病、肺癌、肝癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌、胃癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。乳腺癌主要涉及导管或者小叶内的乳腺腺体细胞，可局部侵袭，并通过淋巴结传播和进入血液，到达肺、肝、骨骼、大脑和皮肤。肺癌是肺部癌症的主要成因，伴有咳嗽，胸部不适或疼痛和体重减少的症状。肝癌通常是肝细胞癌，经常由肝硬化引起。胰腺癌主要是导管腺癌，具有体重减轻，腹部疼痛和黄疸症状。脑部肿瘤实施例如胶质瘤，髓母细胞瘤和室管膜癌具有头疼，疼痛和浮肿等症状。
肿瘤和癌症的产生和成长可以由混乱的免疫系统引起，即使肿瘤和癌症有可能是突变造成。
(B)免疫系统
免疫系统与肝、肾、甲状腺器官非常相似，由专门的细胞组成，在宿主防御中发挥极其重要的作用。这些细胞包括白细胞(白血球细胞)和树突细胞。白细胞可以分为粒细胞(65％)，细胞质中的特异性颗粒，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞；和无粒细胞，细胞质中的非特异性颗粒，如淋巴细胞(25-35％)和单核细胞(5-10％)。淋巴细胞可进一步分为B-淋巴细胞(产生抗体)和T-淋巴细胞(外源试剂和组织破坏)。单核细胞可以从血液迁移到组织并成为巨噬细胞。树突细胞源自骨髓，在淋巴细胞的活化和致敏中非常重要。
混乱的免疫系统能引起以下病症：
(1)风湿病，结缔组织或胶原性疾病。这些疾病包括，但不限于，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血清阴性脊椎性关节病(强直性脊柱炎)，舍格伦综合征(干燥性角结膜炎，口腔干燥症)，系统性硬化症，多发性肌炎和皮肌炎。
(2)内分泌自身免疫性疾病。这些疾病包括，但不限于，1型糖尿病，自身免疫性甲状腺疾病，如格雷夫斯病和桥本氏甲状腺炎，和艾迪生病。
(3)肝脏疾病。这些疾病包括，但不限于，自身免疫性肝炎，硬化性胆管炎，胆汁性肝硬化，病毒性肝炎包括甲肝，乙肝和丙肝。
(4)胃肠道疾病。这些疾病包括，但不限于，粘膜病症，萎缩性胃炎，恶性贫血，炎性肠疾病，以及食物过敏反应。
(5)免疫介导性肾炎和血管炎。这些疾病包括但不限于肾小球肾炎，Wegener肉芽肿，微小多动脉炎，以及冷球蛋白血症。
(6)免疫介导的皮肤疾病。这些疾病包括，但不限于，银屑病，白癜风，大疱性类天疱疮，寻常天疱疮，以及落叶性天疱疮。
(7)中枢神经系统和眼的免疫介导疾病。这些疾病包括，但不限于，多发性硬化，格林-巴利综合征，重症肌无力，兰伯特-伊顿综合征，僵人综合征，角膜炎，干燥性角膜结膜炎，巩膜炎，巩膜外层炎和葡萄膜炎。
(8)人类免疫缺陷病毒(HIV)和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。HIV是逆转录病毒家族的成员，具有单链RNA基因组。该RNA基因组可编码能将病毒RNA转录为DNA的逆转录酶，并使得病毒整合到宿主细胞基因组中。在感染的初始阶段，病毒靶向记忆CD4T淋巴细胞作为受体，并耗尽肠和外周淋巴结的CD4T细胞。B淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞的免疫能力也减弱。疫苗仍然是控制HIV感染的最大希望，然而，对于抵御HIV感染的有效、廉价和安全的免疫仍然有大量问题需要解决。挑战在于，(a)该病毒可以存活并以胞外形式在宿主内和宿主之间传输，如血液携带的病毒颗粒，以及隐藏在已感染的宿主细胞的胞内形式传输，(b)该病毒复制其基因组进入宿主细胞，和减毒活病毒疫苗可能会带来安全问题，(c)该病毒有多种毒株和非常高的可变性，这对于使用固定病毒序列的疫苗具有挑战性，并且可能对其他菌株无效，(d)没有现有的HIV病毒感染的小动物模型，并且非人灵长类动物的药效学研究相当昂贵。
其它错乱免疫系统可能还包括肿瘤和癌症的生长和扩散(转移)。
(C)神经系统
神经系统相关的状况、病症、症状和综合征包括但不限于以下状况或病症，这些状况或病症可以表现为所示的，或是其它的：(1)痴呆和阿尔茨海默病：记忆力的进行性丧失，大脑皮质的收缩和萎缩性丧失，神经细胞的纤维缠结，β-淀粉样蛋白老年斑块，胆碱乙酰转移酶减少；(2)腕管综合征：无力，疼痛，刺痛，麻木，手掌和手指灼热；(3)脑炎：脑部发炎；(4)头痛：偏头痛，扩张血管压迫神经或收缩阻断血液供应，炎症，面部，颈部或头皮肌肉收缩；(5)脑膜炎：脑脊液和脑膜的感染；(6)神经痛：神经疼痛，周围神经病变，坐骨神经痛，带状疱疹，三叉神经痛；(7)帕金森病：四肢，肌肉僵直震颤；(8)失忆症：失去记忆，并不能形成新的记忆；及(9)其他，如紧张、焦虑、共济失调，贝尔氏麻痹，癫痫，多发性硬化症，重症肌无力，发作性睡病，瘫痪和狂犬病。
阿尔茨海默病会导致进行性认知障碍，其特征是β-淀粉样蛋白沉积的老年斑块，大脑皮质神经原纤维缠结和皮质下灰质，目前还无法治愈。
帕金森病是一种特发性的，缓慢渐进，退行性中枢神经系统(CNS)疾病，特点是静止性震颤，肌强直，速度慢，运动减少和姿势不稳，目前无法治愈。
(D)血管系统
血管的状况，反应和病症可由本发明的组合物治疗，包括但不仅限于，黑棘皮病，手足发绀，光化性唇炎，光化性痒疹，皮炎，皮肤病，皮肤划痕症，出汗障碍，药疹，炎症或湿疹，红斑，游走性红斑，红皮病，红斑性肢痛，家族性出血，组胺反应，高血压，炎症性丘疹和脓疱病变，扁平苔癣，红斑狼疮，蕈样肉芽肿，神经性皮炎，神经肽和神经血管反应，副银屑病，冻疮(冻疮)，光过敏，光反应，光敏感，玫瑰糠疹，毛发红糠疹，多形性光疹，银屑病，肥大性酒渣鼻，酒糟鼻，硬化，蜘蛛痣，T-细胞功能紊乱，毛细血管扩张，静脉曲张(静脉曲张)，荨麻疹，血管扩张，和其他血管反应。
(E)肌肉骨骼系统
肌肉骨骼系统的状况或异常包括但不限于以下病症或障碍，这些病症或障碍可以表现为所示的，或其它：(1)骨质疏松症：骨骼钙减少，导致骨变薄和易骨折；(2)骨性关节炎：关节软骨炎症引起肿胀和疼痛；(3)类风湿关节炎：滑膜和软骨破坏的炎症，损害心脏，肺，神经和眼；(4)强直性脊柱炎：关节炎影响骶髂关节和脊柱炎症和不可移动；(5)滑囊炎：滑囊发炎；(6)肌腱炎：肌腱发炎；(7)痛风：尿酸沉淀引发复发性急性关节炎；及(8)具体而言，颈，肩，肘，腕，腰部，臀部，膝盖和脚踝疼痛，炎症和关节炎。
(F)皮肤系统
可以用本发明组合物治疗的皮肤系统的美容学，皮肤病学或其他状况和病症包括，但不限于，感染，皮肤、指甲和头发相关的错乱或无序的皮肤或皮肤粘膜组织；口腔，阴道和肛门粘膜；不安角化；炎症；与内在和外在的老化有关的其他变化，和与皮肤系统可能相关或无关的其它状况和病症。表现形式包括，但不限于，油性皮肤；痤疮；酒渣鼻；老年斑；暗疮皮肤；斑点；橘皮组织；皮肤病；皮炎；皮肤，指甲和头发感染；头皮屑；干燥或皮肤松弛，指甲和头发松动；干燥症；炎症或湿疹；弹性组织变性；疱疹；角化过度；皮肤色素沉着；鱼鳞病；角化病；痣；肝斑；斑点皮肤；假性须囊炎；光老化和光损伤；瘙痒；牛皮癣；皮肤纹路；妊娠纹；皮肤，指甲板和头发变薄；疣；皱纹；口腔或牙龈疾病；刺痛的、发炎的、红的、不健康的、受损的或不正常的粘膜、皮肤、头发、指甲、鼻孔、耳道、肛门或阴道状况；真皮组分的破坏，合成或修复有缺陷；胶原蛋白，糖胺聚糖，蛋白多糖和弹性蛋白的合成不正常或减少，以及真皮中此类成分的水平减少；肤色不均；皮肤，指甲和头发不均匀，表面粗糙；皮肤、指甲和头发的弹性、灵活性和反弹性损失或减少；松弛；皮肤、指甲和头发润滑剂和光泽缺失；指甲和头发脆弱和分叉；皮肤发黄；反应性，刺激性或毛细血管扩张的皮肤；肌肤、指甲和头发的暗哑和老年样外观。此外，本发明的组合物能用于皮肤，指甲和头发的普通护理；改善皮肤的纹理和毛孔，变薄和发红；使皮肤柔软，光滑，新鲜，均衡，清晰可见，色调均匀，明亮；增加皮肤丰满和饱满度；皮肤的漂白和增白以及伤口愈合；减少或防止腋下，裆部，手掌，或身体其他部位的出汗或流汗。
皮肤，指甲和毛发的感染可能由微生物，包括细菌，真菌，酵母，霉菌，寄生虫和病毒引起。更具体地讲，细菌感染可引起鳞毛病，去核角质层分离，红癣，脓疱病，深脓疱，疖病(疖)，痈，烫伤样皮肤综合征，中毒性休克综合症，丹毒，蜂窝组织炎，坏死性筋膜炎，类丹毒，猫抓病(汉氏罗卡利马氏体(Rochalimaea henselae))，梅毒，莱姆病(莱姆病螺旋体)，皮肤炭疽(炭疽杆菌)，淋菌性败血症，接种肺结核，瘰疬性皮肤结核，结核疹，硬红斑，麻风病(麻风分枝杆菌)，利什曼病和急性甲沟炎。病毒感染可导致病毒性疣(人类乳头状瘤病毒)，水痘，带状疱疹(水痘-带状疱疹)，单纯疱疹病毒(疱疹病毒人型支原体)，传染性软疣，口疮，艾滋病(获得性免疫缺陷综合症，人免疫缺陷病毒，艾滋病毒)，泡疹性咽峡炎，皮肤粘膜淋巴结综合征(川崎病)，奇柯二氏综合征(乙肝病毒)，麻疹，风疹和传染性红斑。真菌感染可引起手癣，足癣(脚气)，甲癣(指甲感染)，手癣，腹股沟癣，躯干和四肢，头癣(头皮)，口腔念珠菌病，念珠菌间擦疹，生殖器念珠菌病，慢性甲沟炎，慢性皮肤粘膜念珠菌病，花斑癣，组织胞浆菌病，球孢子菌病，芽生菌病，孢子丝菌病，放线菌病和足菌肿(马杜拉足)。
(G)其他组织或系统
这些状况和疾病包括战栗或颤抖，肥胖症，眼睛的视力障碍，声音机能失调，牙龈和牙周疾病，听力下降，性功能障碍，乳房和阴茎的所需增强，控制、降低或丧失食欲，以及增加机体强度。除了白内障和青光眼，视力障碍可由近视(近视)和远视(远视)引起。外在和内在的眼部肌肉力量增强，以及眼部神经松弛增加可能有助于改善近视和远视。
声音弱和质量差可能由于喉部机能失调引起。喉部神经松弛和增强喉部肌肉可以帮助提高质量和声音的强度。
根据本发明的实施例治疗的优选状况和病症选自下组：关节炎，癌症，免疫，感染，炎症，肌肉，神经，皮肤和血管(状况和病症)和肥胖症。
待治疗的更优选状况和病症选自：肥胖症、战栗或颤抖，关节炎，阿尔茨海默病，衰老相关的皮肤变化，老年斑，乳腺癌，蜂窝组织炎，皮炎，皮肤病，皮肤干燥，湿疹，瘙痒，感染，炎症，关节紊乱，斑驳的皮肤，肌肉障碍，疼痛，帕金森氏病，光老化，银屑病，红斑痤疮，妊娠纹，静脉曲张，病毒感染，皱纹，皮肤增白，增强肌肉力量，诱导松弛，降低血压或高血压，控制、降低或丧失食欲，并减少或防止腋下，裆部，手掌，或身体其他部位的出汗或流汗。
待治疗的最优选状况和病症选自：战栗，关节炎，关节疾病，乳腺癌，阿尔茨海默病，帕金森病，银屑病，老化相关的皮肤改变，老年斑，皱纹，蜂窝组织炎，湿疹，痒，发炎，斑驳的皮肤，酒糟鼻，妊娠纹和皮肤美白。
生理功能，药理作用和治疗作用
当某物质被发现能调节某些生理功能或使之正常化时，所得药理学作用可对相关的病症、障碍、疾病、症状和综合症提供广泛的治疗效果；简单地描述为“相关的指征”。因此，相关的指征可以被组合成一个单一的生理功能，如下所示。
(1)不安角化(DK)。许多皮肤疾病，如皮肤干燥，鱼鳞病，老茧，角化和粉刺(由黑头化引起)是由于被干扰的角化引起(受干扰或异常的皮肤形成)。当某物质被发现调节角化或使之正常化，可合理预期或预测该物质能提高那些由不安角化的常见原因引起的病症或障碍。
因此，不安角化包括但不仅限于干性皮肤；皮肤，指甲和头发的干燥或松动；干燥症；鱼鳞病；老茧；角化病；痤疮；酒渣鼻；暗疮皮肤；头皮屑；肤色不均；皮肤凹凸不平，粗糙的表面；异常的皮肤纹理和毛孔；片状发红；并改善或使皮肤柔软，光滑，新鲜，均衡的，和明显清晰。
