CN104169256B - 制备酮砜衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备酮砜衍生物的方法，且更具体而言，涉及通过杂芳族酮衍生物的Pd-催化的α芳基化来合成1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮的改进的方法。

Description

制备酮砜衍生物的方法
描述
本发明涉及制备酮砜衍生物的方法，且更具体而言，涉及通过杂芳族酮衍生物的Pd-催化的α芳基化来合成1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮的改进的方法。
酮砜衍生物是一类重要的分子，其作为合成子在制备药物活性成分的方法中具有若干应用。
更特别地，已证实化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮在环氧化酶-2(Cox-2)酶的抑制剂、尤其是已知的艾托考昔的制备中是关键中间体。
艾托考昔是Cox-2的选择性抑制剂，且已发现在慢性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎和其它的Cox-2-介导的疾病的治疗是有效的抗炎非甾类非选择性药物。
文献报道了制备艾托考昔和/或其衍生物的若干方法。
专利US5861419(MerckFrosstCanada,Inc.)描述了制备Cox-2抑制剂的方法，其包括溴化2-氨基吡啶衍生物，在碱的存在下将由此得到的溴衍生物与4-(甲硫基)-苯基硼酸偶联，然后氧化，得到相应的砜；将砜的胺基转化为卤化物，将其与适合的芳族底物进行第二次Pd-催化的偶联反应，得到根据下文流程描述的期望化合物。
类似地，专利US6812346(MerckFrosstCanada,Inc.)描述了制备艾托考昔的方法，所述方法包括将式B化合物(其中X是Br或Cl)与式C化合物在基于Pd催化剂的存在下反应(其中M是B(OH)2或SnMe3)，得到以下流程描述的期望产物:
在专利US6040319(Merck&Co.,Inc.)中报道了经由酮砜衍生物的合成途径，其描述了制备Cox-2抑制剂的方法，所述方法包括将式II的化合物与式III的化合物在碱的存在下根据下文描述的流程反应:
具体而言，制备实施例1描述了如下的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮的多步骤合成：通过从6-甲基烟酸甲酯和N,O-二甲基羟胺制备Weinreb酰胺，将所述酰胺转化为相应的4-硫甲基苄基酮，然后氧化，得到期望化合物。
然而，从合成的观点来看所用的试剂有若干缺点。格氏制剂必须由相应的4-甲硫基苄基卤化物原位制备；以及酰胺本身必须在THF在无水环境中在-10℃制备。
EP1198455(LonzaAG)描述了制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮的方法，特征为以下五个合成步骤:将4-(甲硫基)-苄基醇氯化成为相应的苄基氯；将所述氯化物氰化，得到4-(甲硫基)-苯基乙腈，将其与6-甲基烟酸酯缩合，得到3-[2-[4-(甲硫基)-苯基)-2-氰基乙酰基]-(6-甲基)-吡啶；然后将所述吡啶衍生物水解、脱羧并S-氧化，得到期望产物。
此外，国际专利申请WO2001/029003(ZambonGroupS.p.A.)描述了制备可用于合成具有Cox-2-抑制剂活性的二芳基吡啶的中间体的类似的方法。
然而，这两种以上提及的合成方法在方法的工业应用方面有若干缺点。
具体而言，EP’455所述的方法由5个合成步骤组成，总收率约38％；在第二个步骤中，通过使用氰化钠或氰化钾进行酮-氰基衍生，这些是剧毒气体，其应用需要专门的授权和技术设备以及经过培训的人员。
国际申请WO’003中描述的方法基于更先进的中间体甲基巯基苄腈，并涉及三个合成步骤和一个纯化步骤。中间体和终产物的分离复杂，平均收率为65-75％。
因此，由于本领域中已知化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮作为合成具有Cox-2抑制剂活性的二芳基吡啶的关键中间体有至关重要的作用，因此研究能以高收率并在方法的工业应用方面以更有利的条件制备所述中间体的备选的方法是合乎需要的。
我们现在已经令人惊讶地发现了用于合成1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮(为制备尤其是艾托考昔的关键中间体)的改进的方法，所述方法能克服上文提及的现有工艺方法的缺点。
因此，本发明的第一个目标是制备下式化合物及其盐的方法
其包括在催化剂、配体和碱的存在下将下式化合物
与下式化合物反应
其中X是卤素原子；其中所述催化剂是Pd催化剂络合物，且所述配体是式4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨的有机膦化合物。