(2)与皮肤，指甲和头发变化相关的老化(AG)。包括皱纹在内的皮肤老化主要是由于真皮成分，即，真皮的糖胺聚糖(GAG)、胶原蛋白和弹性纤维逐渐退化所致。当发现某物质可以刺激新皮肤组分的生物合成或通过增加皮肤厚度而使皮肤丰满时，可合理预期或预测该物质能改善细纹，皱纹，光老化，和使肌肤看上去更年轻。
因此，老化相关的皮肤改变包括，实施例如，细纹；皱纹；老年斑；斑点；橘皮组织；弹性组织变性；痣；斑点皮肤；光老化和光损伤；妊娠纹；皮肤，指甲板和头发变薄；疣；皱纹；真皮组分的破坏，合成或修复缺陷；胶原蛋白，糖胺聚糖，蛋白多糖和弹性蛋白合成的异常或减少，以及真皮中此类成分水平的减少；皮肤，指甲和头发弹性，灵活性和回弹性的损失或减少；松弛；皮肤，指甲和头发润滑度和光泽缺乏；指甲和头发脆弱和开裂；皮肤发黄；暗哑和显老的皮肤，指甲和头发，使得肤色均匀更明亮；增加皮肤丰满和饱满度。
(3)混乱的免疫病症和炎症(DI)。混乱或扰乱的免疫失调可引起炎症、疼痛、发痒、肿胀、水肿、皮炎、湿疹、银屑病、皮肤病、关节疾病和关节炎。当发现某物质通过减少炎症来调节免疫细胞的活性或使之正常化，可合理预期或预测该物质能改善有关适应症或病症。
因此，混乱的免疫疾病包括，实施例如，炎性疾病；炎症、皮炎或湿疹；银屑病；皮肤病；关节疼痛；关节炎；感染；1型糖尿病；病毒性肝炎；炎性肠病；食物过敏反应；肾炎；血管炎；白癜风；多发性硬化症；HIV和艾滋病。
(4)肿瘤和癌症(CA)
大多数肿瘤和癌症是由于正常调控的缺失引起细胞增殖不受控所致，从而造成异常生长，缺乏分化，局部组织浸润，且经常转移。当发现某一物质能使细胞生长的控制正常化，可合理预期或预测该物质可用于改善或根除大多数类型的肿瘤和癌症，包括皮肤肿瘤和癌症、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、脑肿瘤等。
因此，肿瘤和癌症包含：肾上腺皮质癌，肛门癌，脑肿瘤和癌，膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌，子宫内膜癌，食道癌，卡波西肉瘤，肾癌，喉癌，白血病，淋巴瘤，肺癌，肝癌，口腔癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌，直肠癌，皮肤癌，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌和子宫癌。
(5)神经病症(ND)。神经系统很复杂，其源于脑并控制几乎所有的身体功能。只有死细胞或死组织，如指甲、头发和角质层不包含神经纤维。神经细胞的缺失或功能障碍可能导致各种神经病症、症状和综合征。
因此，神经病症包括：紧张、痴呆、阿尔茨海默氏病：记忆进行性丧失、腕管综合征、虚弱、疼痛、刺痛、麻木、灼热的手掌和手指、脑炎、头痛、偏头痛、脑膜炎、神经痛、周围神经病变、坐骨神经痛、帕金森氏症、战栗、健忘症、贝尔氏麻痹、癫痫、多发性硬化、麻痹和头痛。
对于本发明，可执行标准程序来评估将组合物给予对象的效果，从而技术人员能确定该化合物的治疗有效量。
在临床上能观察到的有益效果可以是这样一种情况，在可观察到待治疗症状后，将本发明的组合物施用于对象时，症状的进一步发展或恶化得到阻止，或其发展程度比不给予本发明实施方式的特定组合物的更轻。临床上观察到的有益效果也可能是，在可观察到待治疗症状之前，将本发明的组合物施用于对象时，症状的发生得到阻止，或随后发生的程度比没有施用组合物更轻。
在一个实施实施例中，治疗有效量的N-酰基肽衍生物将待治疗对象的综合征或不舒服情况减少至少约20％，实施例如，至少约30％，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％，或约100％。
在另一个实施实施例中，治疗有效量的N-酰基肽衍生物将防止对象的综合症或不适感，或将其发病机率降低至少约20％，实施例如至少约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％。
通过受过训练的医疗专业人员根据所使用的化合物的活性，具体局部制剂的特性和待治疗或预防的皮肤病病症的种类和严重程度来确定剂量和给药频率。
给药途径和通用制备方法
本发明的另一通用方面涉及全身性或局部给药至对象的组合物，该组合物包含治疗有效量的本发明一实施实施例的N-酰基肽衍生物和药学上或美容学上可接受的载体。本发明实施实施例的组合物可以采用适合局部或全身性施用至对象的任何方式配制。
可通过局部施用、全身性或其它途径将包含本发明的N-酰基肽衍生物的组合物给予有此需要的对象。局部应用包括给药至皮肤，眼，和结膜、鼻咽、口咽、阴道、尿道、直肠和肛门的粘膜。全身性用药包括口服(肠道)用药和胃肠外注射。胃肠外注射包括静脉内注射或输注、动脉内注射、皮下注射、肌内注射和关节内注射。其他给药途径包括舌下给药、舌下、绕过门静脉循环的口腔黏膜和通过吸入和经呼吸道吸收的肺吸附。
对于局部应用，包含本发明N-酰基肽衍生物的组合物可以配制成溶液、凝胶、洗剂、霜剂、油包水乳剂、水包油乳剂、软膏、洗发剂、喷雾剂、棒剂、粉剂、面膜、垫、漱口水或洗液、阴道凝胶剂或栓剂、直肠凝胶剂或栓剂、尿道凝胶或栓剂或可接受用于皮肤、指甲、毛发、口腔粘膜、阴道或肛门粘膜、口腔的其它形式或咀嚼胶。由组合物的总重量或体积计，活性成分的浓度为约0.001％至约99.9％，优选浓度约0.01％-30％，更优选的浓度约为0.1％-10％。
可通过向包含本发明的N-酰基肽衍生物的溶液中加入胶凝剂，如脱乙酰壳多糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆或氨化甘草酸来配制典型的凝胶组合物。由组合物总重量计，胶凝剂的优选浓度从0.1％到4％。在香波的制备中，可首先将N-酰基肽衍生物溶解在水或丙二醇中，由此得到的溶液可与香波基料混合。在凝胶或香波形式中使用的N-酰基肽衍生物的浓度与上述相同。
为制备溶液组合物，将至少一种本发明的N-酰基肽衍生物溶解于水、乙醇、丙二醇、丁二醇或其它局部可接受的溶剂制备的溶液。为制备另一种形式的局部组合物，可将N-酰基肽衍生物以细粉形式掺混而不溶解，或者先在水、乙醇、丙二醇或其它溶剂中溶解，如此获得的溶液与局部可接受的基料或运载体混合，包括凝胶剂、洗剂、霜剂、油包水乳剂、水包油乳剂、软膏、洗发剂、喷雾剂、棒剂、粉剂、面膜、垫、漱口水或洗液、阴道凝胶剂或栓剂、直肠凝胶或栓剂。以组合物的总重量或体积计，本发明设想的实施方案包括的浓度范围为0.001％至0.01％，0.01％至0.1％，0.1％至0.2％，0.2％，0.3％，0.3％，0.4％，0.4％至0.5％，0.5％至0.6％，0.6％至0.7％，0.7％，0.8％，0.8％至0.9％，0.9％至1％，1％至2％，2％至3％，3％至4％，4％至5％，5％至6％，6％至7％，7％至8％，8％至9％，9％，10％，10％，14％，14％，18％，18％至22％，22％到26％，26％至30％，30％至35％，35％至40％，40％至45％，45％至50％，50％至60％，60％至70％，70％至80％，80％至90％，和90％至99.9％重量或总组合物的体积。
局部给药的组合物的选择取决于几个因素，包括待治疗或预防症状的性质，待给予的特定化合物和存在的其它赋形剂的物理化学特性，它们在制剂中的稳定性，用于的制造设备和成本限制。
对于全身使用或其他给药途径，本发明的N-酰基肽衍生物可以配制用于口服给药，胃肠外注射或其他途径包括但不限于口腔粘膜，有或没有药学上可接受的赋形剂或载体的舌下给药。
在口服制剂中，本发明的N-酰基肽衍生物配制成散剂，片剂形式，明胶胶囊与或不与明胶粉末混合，或其它形式包括液体或悬浮液。每一个片剂，胶囊剂或单位剂量包含约0.01mg至约100mg，优选约0.1mg至约50mg，更优选约1mg至约25mg的N-酰基肽衍生物。作为示范性例子，1mg的N－酰基肽衍生物粉末可放置在舌头下无吞咽，从而在很短的时间内实现全身给药。对象的每日剂量可以变化，但一般为约0.001mg/kg至约10mg/kg，优选约0.01mg至约5mg/kg，更优选约0.1mg至约2mg/kg对象体重。
对于肠胃外注射，在无菌条件下，将N-酰基肽衍生物在丙二醇、甘油、聚乙二醇、它们的混合物，或者其它赋形剂或载体中制备成溶液或悬浮液，浓度为约0.01％至约10％，优选约0.1％至约5％，更优选约0.2％至约2％(重量/体积)。其它赋形剂或载体包括花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。增稠剂可以任选加入注射组合物以增加粘度，使该组合物具有与膝盖关节或其它关节中的体液相当的粘度。作为说明，但不是限制，增稠剂可以从下组组成中选择，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，酪蛋白，纤维素，明胶，透明质酸钠，甲基纤维素，聚乙二醇200，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇3350，聚乙二醇4000，聚乳糖，聚乳酸，聚丙二醇，聚乙烯醇，硫酸鱼精蛋白，聚维酮，淀粉，环糊精，葡聚糖，葡萄糖，果糖，白蛋白和乳糖。
在另一实施例中，组合物可进一步包含额外的美容学、药学或其他试剂以达到协同或增效作用。为制备局部组合物，通过溶解或混入制剂，将美容学、药学或其它药剂掺入上述组合物中的任何一个。本领域技术人员不难知道用于递送本发明的N-酰基肽衍生物的其它形式组合物。
含有N-酰基肽衍生物的组合物可以每日口服一至三次，优选两次，以便预防或治疗与肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼、皮肤或其它组织或系统相关的病症和疾病。口服给药可以持续到症状或疾病根除或实质性改进。症状或疾病包括，例如，疼痛、瘙痒、战栗、炎症、红斑、皮炎、痤疮、湿疹、痴呆、阿尔茨海默氏病、关节疼痛或肿胀、和关节炎。
据信，本发明的N-酰基肽衍生物对于减轻或改善与免疫、神经、血管、肌肉骨骼、皮肤系统、其他组织和系统相关的状况、障碍、疾病、症状或综合征，和调节和治疗包括肿瘤和癌症在内的异常细胞生长是治疗有效的。含有本发明的N-酰基肽衍生物的组合物可单独施用或与另一种活性试剂组合施用。所述组合物和其它活性剂可同时或依次施用。
本领域技术人员不难混合、制备或配制用于递送本发明的化合物的其它组合物形式。
包含本发明的N-酰基肽衍生物的组合物通过待治疗状况可接受的各种手段施用于对象。
在一个实施例中，组合物局部施用于皮肤上。例如，将含0.1重量％-1重量％的N-酰基肽衍生物，如N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2或N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt的溶液或霜剂被局部施用到相关皮肤，每天一次或两次持续数周，或直到所需的治疗效果已经达到。
该组合物也可全身或通过其它途径，如通过口服给药或肠胃外注射给药。例如，水配制的N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH20.2％(w/v)，1毫升(2毫克)关节内注射到对象的膝盖，以减轻关节炎疼痛和炎症。
该组合物可以单独施用，或任选与另一活性成分组合施用。例如，将皮质类固醇，氢化可的松-17-戊酸酯的0.2％(w/v)掺入含有0.5％(w/w)N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2的局部组合物中，以迅速改进慢性湿疹的损伤。所述组合物和其它活性成分可以局部、同时或顺序给药。在这样的共同作用下，N-酰基肽衍生物和其它活性成分相互提供协同的、增效的或增强的所需治疗作用。
对于协同的，增效，加和，增强，或其它有相互协作有益效果的，美容学，药学或其他试剂可掺入本发明的组合物或在同一时间或不同时间分别给药。这些试剂包括但不限于，羟基酸，酮酸和相关化合物；苯基α-酰氧基烷酸及其衍生物；N-酰基-醛糖胺，N-酰基氨基酸和相关的N-酰基化合物；局部止痛剂和麻醉剂；抗痤疮剂；抗菌剂；抗酵母剂；抗真菌剂；抗病毒剂；抗感染剂；去头屑剂；抗皮炎剂；抗湿疹剂；抗组胺剂；止痒剂；止吐药；防晕车药；抗炎剂；抗角化药物；止汗剂；抗银屑病剂；抗红斑痤疮剂；抗皮脂溢剂；护发素和发处理剂；抗衰老和抗皱剂；抗焦虑剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗肿瘤药；防晒霜和防晒剂；亮肤剂；脱色剂；收敛剂；清洁剂；鸡眼，愈伤组织和疣体去除剂；皮肤饱满剂；肌肤丰盈剂；皮肤紧致剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；外用心血管药物；伤口愈合剂；牙周病或口腔护理剂；氨基酸；三肽；寡肽；多肽；碳水化合物；氨基糖类；维生素；糖皮质激素；鞣剂；激素；维甲酸；过氧化物；过酸；超氧化物，臭氧化物，硫酸盐，以及活性剂。
以上试剂包括但不仅限于：阿巴卡韦，阿昔单抗，两性霉素B脂质体复合物注射剂，阿坎酸，阿卡波糖，醋丁洛尔，醋氨酚，醋氨沙罗，酰基唑胺，乙酸，乙过酸，乙酸，过氧化酰基氧肟酸，酰基半胱氨酸，酰基水杨酸，N-酰基谷胱甘肽酯，阿维A，阿氯米松，阿伐斯汀，三氟醋酸绵羊可的瑞林，活性炭，熊去氧胆酸，芬太奴，无环鸟苷，阿达木单抗，阿达帕林，阿德福韦酯，腺苷，半乳糖苷酶，阿苯达唑，白蛋白，沙丁胺醇，阿氯米松二丙酸酯，阿地白介素，阿来塞普，阿来组单抗，阿仑膦酸盐，阿夫唑嗪，阿利维A酸，尿囊素，葱属，别嘌醇，别黄嘌呤，阿莫曲坦，阿洛司琼，α-生育酚，α1-蛋白酶，阿普唑仑，阿普洛尔，前列地尔，阿替普酶，六甲蜜胺，醋酸铝，氯化铝，羟基氯化铝，氢氧化铝，金刚烷胺，氨磷汀，阿米洛利，氨基吖啶，氨基酸，氨基苯甲酸，对氨基苯甲酸，氨基己酸，氨基马尿酸盐，氨基酰基丙酸，氨基水杨酸，乙胺碘呋酮，阿米替林，氨氯地平，阿莫卡嗪，氨酚喹，阿莫罗芬，阿莫沙平，阿莫西林，安非他明，两性霉素，氨苄青霉素，安泼那韦，阿那格雷，阿那白滞，阿那曲唑，茴茚二酮，地蒽酚，抗血友病，抗凝，抗胸腺细胞，抗蛇毒血清，阿朴吗啡，阿瑞吡坦，抑肽酶，熊果苷，阿加曲班，阿立哌唑，抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，阿司匹林，阿扎那韦，阿替洛尔，托莫西汀，阿托伐他汀，阿托伐醌，阿托品，硫唑嘌呤，壬二酸，氮卓斯汀，阿奇霉素，巴氯芬，杆菌肽，巴柳氮，香脂，巴利昔单抗，二丙酸倍氯米松，贝美格，贝那普利，苄氟噻嗪，苯佐卡因，苯甲酸，苯佐那酯，二苯甲酮，过氧化苯甲酰，苯托品，苄普地尔，β-胡萝卜素，倍他米松二丙酸酯，戊酸倍他米松，倍他洛尔，乌拉胆碱，贝伐单抗，蓓萨罗丁，比卡鲁胺，比马前列素，生物类黄酮，生物素，比哌立登，比沙可啶，比索洛尔，比伐卢定，硼替佐米，波生坦，肉毒杆菌，溴莫尼定，布林唑胺，溴隐亭，溴苯那敏，布地奈德，布美他尼，布比卡因，丁丙诺啡，安非他酮，布立马胺，丁螺环酮，白消安，仲丁巴比妥，布他比妥，布替萘芬，布康唑，布托啡诺，丁基氨基苯甲酸，卡麦角林，咖啡酸，咖啡因，卡泊三烯，降钙素鲑鱼，骨化三醇，过氧化钙，小牛表面蛋白，野茶树，樟脑，坎地沙坦酯，卡培他滨，卷曲霉素，辣椒素，卡托普利，卡马西平，过氧化脲，卡比多巴，卡比沙明，头孢妥仑匹酯，头孢吡肟，头孢泊肟酯，塞来昔布，西替利嗪，西维美林，壳聚糖，利眠宁，氯己定，氯喹，氯噻嗪，氯二甲酚，氯苯那敏，氯丙嗪，氯磺丙脲，环吡酮，西洛他唑，西咪替丁，西那卡塞，环丙沙星，西酞普兰，柠檬酸，克拉屈滨，克拉霉素，氯马斯汀，克林霉素，氯碘羟喹，氯倍他索丙酸酯，氯可托龙新戊酸酯，氯米芬，可乐定，氯吡格雷，克霉唑，氯氮平，煤焦油，煤焦油提取物(LCD)，可待因，色甘酸，克罗米通，赛克力嗪，环苯扎林，环丝氨酸，阿糖胞苷，达卡巴嗪，达福普汀，氨苯砜，达托霉素，柔红霉素，去铁胺，脱氢表雄酮，地拉韦啶，地昔帕明，氯雷他定，去氨加压素，去羟米松，地塞米松，右美托咪，右哌甲酯，右雷佐生，右旋苯丙胺，地西泮，双氯芬酸，双环胺，去羟肌苷，双氢可待因，双氢吗啡，地尔硫卓，6,8–二巯基单宁酸(二氢硫辛酸)，苯海拉明，地芬诺酯，双嘧达莫，丙吡胺，多巴酚丁胺，多非利特，多拉司琼，多奈哌齐，多巴酯，多巴胺，多巴胺，多佐胺，多虑平，多柔比星，强力霉素，多西拉敏，多塞平，度洛西汀，达克罗宁，益康唑，依法利珠单抗，依氟鸟氨酸，依来曲普坦，恩曲他滨，依那普利，麻黄素，肾上腺素，去氧肾上腺素，表柔比星，依替巴肽，麦角胺，红霉素，艾司西酞普兰，艾司洛尔，埃索美拉唑，艾司唑仑，雌二醇，依那西普，利尿酸，炔雌醇，依替卡因，依托咪酯，泛昔洛韦，法莫替丁，非洛地平，芬太尼，阿魏酸，非索非那定，氟卡尼，氟康唑，氟胞嘧啶，氟轻松，醋酸氟轻松，5-氟尿嘧啶，氟西汀，氟奋乃静，氟西泮，丙酸氟替卡松，氟伏沙明，福莫特罗，呋塞米，阿兰内酯，半乳糖酸，葡萄糖酸内酯，加兰他敏，加替沙星，吉非替尼，吉西他滨，吉米沙星，葡萄糖酸内酯，葡糖酸，葡萄糖酸内酯，葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸内酯，谷胱甘肽，羟基乙酸，灰黄霉素，愈创甘油醚，胍乙啶，N--脒基组胺，氟哌啶醇，卤普罗近，己基间苯二酚，后马托品，胡莫柳酯，激素，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢化可的松，氢化可的松-21-乙酸酯，氢化可的松17-丁酸酯，氢化可的松-17-戊酸酯，过氧化氢，氢吗啡酮，氢醌，氢醌单醚，羟嗪，莨菪碱，次黄嘌呤，布洛芬，鱼石脂，伊达比星，伊马替尼，丙咪嗪，咪喹莫特，茚地那韦，吲哚美辛，英夫利昔单抗，厄贝沙坦，伊立替康，异他林，异丙肾上腺素，伊曲康唑，卡那霉素，氯胺酮，酮色林，酮康唑，酮洛芬，酮替芬，曲酸，柳胺苄心，乳酸，乳糖酸，拉米夫定，拉莫三嗪，兰索拉唑，来曲唑，醋酸亮丙瑞林，左沙丁胺醇，左氧氟沙星，利多卡因，利奈唑胺，洛贝林，氯雷他定，洛哌丁胺，氯沙坦，洛沙平，麦角二酰基胺，磺胺米隆，苹果酸，麦芽糖酸，扁桃酸，马普替林，甲苯达唑，美加明，美克洛嗪，甲氯环素，美金刚，薄荷醇，哌替啶，甲哌卡因，对甲氧酚，巯嘌呤，斯卡灵，变肾上腺素，间羟异丙肾上腺素，间羟胺，甲福明，美沙酮，甲基苯丙胺，氨甲喋呤，甲氧胺，甲基多巴酯，甲基多巴胺，3,4-二亚甲基，甲基乳酸，烟酸甲酯，哌醋甲酯，水杨酸甲酯，甲硫咪胺，美托拉宗，美托洛尔，甲硝哒唑，美西律，咪康唑，咪达唑仑，米多君，美格鲁特，米诺环素，米诺地尔，米氮平，米托蒽醌，莫昔普利拉，吗茚酮，莫诺苯宗，吗啡，莫西沙星，莫索尼定，莫匹罗星，纳多洛尔，萘替芬，纳布啡，纳美芬，纳洛酮，萘普生，奈法唑酮，奈非那韦，新霉素，奈韦拉平，烟酸，烟酰胺，尼卡地平，尼古丁，硝苯地平，尼莫地平，尼索地平，呋喃妥因，尼扎替丁，去甲肾上腺素，制霉菌素，奥克巴胺，奥曲肽，甲氧肉桂酸辛酯，水杨酸辛酯，氧氟沙星，奥氮平，奥美沙坦酯，奥洛他定，奥美拉唑，昂丹司琼，奥昔康唑，氧化震颤素，氧苯酮，奥昔布宁，羟考酮，羟甲唑啉，二甲氨苯酸辛酯，帕洛诺司琼，泛酸，泛酰内酯，帕罗西汀，匹莫林，喷昔洛韦，青霉胺，青霉素，喷他佐辛，戊巴比妥，喷司他丁，己酮可可碱，肽，培拉嗪，培高利特，培哚普利，氯菊酯，苯环利定，苯乙肼，苯吡胺，苯甲吗啉，苯巴比妥，酚，酚苄明，酚妥拉明，苯福林，苯丙醇胺，苯妥英，毒扁豆碱，毛果芸香碱，吡美莫司，匹莫齐特，吲哚洛尔，吡格列酮，哔哌马嗪，增效醚，哌仑西平，普达非洛，鬼臼树脂，过氧化钾，聚维酮碘，普拉克索，普莫卡因，哌唑嗪，泼尼松，普瑞特罗，丙胺卡因，普鲁卡因胺，普鲁卡因，丙卡巴肼，丙嗪，异丙嗪，异丙嗪，丙酸，普罗帕酮，右丙氧芬，普萘洛尔，丙硫氧嘧啶，蛋白质，普罗替林，伪麻黄碱，除虫菊素，吡拉明，乙胺嘧啶，喹硫平，喹那普利，喹乙宗，奎尼丁，奎奴普丁，雷贝拉唑，利血平，间苯二酚，视黄醛，13-顺-视黄酸，视黄酸，视黄醇，视黄醇乙酸酯，视黄基棕榈酸酯，三氮唑核苷，核糖酸，核糖酸内酯，利福平，利福喷丁，利福昔明，利鲁唑，金刚乙胺，利塞膦酸，利培酮，利托君，利凡斯的明，利扎曲坦，罗匹尼罗，罗哌卡因，水杨酰胺，水杨酸，沙美特罗，东莨菪碱，司来吉兰，二硫化硒，五羟色胺，舍他康唑，舍吲哚，舍曲林，页岩焦油，西布曲明，西地那非，索他洛尔，链霉素，士的宁，硫康唑，酰基磺胺，硫磺苯，磺胺苯酰，磺胺溴二甲嘧啶，磺胺醋酰(磺胺醋酰钠)，磺胺氯，磺胺乙胞嘧啶，磺胺嘧啶，磺胺二甲氧嘧啶，磺胺，磺胺胍诺，磺胺林，磺胺，磺胺甲恶唑，磺胺，磺胺吡嗪，磺胺吡啶，柳氮磺胺吡啶，磺胺甲异噻唑，磺胺噻唑，磺胺异恶唑，硫磺，他克莫司，他达拉非，坦洛新，酒石酸，他扎罗汀，替加色罗，泰利霉素，替米沙坦，替莫唑胺，替诺福韦酯，特拉唑嗪，特比萘芬，特布他林，特康唑，特非那定，丁卡因，四环素，四氢唑啉，沙利度胺，可可碱，茶碱，噻菌灵，硫乙拉嗪，硫辛酸(硫辛酸)，硫利达嗪，替沃噻吨，麝香草酚，噻加宾，噻吗洛尔，替硝唑，噻康唑，替罗非班，替扎尼定，妥布霉素，妥卡尼，妥拉唑林，甲苯磺丁脲，托萘酯，托特罗定，曲马多，反苯环丙胺，曲唑酮，曲安奈德，曲安西龙双乙酸酯，己曲安奈德，氨苯蝶啶，三唑仑，三氯生，三氟丙嗪，甲氧苄啶，曲米帕明，曲吡那敏，曲普利啶，氨丁三醇，托品酸，酪胺，十一碳烯酸，脲，尿刊酸，熊去氧胆酸，伐昔洛韦，伐地那非，文拉法辛，维拉帕米，维生素，维生素E醋酸酯，伏立康唑，华法林，木焦油，黄嘌呤，扎鲁司特，扎来普隆，巯氧吡啶锌，齐拉西酮，佐米曲坦和唑吡坦。
本领域技术人员会理解，可对上述实施方式作出改变而不偏离其广泛的发明构思。因此，本发明并不限于所公开的具体实施方式，而是要涵盖所附权利要求书限定的本发明精神和范围内的改进形式。
实施例1
在衰老相关的皮肤变化的研究中，皮肤厚度用千分卡尺测量如下。
用2×6厘米的金属铰链抓住皮肤；其内表面涂覆有纱布，以防止滑脱，并手动地挤压到受试者不适阈值。用千分卡尺测定两个全皮肤层的组合厚度，包括两个铰接叶片厚度。减去两个铰链叶的厚度，以确定两个全皮肤层的实际厚度。在处理部位测量三次，皮肤厚度用平均数计算。
在其他研究中，采用17毫米直径皮肤测试部位，圆形部位被标上永久性墨水。干预对照部位也是17毫米直径。所有部位的皮肤厚度直接由电子数显卡尺来测量。在这种情况下，卡尺的钳口被打开至17毫米，带压应用到皮肤部位，然后紧密关闭。随后在卡尺屏幕读出皮肤的厚度。所有部位的测量重复三次。
实施例2
含有本发明的N-酰基肽衍生物的溶液组合物配制如下。
0.3克N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2溶于99.7毫升溶液，该溶液由40份水，40份乙醇和20份丙二醇(体积)混合而成(在下文中简称为WEP442)。其他的配比如WEP721是指70份水，20份乙醇和10份丙二醇(体积)。由此制得的澄清溶液pH为5.9，在WEP442中含有N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,0.3％(w/v)。在相同条件下，很容易配制WEP442中的N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,0.1to1％(w/v)。EP73是70份乙醇和30份丙二醇(体积)。
0.4克N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt溶解在99.6毫升溶液中，该溶液由80份乙醇和20份丙二醇混合而成(在下文中简称为EP82)。由此制得的澄清溶液在EP82中含有N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt,0.4％(w/v)。
在相同的操作方法下，配制以下溶液组合物：
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt:0.4-1％(w/v)WEP442配制,pH5.6；1-2％(w/v)EP73配制；
N-Ac-L-Ser-L-Ser-L-Ser-NH2:0.3％(w/v)WEP442配制,pH2.9；0.5％(w/v)WEP721配制；
N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2:0.3％(w/v)WEP442配制,pH3.0；0.5％(w/v)WEP721配制；
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH:0.2-1％(w/v)WEP442配制,pH4.8；0.5-1％(w/v)WEP721配制；
N-Ac-L-Val-L-Val-L-Ala-NH2:0.2％(w/v)WEP442配制,pH4.9；
N-Ac-L-Val-L-Tyr-L-Tyr-NH2:0.2％(w/v)WEP442配制,pH4.0；
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2:0.5％(w/v)WEP721配制,pH5.2；
N-Ac-L-Val-L-Ala-L-Tyr-NH2:0.3％(w/v)WEP442配制,pH5.5；
N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:51):0.2％(w/v)WEP442配制,pH3.4；0.5％(w/v)WEP721配制；
N-Pr-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-1-Arg-NH2(SEQ ID NO:58):0.2％(w/v)WEP442配制,pH3.8；0.5％(w/v)WEP721配制；和
N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:65):0.2％(w/v)WEP442配制,pH6.0；0.5％(w/v)WEP721配制。
含有本发明的N-酰基肽衍生物的溶液组合物对于局部治疗肿瘤，癌症，免疫，神经，血管，肌肉骨骼或皮肤系统，或其他组织或系统相关的状况，紊乱，疾病，症状和综合征是治疗有效的。
实施例3
如下所示配制含有N-酰基肽衍生物的乳膏或水包油乳剂：
0.2克N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt溶解在温热的20毫升丙二醇和10毫升乳酸油酯中，由此得到的溶液与69.8克乳膏或水包油乳剂混合。如此配制的组合物在水包油乳剂或乳膏中含有0.2％(w/w)N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt。
0.2克N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2溶解在温热的15毫升丙二醇和15毫升水中，由此得到的溶液与69.8克乳膏或水包油乳剂混合。如此配制的组合物在水包油乳剂或乳膏中含有0.2％(w/w)N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2。
0.2克N-Ac-L-Arg-T-Arg-L-Arg-NH2溶解在温热的6毫升丙二醇和24毫升水中，由此得到的溶液与69.8克乳膏或水包油乳剂混合。如此配制的组合物在水包油乳膏或水包油乳剂中含有0.2％(w/w)N-Ac-L-Arg-T-Arg-L-Arg-NH2。
在相同的操作方法下，配制如下乳膏或者水包油组合物：
N-Ac-L-Ser-L-Ser-L-Ser-NH2:0.2％(w/w)乳膏或者水包油乳剂中；
N-Ac-T-Tyr-T-Tyr-L-Tyr-OEt:1％(w/w)乳膏或者水包油乳剂中；
N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:51):0.5％(w/w)乳膏或者水包油乳剂中；和
N-Pr-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:58):0.5％(w/w)乳膏或者水包油乳剂中。
含有本发明的N-酰基肽衍生物的乳膏或者水包油乳剂对于局部治疗肿瘤，癌症，免疫，神经，血管，肌肉骨骼或皮肤系统，或其他组织或系统相关的状况，紊乱，疾病，症状和综合征是治疗有效的。
实施例4
如下所示制备全身注射给药的含有本发明N-酰基肽衍生物的典型溶液组合物：
组合物的制备可以添加或不添加增稠剂，例如甲基纤维素。甲基纤维素的1％(w/v)水溶液可由添加1克甲基纤维素至90毫升水中制得，混合物轻柔混合均匀。加水配成最终体积100毫升。由此制得的载体混合物含有1％(w/v)甲基纤维素作为注射溶液的增稠剂。
100毫克N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH溶解在水中，10毫升，所得溶液在注射安瓶中于沸水浴中灭菌30分钟。由此制得的注射剂组合物在水中含有1％N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH(w/v)。
20毫克N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt溶解在水中，10毫升，所得溶液在注射安瓶中于沸水浴中灭菌30分钟。由此制得的注射剂组合物在水中含有0.2％N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt(w/v)。在相同操作条件下，在水中含有0.2％N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt(w/v)和1％(w/v)甲基纤维素的注射剂组合物由将20毫克N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt溶解在含有1％(w/v)甲基纤维素的水中制得。
40毫克N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:51)溶解在含有1％(w/v)甲基纤维素的2毫升水中，如上述制备在注射瓶中。药瓶在100℃灭菌30分钟。由此制得的溶液组合物含有2％(w/v)或20mg/ml N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:51)，适合于关节内，病灶内，或皮下注射，或其他全身性给药。
在相同操作条件下，制备下组注射用溶液组合物：
N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:51),1％(w/v)水配制；
N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:65),1％(w/v)水配制；和
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2(SEQ ID NO:126)0.4％(w/v)或4mg/ml水配制。
含有本发明的N-酰基肽衍生物的溶液组合物对于全身治疗肿瘤，癌症，免疫，神经，血管，肌肉骨骼或皮肤系统，或其他组织或系统有关的状况，紊乱，疾病，症状和综合征是治疗有效的。
实施例5
典型的体外筛选抗肿瘤或抗癌效果按如下所示进行。
在100μl DMEM完全培养基(Sigma化学公司)中的2000MB231乳腺癌细胞(乳腺癌细胞)的等分试样接种于含有浓度为20微克/毫升试验物质或对照水的96孔板中。为测量癌细胞的增殖，20μl的MTS试剂(Promega公司)的等分试样被加入各孔，细胞在37℃培养共计三天。细胞迅速代谢MTS试剂和在第一，二，三天结束时在490nm处测量代谢的MTS试剂。读数正比于癌细胞的数量。每一时间点的吸光度下降表明癌细胞减少。第三天末，相对于对照物吸光度的下降表明被测物质的抑制作用。
使用上述操作程序，在三天培养结束时发现20μg/ml浓度的N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2(SEQ ID NO:145)能抑制9％的乳腺癌细胞。
本发明的以下N-酰基衍生物也能抑制乳腺癌细胞的生长。
N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2,N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,
N-Ac-L-Val-L-Val-L-Ala-NH2,N-Ac-L-Val-L-Tyr-L-Tyr-NH2,
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2(SEQ ID NO:105),
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2(SEQ ID NO:126),和
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2(SEQ ID NO:149)。
因此，本发明的N-酰基衍生物能用于乳腺癌的治疗。
实施例6
如下进行典型的皮肤丰满度或皮肤厚度测试试验。
女性对象，42岁，选择5处测试点，每一处直径17mm，在她左前臂的远端处，标记为A,B,C,D,和E。对象每日在测试皮肤点局部使用三次：
A.N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2,0.5％(w/v)WEP721配制
B.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,0.5％(w/v)WEP721配制
C.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH0.5％(w/v)WEP721配制
D.N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:51),0.5％(w/v)WEP721配制
E.载体对照,WEP721
局部使用持续7天，皮肤厚度由电子数显卡尺测量，如实施例1所述。第七天末，载体对照E点的皮肤仍然松弛，较薄而且有皱纹。而A,B,C,D点的皮肤能感觉到提升，变光滑，皱纹更少，皮肤厚度适度增加。电子数显卡尺测量到对照点的皮肤厚度没有变化，而治疗点A,B,C,D皮肤厚度大约增加了5-10％。
这一结果表明，本发明的N-酰基衍生物可用于局部治疗皮肤，指甲和毛发的不安角化和老化相关变化的潜力，这些变化包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，出现斑点，斑点皮肤，萎缩纹和更显年轻皮肤及皮肤美白。
实施例7
女性对象，51岁，选择5处测试点，每一处直径17mm，在她左前臂的远端处，标记为A,B,C,D,和E。对象每日在测试皮肤点局部使用三次：
A N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2,0.5％(w/v)WEP721配制
B.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,0.5％(w/v)WEP721配制
C.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH0.5％(w/v)WEP721配制
D.N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:51),0.5％(w/v)WEP721配制
E.载体对照,WEP721
局部使用持续7天，皮肤厚度由电子数显卡尺测量，如实施例1所述。第七天末，载体对照E点的皮肤仍然松弛，较薄而且有皱纹。而A,B,C,D点的皮肤能感觉到提升，变光滑，皱纹更少，皮肤厚度适度增加了。电子数显卡尺测量到对照点的皮肤厚度没有变化，而治疗点A,B,C,D皮肤厚度大约增加了5-10％。
这一结果表明，本发明的N-酰基衍生物可用于局部治疗皮肤，指甲和毛发的不安角化和老化相关变化的潜力，这些变化包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，出现斑点，斑点皮肤，萎缩纹和更显年轻皮肤及皮肤美白。
实施例8
女性对象，74岁，双臂皮肤有严重的光损伤。对象每日三次在右腕远端的皮肤局部使用N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,0.5％(w/v)(WEP721配制)，左腕远端使用载体对照WEP721。第七天末，左腕远端的对照皮肤仍然松弛，较薄而且有皱纹，而右腕远端的皮肤能感觉到提升，变光滑，皱纹更少，皮肤厚度适度增加了。电子数显卡尺测量到左腕远端的对照皮肤厚度没有变化，而治疗点右腕远端的皮肤厚度大约增加了5-10％。
这一结果表明，本发明的N-酰基衍生物可用于局部治疗皮肤，指甲和毛发的不安角化和老化相关变化的潜力，这些变化包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，出现斑点，斑点皮肤，萎缩纹和更显年轻皮肤及皮肤美白。
实施例9
男性对象，90岁，双臂皮肤有严重的光损伤。在他的双前臂选择5处测试点，标记为A,B,C,D,和E。对象每日在测试皮肤点局部使用四次共10天：
A.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt,0.5％(w/v)WEP442配制
B.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH,0.5％(w/v)WEP721配制
C.N-Pr-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:58),0.5％(w/v)WEP721配制
D.N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:65),0.5％(w/v)WEP721配制
E.载体对照,WEP721
第十天末，载体对照点E的皮肤仍然松弛，较薄而且有皱纹。而A,B,C,D点的皮肤能感觉到提升，变光滑，皱纹更少，皮肤厚度适度增加了。电子数显卡尺测量到对照点的皮肤厚度没有变化，而A,B,C,D点的皮肤厚度大约增加了20-30％。
以上结果表明，本发明的N-酰基衍生物可用于局部治疗皮肤，指甲和毛发的不安角化和老化相关变化的潜力，这些变化包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，出现斑点，斑点皮肤，萎缩纹和更显年轻皮肤及皮肤美白。
实施例10
男性对象，80岁，双腿有慢性炎症，红斑，湿疹，厚鳞片和搔痒超过10年，对包括外用皮质类固醇在内的传统治疗方法无反应。所涉及的皮肤被分成两个病灶进行测试。对象的一个病灶每天局部使用实施例2制备的N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH20.3％(w/v)WEP442,pH5.9溶液组合物，两次。第二个病灶使用实施例2制备的N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt0.5％(w/v)WEP442,pH6.0。搔痒在几分钟内停止，并且两个病灶的厚鳞片开始在接下来的几天内消失。在两周末，两个病灶的红斑和较厚鳞屑几乎完全消失，治疗部位皮肤光滑，柔软，肤色均匀，更明亮，皮肤在拉伸时更有弹性。处理过的皮肤颜色比周围未经处理的部位淡得多。经处理后的皮肤经临床评价判断有90-95％的改善。
结果表明本发明的N-酰基衍生物可用于为局部治疗神经疾病，不安角化，皮肤老化，皱纹，老年斑，色素沉着，炎症，混乱的免疫系统有关的症状或综合征和皮肤美白提供治疗作用。
实施例11
男性对象，80岁，右腿有慢性皮肤病带有鳞屑和搔痒，对包括外用皮质类固醇在内的传统治疗方法无反应。对象局部使用实施例2制备的五肽衍生物，N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-T-Arg-NH2(SEQ ID NO:51)0.2％(w/v)WEP442,pH3.4,一天两次。搔痒在几分钟内停止，并且鳞片开始在接下来的几天内消失。在两周末，红斑和鳞屑几乎完全消失，治疗部位皮肤光滑，柔软，肤色均匀，更明亮，皮肤在拉伸时更有弹性。处理过的皮肤颜色比周围未经处理的部位淡得多。经处理后的皮肤经临床评价有80-90％的改善。
结果表明本发明的N-酰基衍生物可用于为局部治疗神经疾病，不安角化，皮肤老化，皱纹，老年斑，色素沉着，炎症，混乱的免疫系统有关的症状或综合征和皮肤美白提供治疗作用。
实施例12
男性对象，41岁，饮食习惯正常和常规，正常餐前一小时在前额局部使用实施例2制备的N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NHb,0.3％(w/v)WEP442,pH5.9，一次。局部使用后50-60分钟，对象开始感受到食欲减少。就餐时，对象丧失了进食的欲望，但还是成功吃了日常消耗量一半的食物。
以上结果表明本发明的N-酰基衍生物能用于为减少或丧失进食胃口以及控制体重提供治疗作用。
实施例13
男性对象，36岁，有斑块状银屑病，对斑块病灶局部使用N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH20.2％(w/w)乳膏，一天两次，共三周。治疗过的病灶在局部使用几天后开始改善。第三周末，银屑鳞片几乎完全消失，严重的红斑大幅减少，较厚的皮肤外观能察觉到变薄。治疗过的病灶经临床评价有40-50％的改进。
以上结果表明本发明的N-酰基衍生物可用于局部治疗与失常的免疫系统相关的银屑病，炎症疾病和病症。
实施例14
如下制备用于全身给药的典型明胶胶囊。
1克N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt粉末与14克明胶粉末彻底混合，将粉末的混合物灌装进3号胶囊。每一灌装的胶囊含有大约10毫克N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt和140毫克明胶。
在相同操作方法下，下组胶囊能被很容易制得：
10mg N-Ac-T-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH和140mg明胶
10mg N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-T-Tyr-NH2和140mg明胶
30mg N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2和120mg明胶
50mg N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2和100mg明胶
10mg N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2和140mg明胶
10mg N-Ac-L-Ser-T-Ser-L-Ser-NH2和140mg明胶
10mg N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH和140mg明胶
20mg N-Ac-L-Val-L-Tyr-L-Tyr-NH和130mg明胶
20mg N-Ac-T-Val-T-Val-L-Ala-NH2和130mg明胶
5mg N-Ac-T-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:51)和145mg明胶
10mg N-Pr-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:58)和140mg明胶
10mg N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:65)和140mg明胶
5mg N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2(SEQ ID NO:126)和145mg明胶
5mg N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2(SEQ ID NO:145)和145mg明胶
对象可以每日口服上述胶囊。对象的每日剂量可以变化，然而一般来说是大约0.00lmg/kg至大约10mg/kg，优选的是0.01mg至大约5mg/kg,更优选的是0.1mg至大约2mg/kg对象体重。
含有本发明的N-酰基肽衍生物的胶囊组合物对于治疗与肿瘤，癌症，免疫，神经，血管，肌肉骨骼或皮肤系统或其他组织或系统相关的病症，疾病，症状或综合征是治疗有效的。
实施例15
如下制备用于全身给药的典型皮内注射剂。
男性对象，90岁，在双前臂皮下注射如下的本发明的N-酰基肽衍生物：
(a).N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH,0.05ml(0.5mg)1％水配制,8天后，注射点的6mm大小的皮肤厚度增加了10-20％：对老化皮肤有效。
(b).N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:51),0.05ml(0.5mg)1％水配制.
(c).N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:65),0.05ml(0.5mg)1％水配制.
(d).N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2(SEQ ID NO:126),0.1ml(0.4mg)0.4％水配制.
含有本发明的N-酰基肽衍生物的皮内注射剂对于全身治疗与肿瘤，癌症，免疫，神经，血管，肌肉骨骼或皮肤系统或其他组织或系统相关的病症，疾病，症状或综合征是治疗有效的。
实施例16
男性对象，41岁，有轻度焦虑，压力和情绪障碍引起的不安，注意力不集中，和轻度抑郁症。对象额头上局部使用对照溶液WEP442，但随后的几个小时他没有注意到情绪变化的迹象。对象然后在额头上局部应用N-Ac-L-Val-L-Tyr-L-Tyr-NH2,0.2％(由WEP442)配制。两小时后，他注意到焦虑、压力和情绪障碍开始消失了，并意识到美妙的感觉和对日常活动和生活方式很乐观。
以上结果显示本发明的N-酰基肽衍生物可用于局部治疗改变焦虑，压力和情绪包括紧张和抑郁。
实施例17
男性对象，41岁，额头上局部使用对照溶液WEP442，但是接下来的几个小时并没有觉察到任何改变的迹象。对象然后在额头局部使用N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH,0.2％(由WEP442配制)。大约一小时后，他感觉到急切的尿意并排空了全部尿液。对象第二天重复了相同的方法也得到了相同的结果。
本发明的N-酰基肽衍生物有可能是一种利尿物质，可用于治疗高血压，肥胖，超重或控制体重。
实施例18
本发明的N-酰基衍生物通过关节内注射用于治疗膝关节病。
男性对象，90岁，双膝有超过四年的严重的关节炎。之前的治疗包括每天两次关节内注射皮质类固醇激素和透明质酸以及口服(200毫克)塞来昔布(西乐葆)。这样的治疗仅提供了轻度短暂缓解膝关节疼痛和水肿，双下肢水肿。
每个膝盖关节内注射如实施例4制备的1％(w/v)N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH(由水配制),0.1ml(1mg)。双膝疼痛在注射后20-30分钟消失，并且疼痛的缓解持续了24小时。膝盖和小腿的水肿和炎症在相同的24小时期间内消失。每周一次重复注射相同的组合物持续了几周用以持续缓解疼痛，水肿和炎症。
在另一个试验中，关节内注射如实施例4制备的0.2％(w/v)N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt(含1％(w/v)甲基纤维素，水配制)，0.5ml(1mg)，并且在不同时间给每一个膝盖注射。双膝疼痛在注射后20-30分钟消失，并且疼痛的缓解持续了24小时。膝盖和小腿的水肿和炎症在相同的24小时期间内消失。
上述结果表明本发明的N-酰基衍生物可通过全身给药用于治疗炎症，关节炎，疼痛，其他免疫和神经紊乱。
实施例19
女性对象，42岁，在双臂前端的每一侧选择了一处5*5CM的皮肤位点。对象每天三次在左臂前端局部使用载体对照WEP442，右臂前端使用N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt,0.8％(w/v)(由WEP442配制)四周。第四周末，载体对照的左前臂的皮肤仍然松弛，较薄而且有皱纹。而右前臂的皮肤能感觉到提升，变光滑，皱纹更少，皮肤厚度适度增加了。电子数显卡尺测量到对照点左前臂的皮肤位点没有变化，而使用了N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt的右前臂皮肤位点的皮肤厚度大约增加了33％。
以上结果表明，本发明的N-酰基衍生物可用于局部治疗皮肤，指甲和毛发的不安角化和老化相关变化，这些变化包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，红斑，斑点皮肤，萎缩纹和更显年轻皮肤及皮肤美白。
实施例20
女性对象，51岁，双臂皮肤有严重的光损伤。在她的双前臂选择5处测试点，每处约4*4cm大小，标记为A,B,C,D,和E。对象每日在测试皮肤点局部使用三次共四周：
A.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt,0.5％(w/v)WEP442配制
B.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt,l％(w/v)WEP442配制
C.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,0.8％(w/v)WEP442配制
D.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,l％(w/v)WEP442配制
E.载体对照,WEP442
第四周末，载体对照E点的皮肤仍然松弛，较薄而且有皱纹。而A,B,C,D点的皮肤能感觉到提升，变光滑，皱纹更少，皮肤厚度适度增加了。电子数显卡尺测量到对照点的皮肤厚度没有变化，而治疗点B,C,D的皮肤厚度分别大约增加了12％，15％，28％。
这一结果表明，本发明的N-酰基衍生物可用于局部治疗皮肤，指甲和毛发的不安角化和老化相关变化，这些变化包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，红斑，斑点皮肤，萎缩纹和更显年轻皮肤及皮肤美白。
实施例21
女性对象，52岁，双臂皮肤有严重的日光损伤。在她的双前臂选择3处测试点，每处约5*5cm大小，标记为A,B,C。对象每日在测试皮肤点局部使用三次共一周：
A.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH,l％(w/v)WEP442配制
B.N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,l％(w/v)WEP442配制
C.载体对照,WEP442
一周末，载体对照C点的皮肤仍然松弛，较薄而且有皱纹。而A,B点的皮肤能感觉到提升，变光滑，皱纹更少，皮肤厚度适度增加了。电子数显卡尺测量到对照点的皮肤厚度没有变化，而治疗点A，B的皮肤厚度分别大约增加了29％和24％。
这一结果表明，本发明的N-酰基衍生物可用于局部治疗皮肤，指甲和毛发的不安角化和老化相关变化的潜力，这些变化包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，出现斑点，斑点皮肤，萎缩纹和更显年轻皮肤及皮肤美白。
实施例22
女性对象，59岁，脸上有酒渣鼻并有红斑，炎症和扩张血管，描述为毛细血管扩张性红斑。对象一天两次局部使用N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt,1％>(w/v)(由WEP442配制)，共两周。在两周末，红斑和炎症消失，扩张性毛细血管的面积减少清晰明辨。酒渣鼻病灶经过临床评价有25％的改善。
以上结果表明本发明的N-酰基肽衍生物能用于局部治疗酒渣鼻，痤疮，炎症和血管紊乱。
实施例23
男性对象，90岁，双手的双边掌骨间萎缩(inter-metacarpal atrophy)伴有手部动作有一定的限制。对象一天三次在左手背部使用N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt,2％(w/v)(由EP73配制)，右手背部使用载体对照EP73共三周。在三周末，右手没有明显可分辨的改进，而左手的掌骨间萎缩几乎完全消失，且左手活动不受限制。
对象现在左手背部一天两次局部使用N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,1％(w/v)(由WEP442配制)作为维持治疗。左手继续有改善并没有掌骨间萎缩的迹象。
以上结果表明本发明的N-酰基肽衍生物能用于局部治疗酒渣鼻，痤疮，炎症和血管紊乱。
实施例24
皮肤厚度的研究按如下进行。男性对象，90岁，双手背部有多年的中度光老化。在本研究之前，电子千分卡尺测量到左手背部的皮肤平均厚度是1.7mm，右手是平均1.68mm。对象在左手背部一天局部使用2-3次N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt,2％(w/v)(由EP73配制)，右手背部使用载体对照EP73共六周。六周结束后，右手背载体对照皮肤仍然松弛，较薄而且有皱纹。而左手背部的皮肤能感觉到提升，变光滑，皱纹更少，皮肤厚度适度增加了。右手背对照的皮肤平均厚度1.71mm，而左手背皮肤平均厚度2.59mm，相比于开始的皮肤厚度增加了52％。
上述结果表明，本发明的N-酰基衍生物可用于局部治疗皮肤，指甲和毛发的不安角化和老化相关变化，这些变化包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，出现斑点，斑点皮肤，萎缩纹和更显年轻皮肤及皮肤美白。
实施例25
男性对象，90岁，双膝骨关节炎超过四年。在过去的三年，重复的关节内注射含有透明质酸的产品也未能提供任何益处或控制症状的进程。每个膝盖均关节内注射N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH,7-13mg水溶液配制，关节处疼痛有实质性缓解，持续了2-3天。
作为维持治疗，持续的每天2-3次在覆盖膝关节处的皮肤上局部应用N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt,1％(w/v)(由EP73配制)，能持续缓解膝关节的疼痛。
上述结果表明本发明的N-酰基衍生物可通过全身或局部给药用于治疗炎症，关节炎，疼痛，其他免疫和神经紊乱。
补充试验结果和总结
除了上面的实施例，额外的试验结果和总结如以下章节所述。
志愿对象：在这些研究中，参加的对象如下所述：
对象1，男性，78岁，有多个发红发痒炎症，皮肤炎，或湿疹病变，对包括皮质类固醇激素在内的常规治疗无效。
对象2，女性，31岁，有小块的发红发痒病灶，对局部皮质类固醇激素治疗无效。
对象3，女性，43岁，全身有多个发红发痒炎症，皮肤炎，或湿疹病变多年，对包括皮质类固醇激素的常规治疗无效。
对象4，女性，50岁，有多个发红发痒炎症，皮肤炎，或湿疹病变多年，对局部皮质类固醇激素治疗无效。
对象5，女性，41岁，双前臂有与年龄相关的早期皮肤变化，显示为老年斑和有紫外线损伤引起的皮肤皱纹。
对象6，女性，52岁，双前臂有老年斑，角化病和由内在和外在的老化造成的皱纹。
对象7，女性，51岁，双前臂有老年斑和由内在和外在的老化造成的皱纹。
对象8，男性，90岁，双膝有伴有炎症和疼痛的骨性关节炎超过4年，传统的治疗只能轻微短暂的缓解。
对象9，女性，41岁，身体皮肤敏感伴有炎症病灶。
对象10，男性，42岁，身体有蚊虫叮咬和炎症病灶。
对象11，男性，41岁，由于大量减重系统有妊娠纹。
对象12，男性，41岁，左掌有皮炎和炎性病变。
对象13，女性，52岁，双腿有恙螨叮咬的多个病灶。
对象14，女性，73岁，脸上有多个老年斑包括痣和角化病。
对象15，男性，36岁，有银屑病。
对象16，男性，80岁，皮肤敏感和湿疹超过40年。
有各种皮肤和医学状况及病症的其他对象也参与到本试验和研究中。
测试方法。
在一个实施例中，在体外筛选中测试含有本发明的N-酰基肽衍生物的测试组合物在实施例5所述细胞培养中的生物效能。
在另一个实施例中，志愿对象在涉及的皮肤或病灶局部使用含有本发明的N-酰基肽衍生物，一天一至两次持续数周或直到涉及病灶完全变好且临床改变至正常皮肤。作为对照研究，对象在涉及的皮肤或病灶也要一天两次在相同时间段内局部使用载体对照组合物。
而在另一个实施例中，志愿对象在关节炎性关节或者疼痛肌肉处的皮肤位点一天一至两次局部使用含有本发明的N-酰基肽衍生物的测试组合物，以便通过局部给药对全身病症提供治疗效果。
而在另一个实施例中，志愿对象关节内注射含有本发明的N-酰基肽衍生物的测试组合物至膝关节处用以改善或减少关节炎性炎症和关节疼痛。
一些测试结果总结如下。
DK：不安角化
AG：年龄相关的皮肤，指甲和毛发变化
DI：混乱的免疫病症和炎症
ND：神经病症
CA：肿瘤和/或癌症
1+：25％有效 2+：50％有效 3+：75％有效 4+：95-100％有效
本发明的N-酰基肽衍生物可以局部给药，以提供局部作用或对全身性疾病的治疗效果。含有N-酰基肽衍生物的组合物可通过局部给药用于改善关节炎和关节和肌肉的疼痛，或减少，控制或降低食欲。本发明的N-酰基衍生物可全身给药用以改善全身疾病。
如实施例中所示，含有N-酰基肽衍生物的组合物能通过关节内注射用于改善膝关节的关节炎。
如实施例中所示，增加的皮肤厚度或丰满不是由于皮肤的保水性或水肿增加，因为治疗停止后厚度保持了数月。Ditre等人的出版物l.J.Amer Acad Dermatol,1996,第187-195页,"α-羟酸对光老化皮肤的作用：一项前瞻性、组织学和超微结构研究(Effects ofα-hydroxy acids on photoaged skin:A pilot clinical,histologic,and ultrastructural study)"中,组织学和表明，由一种物质局部应用引起的皮肤饱满或皮肤厚度增加是表皮和真皮的变化相结合所致。在表皮的变化中，表皮的厚度增加，而黑色素着色表示黑色素聚集降低，从而导致肤色较浅的和老年斑的改进。在真皮改变中，氨基葡聚糖(GAG)和胶原纤维含量增加，弹性纤维更长更厚。
因此，当一种物质被发现可使肌肤丰满或增加皮肤厚度，本领域技术人员可认为该物质可合理预期或预测可改善与老化相关的皮肤改变，包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，黑斑，皮肤色素沉着，皮肤斑驳，和更显年轻的肌肤和美白。
因此，含有本发明的N-酰基肽衍生物组合物能用于局部治疗与老化相关的皮肤改变，包括细纹，皱纹，光老化，老年斑，黑斑，皮肤色素沉着，皮肤斑驳，和更显年轻的肌肤和美白。
本领域技术人员应该明白，可以对上述实施方式作出改变而不偏离其广泛的发明构思。因此，也可以理解本发明并不限于所公开的具体实施方式，而是意欲覆盖通过所附的权利要求限定的本发明精神和范围内的改进形式。

Claims (33)

1.一种肽衍生物，该衍生物如以下通式(I)所示:
R1-AAB-(AAA)n-AAC-R2
式(I)
或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯，
其中R1是具有最多19个碳原子的酰基；AAB是氨基末端氨基酸残基；-(AAA)n是具有n个氨基酸残基的肽，各氨基酸残基独立选自任何氨基酸；n是3-18的整数；AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是OR3、NHR4或NHNHR5；R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、OH、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB，AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团：OH、SH、NHCONH2、NHC(＝NH)NH2、NH2、COOH、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH可任选由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。
2.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，所述肽衍生物可表现为酰胺形式。
3.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，n＝3，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基五肽衍生物：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH,N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt,
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2,N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc,
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2,N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc,
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH,N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH,
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt,N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2,
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr,N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2,
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr,N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH,
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-OH,N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-OEt,
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NH2,N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHAc,
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNH2,N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNHAc,
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHOH,N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH,
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt,N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2,
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc,N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2,
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHAc,N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH,
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH,N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt,
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2,N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHPr,
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2,N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr,
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH,N-Bz-Ala-Lcu-Lys-His-Arg-OH,
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt,N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2,
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHBz,N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2,
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr,和N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH(序列号ID NOs分别是:28-69).
4.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，n＝13，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十五肽衍生物：
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OH,N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt,
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2,N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHAc,
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2,
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc,N-Ac-(EASPEAVAGVGFES)-NHOH,
N-Pr-(EASPEAVAGVGFES)-OH,N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt,
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2,N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHPr,
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2,N-Pr-(EASPEAVAGVGFES)-NHNHPr,
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH,N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OH,
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt,N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-H2,
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHBz,N-Bz-(EASPEAVAGVGFES)-NHNH2,
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz,和
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH(序列号ID NOs分别是:103-123).
5.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，n＝14，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十六肽衍生物：
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH,N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt,
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2,N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc,
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2,
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc,
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH,N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH,
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt,N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2,
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr,N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2,
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr.
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH,N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH,
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt,N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2,
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz,N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-HNH2,
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz,
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFES)-NHOH,N-Ac-(EEASPEAVAGVGBES)-NH2,和
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2(序列号ID NOs分别是:124-146).
6.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，n＝17，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十九肽衍生物：
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFES)-OH、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(CEEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(CEEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc和
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是SEQ ID NO:147-153)。
7.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，n＝18，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基二十肽衍生物：
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt,
N-Ac-(FCTGIRVAHLAL HRQGKNH)-NH2、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHAc、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHAc、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHPr、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHPr、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHBz、
N-Bz-(FCTGIRVAFILALHRQGKNH)-NHNH2、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHBz和
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH(分别是SEQ ID NO:154-174)。
8.一种局部或全身应用至哺乳动物的组合物，该组合物包括药学上或美容学上可接受的载体和治疗有效量的肽衍生物，所述肽衍生物如以下通式(I)所示:
R1-AAB-(AAA)n-AAC-R2
式(I)
或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯，
其中R1是具有不超过19个碳原子的酰基；AAB是氨基末端氨基酸残基；-(AAA)n是具有n个氨基酸残基的肽，各氨基酸残基独立选自任何氨基酸；n是1-18的整数；AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是OR3、NHR4或NHNHR5；R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、OH、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB，AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团：OH、SH、NHCONH2、NHC(＝NH)NH2、NH2、COOH、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH可由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述肽衍生物选自下组：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc和N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH。
10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述肽衍生物选自下组：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Ac-Ala-Teu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-PIis-Arg-NHNH2、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHAc、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFES)-OH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2和N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2(分别是SEQ ID NO:7、8、9、10、11、12、13、28、29、30、31、32、33、34、49、50、51、52、53、54、55、70、71、72、124、125、126、127、128、129、130145和146)。
11.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述肽衍生物选自下组：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGBES)-NH2和
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2(分别是SEQ ID NO:9、10、30、31、49、50、51、52、72、124、125、126、127、128、129、130、145和146)。
12.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述肽衍生物选自下组：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2(SEQ ID NO:9)、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2(SEQ ID NO:30)、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH(SEQ ID NO:49)、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt(SEQ ID NO:50)、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2(SEQ ID NO:51)、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2(SEQ ID NO:72)、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH(SEQ ID NO:124)、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt(SEQ ID NO:125)、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2(SEQ ID NO:126)和
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2(SEQ ID NO:145)、
N-Pr-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:58)、
N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2(SEQ ID NO:65)、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2(SEQ ID NO:105)和
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFES)-NH2(SEQ ID NO:149)。
13.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，当n＝1，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基三肽衍生物：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Ac-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Val-Val-Tyr-NH2、N-Ac-Val-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH2、
N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Ac-Dopa-Cys-Tyr-NH2、
N-Ac-Dopa-Dopa-Cys-NH2、N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2、N-Ac-Val-Ala-Tyr-NH2、
N-Ac-Glu-Cys-Ala-NH2、N-Ac-Glu-Cys-Gly-NH2、N-Ac-Asp-Cys-Gly-NH2、
N-Ac-Asp-Cys-Ala-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Ac-Val-Val-Ala-NHOH、
N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH、N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NHOH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Pr-Cy s-Cys-Tyr-NH2、N-Pr-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Val-Val-Ala-NHOH、
N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH、N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NHOH、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Bz-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Bz-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、
N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Bz-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Bz-Val-Val-Ala-NHOH、
N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH和N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NHOH。
14.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，n＝2，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基四肽衍生物：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz和
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH(分别是SEQ ID NO:7-27)。
15.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，n＝3，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基五肽衍生物：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Ac-Gly-lle-Arg-Val-Ala-OH、N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-OEt、
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NH2、N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHAc、
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNH2、N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNHAc、
N-Ac-Gly-lle-Arg-Val-Ala-NHOH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、N-Ac-Ala-Leu-Lys-IIis-Arg-NHNH2、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHAc、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHPr、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2、和N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHBz、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr和N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH(分别是SEQ ID NO:28-69)。
16.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，n＝4，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基六肽衍生物：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OH、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEt、N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHAc、N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNH2、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNHAc、N-Pr-Cys-Ser-Val-His-Cys-Cly-OH、
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEt、N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2、
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHPr、N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNH2和
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNHPr(分别是SEQ ID NO:70-102)。
17.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，n＝13，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十五肽衍生物：
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EASPE AVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHBz、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz和
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是SEQ ID NO:103-123)。
18.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，n＝14，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十六肽衍生物：
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EEASPEAVAGV GFES)-OEt、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2
和N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2(分别是SEQ ID NO:124-146)。
19.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，n＝17，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十九肽衍生物：
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、和
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是SEQ ID NO:147-153)。
20.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，n＝18，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基二十肽衍生物：
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKFIRQGKNH)-OH、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt、
N-Ac-(FCTGIRVAFILALKHRQGKNH)-NH2、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHAc、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHAc、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Pr-(FCTGIRVAFILALKHRQGKNH)-OH、
N-Pr-(FCTGIRVAFILALKHRQGKNH)-OEt、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHPr、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)–NHNH2、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNFI)-NHNHPr、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt,
N-Bz-(FCTG1RVAHLALKHRQGKNH)-NH2、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHBz、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKH QGKNH)-NHNH2、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHBz和
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGNH)-NHOH(分别是SEQ ID NO:154-174)。
21.一种治疗对象中肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统或其他组织或系统相关的病症、疾病、症状或综合征的方法，该方法包括全身或局部给予所述对象某种组合物，所述组合物包含药学上或美容学上可接受的载体和治疗有效量的肽衍生物，所述衍生物如以下通式(I)所示:
R1-AAB-(AAA)n-AAC-R2
式(I)
或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯，
其中R1是具有不超过19个碳原子的酰基；AAB是氨基末端氨基酸残基；-(AAA)n是具有n个氨基酸残基的肽，各氨基酸残基独立选自任何氨基酸；n是1-18的整数；AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是OR3、NHR4或NHNHR5；R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、OH、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB、AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团：OH、SH、NHCONH2、NHC(＝NH)NH2、NH2、COOH、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH可由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述免疫病症、肿瘤，癌症选自：红斑狼疮，类风湿关节炎，系统性硬化病，格雷夫斯病，阿狄森病，肝硬化，肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，银屑病，炎症，皮炎，湿疹，银屑病，皮肤病，关节疼痛，关节炎，I型糖尿病，炎性肠病，食物过敏反应，肾炎，血管炎，白癜风，多发性硬化，HIV，AIDS，光化性角化病，肾上腺癌，基底细胞癌，膀胱癌，脑肿瘤，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌，食道癌，头颈癌，霍奇金病，卡波济氏肉瘤，喉癌，白血病，肺癌，肝癌，黑素瘤，多发性骨髓瘤，间皮瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，直肠癌，胃癌，鳞状细胞癌，甲状腺癌，睾丸癌，甲状腺癌和子宫癌。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述神经，血管或肌肉骨骼病症选自：紧张，高血压，老年痴呆症，阿尔茨海默病，腕管综合征，脑炎，脑膜炎，头痛，偏头痛，神经痛，神经痛，周围神经病变，坐骨神经痛，三叉神经痛，带状疱疹，帕金森病，健忘，贝尔氏麻痹，癫痫，多发性硬化症，皮炎，皮肤病，药疹，炎症，湿疹，红斑，红斑狼疮，蕈样肉芽肿，光敏，光敏，玫瑰糠疹，毛发红糠疹，酒渣鼻，硬化，毛细血管扩张，荨麻疹，骨质疏松，骨关节炎，类风湿关节炎，强直性脊柱炎，滑囊炎，腱鞘炎，痛风，疼痛；颈，肩，肘，腕，下背部，臀部，膝盖和脚踝的炎症和关节炎。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述皮肤病症选自下组：不安角化；衰老相关的皮肤变化；干性皮肤；皮肤，指甲或头发的干燥或松弛；干燥症；鱼鳞病；老茧；角化病；痤疮；酒渣鼻；暗疮皮肤；头皮屑；肤色不均；皮肤表面凹凸不平，粗糙；皮肤纹理和毛孔异常；成片发红；和改善或使得皮肤柔软，光滑，新鲜，均衡的或清晰可见；细纹；皱纹；老年斑；斑点；橘皮组织；弹性组织变性；痣；斑点皮肤；光老化和光损伤；萎缩纹；皮肤，指甲板或头发稀疏；疣；皱纹；真皮组分破坏，合成或修复有缺陷；胶原蛋白，粘多糖，蛋白多糖和弹性蛋白的合成异常或降低，或其在真皮中的水平降低；皮肤、指甲或头发的弹性，伸展性和反弹性损失或降低；松弛；皮肤、指甲或头发缺乏润滑剂或光泽；指甲或头发脆弱或分裂；皮肤发黄；平淡，显老或色调不均匀的皮肤、指甲和头发；增加皮肤丰满或饱满度；和减少或防止腋下出汗。
25.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述其他组织或系统病症选自下组：震颤或抖动，眼睛，视力障碍，声带功能失调，牙龈和牙周疾病，听力损失，性功能失调，所需的乳腺和阴茎增大；控制，降低或减少体重或食欲，增加机体强度。
26.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n＝1，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基三肽衍生物：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Ac-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Val-Val-Tyr-NH2、N-Ac-Val-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH2、
N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Ac-Dopa-Cys-Tyr-NH2、
N-Ac-Dopa-Dopa-Cys-NH2、N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2、N-Ac-Val-Ala-Tyr-NH2、
N-Ac-Glu-Cys-Ala-NH2、N-Ac-Glu-Cys-Gly-NH2、N-Ac-Asp-Cys-Gly-NH2、
N-Ac-Asp-Cys-Ala-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Ac-Val-Val-Ala-NHOH、
N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH、N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NHOH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Pr-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Pr-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Val-Val-Ala-NHOH、
N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH、N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NHOH、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、N-Bz-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Bz-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、
N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NH2、N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Bz-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Bz-Val-Val-Ala-NHOH、
N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH和N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NHOH。
27.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n＝2，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基四肽衍生物：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz和
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH(分别是SEQ ID NO:7-27)。
28.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n＝3，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基五肽衍生物：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-OH、N-Ac-Gly-lle-Arg-Val-Ala-OEt、
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NH2、N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHAc、
N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNH2、N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNHAc、
N-Ac-Gly-ile-Arg-Val-Ala-NHOH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2、
N-Ac-Ala-Lcu-Lys-IIis-Arg-NHNHAc、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHPr、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2、和N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHBz、N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2、
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr和N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH(分别是SEQ ID NO:28-69)。
29.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n＝4，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基六肽衍生物：
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyi'-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OH、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEt、N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHAc、N-Ac-Cys-Ser-Val-Thi--Cys-Gly-NHNH2、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thi--Cys-Gly-NHNHAc、N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OH、
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEt、N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2、
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHPr、N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNH2和
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNHPr(分别是SEQ ID NO:70-102)。
30.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n＝13，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基十五肽衍生物：
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Pr-(EASPEAV AGVGFESK)-OH、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFES)-OEt、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHBz、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-HNH2、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz
和N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是SEQ ID NO:103-123)。
31.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n＝14，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基十六肽衍生物：
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGV GFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFES)-OEt、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr-(EEASPEAVAGVGFES)-NHNH2、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFES K)-NH2、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2和
N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2(分别是SEQ ID NO:124-146)。
32.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n＝17，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基十九肽衍生物：
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc和
N-Ac-(CKKEEASPEAV AGVGFESK)-NHOH(分别是SEQ ID NO:147-153)。
33.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n＝18，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基二十肽衍生物：
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHAc、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNII)-NHNHAc、
N-Ac-(FCTGIRVAIILALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Pr-(FCTGIRVAFILALKHRQGNH)-OH、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQG NH)-NH2、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHPr、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGNH)-NHNH2、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGNH)-NHNHPr、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH、
N-Bz-(FCTGIRVAHLAL HRQGKNH)-OEt、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALHRQGKNH)-NH2、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHBz、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALHRQGKNH)-NHNH2、
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111868071A (zh) * 2018-02-08 2020-10-30 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 新型多巴胺前体
CN114533850A (zh) * 2017-07-05 2022-05-27 江阴贝瑞森制药有限公司 肽的抗炎用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3777876T3 (da) 2011-10-28 2023-10-30 Neostrata Company Inc N-acyldipeptid-derivater og anvendelser deraf
WO2015138698A1 (en) * 2014-03-12 2015-09-17 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dr6 receptor mediates the leukemia differentiation activity of angiocidin: a potent anti-tumor peptide
GB201613999D0 (en) 2016-08-16 2016-09-28 Neuro-Bio Ltd Neurodegenerative disorders
US20220259164A1 (en) * 2019-06-13 2022-08-18 Shanghai Kechow Pharma, Inc. Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent
CN112300246B (zh) * 2019-07-30 2023-01-13 首都医科大学 天冬酰茶氨酸rgds修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用
KR102255912B1 (ko) * 2019-10-28 2021-05-25 (주)파이온텍 피토킬레틴을 포함하는 화장료 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000015188A1 (fr) * 1998-09-15 2000-03-23 Sederma S.A. Utilisation cosmetique ou dermapharmaceutique de peptides pour la cicatrisation, l'hydratation et l'amelioration de l'aspect cutane lors du vieillissement naturel ou accelere (heliodermie, pollution)
WO2005115097A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Gunnar Hagelin Cyclic peptide antibiotics
CN1889974A (zh) * 2003-10-07 2007-01-03 汉莫堤克科技公司 作为医学产品的涂层材料的低聚肽

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05170636A (ja) * 1991-12-25 1993-07-09 Narisu Keshohin:Kk 美白化粧料
FR2715565B1 (fr) * 1994-01-31 1996-03-15 Oreal Composition cosmétique ou dermatologique stabilisée contenant plusieurs précurseurs d'un même actif pour maximaliser sa libération, son utilisation.
US20030194445A1 (en) * 2001-11-12 2003-10-16 Kuhner Carla H. Compositions and methods of use of peptides in combination with biocides and/or germicides
US8431523B2 (en) * 2006-06-01 2013-04-30 Donald R. Owen Oligomeric biosurfactants in dermatocosmetic compositions
WO2007143006A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Therapeutic Peptides, Inc. Polymeric biosurfactants
ES2356883B1 (es) * 2008-07-24 2012-02-22 Bcn Peptides, S.A. Composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación.
US8901083B2 (en) * 2008-11-25 2014-12-02 Temple University Administration of angiocidin for the treatment of leukemia

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000015188A1 (fr) * 1998-09-15 2000-03-23 Sederma S.A. Utilisation cosmetique ou dermapharmaceutique de peptides pour la cicatrisation, l'hydratation et l'amelioration de l'aspect cutane lors du vieillissement naturel ou accelere (heliodermie, pollution)
CN1889974A (zh) * 2003-10-07 2007-01-03 汉莫堤克科技公司 作为医学产品的涂层材料的低聚肽
WO2005115097A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Gunnar Hagelin Cyclic peptide antibiotics

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIVANT ET AL: "Anti-invasive, Antitumorigenic, and Antimetastatic Activities of the PHSCN Sequence in Prostate Carcinoma", 《CANCER RESEARCH》 *
LIVANT ET AL: "Anti-invasive, Antitumorigenic, and Antimetastatic Activities of the PHSCN Sequence in Prostate Carcinoma", 《CANCER RESEARCH》, vol. 60, no. 2, 15 January 2000 (2000-01-15), XP001147065 *
NOREEN SANDHU ET AL: "Peptide binding specificity of the chaperone calreticulin", 《BBA》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114533850A (zh) * 2017-07-05 2022-05-27 江阴贝瑞森制药有限公司 肽的抗炎用途
CN111868071A (zh) * 2018-02-08 2020-10-30 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 新型多巴胺前体
CN111868071B (zh) * 2018-02-08 2024-03-26 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 新型多巴胺前体

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