现有领域中已知的式II和III的化合物商购可得和/或可以通过普通合成技术制备。
例如，式II的化合物可以通过公开文献(J.Med.Chem.1996,39,5053-5063)中报道的方法制备；在Bull.Chem.Soc.Jpn.1991,64,3752-3754文献中还描述了由硫至式III的砜的氧化反应。
式4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨的有机膦配体是商购可得的化合物，其通常称为Xantphos。
在催化剂、配体和碱的存在下通过杂芳族的酮的芳基化进行式II的化合物与式III的化合物反应，得到式I的化合物和/或其盐。
本发明的盐为无机酸的盐；式I的化合物优选通过本发明的反应以盐酸盐形式获得。
本发明的催化剂是基于Pd的催化络合物。
优选的催化络合物是PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3。
更优选的催化络合物是Pd(dba)2和Pd2(dba)3。
仍更优选使用Pd2(dba)3，即称为三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)的基于Pd-的有机金属络合物。
催化络合物与底物优选以0.01至2％的摩尔比使用；仍更优选以0.05-0.10％的摩尔比使用。
在本发明的一个优选的方面，所述优选的Pd2(dba)3的载量为0.05至0.5％、且优选等于0.1mol％。
适合用于式II和III的化合物的偶联反应的的配体是化合物4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-呫吨。
配体与催化络合物优选以1.0至3.0的摩尔比使用；仍然更优选以1.5至2.5的摩尔比使用。
本领域技术人员清楚的是，在本发明的反应中，可能使用预制的催化剂和在所述反应的范围内发生所述络合物-配体的配位的催化剂。
适合用于本发明的反应的碱为例如碱性氢氧化物或碱性醇盐。
所述反应通常在碱性醇盐的存在下进行，优选叔丁醇钠。
在本发明的一个方面中，历经约6小时将所述碱以单独的一部分或间歇地作为悬浮液加入该反应混合物中；优选作为悬浮液经约2至4小时加入。
所述碱与底物优选以1.0至3.0的摩尔比使用、仍然更优选以1.5至2.5的摩尔比使用。
通常本发明的反应在有机溶剂中进行。
适合用于式II和III的化合物的偶联反应的溶剂是极性和非极性非质子溶剂、诸如醚类、烃类和特别是乙腈、二乙氧基乙烷、2,2-二甲氧基丙烷、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、THF和甲苯。
在该情况中，底物以0.05至0.40M的浓度使用；优选0.10至0.20M的浓度。
该反应优选在芳烃的存在下与碱性醇盐进行。
根据本发明的一个优选的方面，所述反应在甲苯的存在下与碱、诸如叔丁醇钠反应。
在本发明中，术语“卤素”意指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
X优选为溴原子。
根据本发明的反应通常在60至120℃的温度下进行，且所述反应通常在回流温度进行。
根据本发明的一个优选的方面，将式II和III的化合物、催化络合物和配体溶于芳烃、优选甲苯中，使由此得到的溶液回流并加入碱、优选碱的溶液或悬浮液；将该反应混合物进行后处理，并将产物作为游离碱或加成盐、优选盐酸盐进行沉淀，这能分离更大纯度的化合物。
根据本发明的式II的化合物与式III的化合物的反应可以在类别上可以被确定为杂芳族酮衍生物与芳基卤的Pd-催化的α-芳基化反应。
所述方法在于Pd-催化的α-芳基羰基化合物的合成，其是由芳基亲电子物质(在本发明中为卤代-(甲磺酰基)-苯)与3-乙酰基-6-甲基吡啶的稳定的烯醇化的碳负离子在碱性环境中的反应进行的。
本领域中已知一般的芳族酮、特别是杂芳族酮的α-芳基化，其是近期的公开出版物文献中的主题。
特别地，MarkR.Biscoe等(Org.Lett.2009,第11卷,第8期,第1773-5页)描述了通过使用芳基氯进行乙酸酯和芳基甲基酮的单-芳基化的简单、高效的方法。
ChangshengCao等(Eur.J.Org.Chem.2011,第1570-4页)描述了由基于Pd的催化络合物催化的酮与芳基卤的α-芳基化。
GabrielaA.Grasa等(Org.ProcessR&D2008,12,522-529)描述了通过使用双膦二茂铁的基于Pd催化剂进行的酮的α-芳基化的一般方法。
据本发明人所知，本发明的Pd-催化的α-芳基化方法从未被现有技术描述或提示过。
特别是，将所述方法应用于根据本发明的底物或将所述特定的催化剂/配体组合用于根据权利要求1的反应既未为本领域所知又没有被任何现有技术文献所提示。
重要的是要强调，面临制备Cox-2抑制剂的本领域技术人员必定将直接注意常规的多步骤方法，其中经由酮砜衍生物的合成方法已经在本领域中实施了。
因此，我们相信工业化开发应用于根据本发明的特定的底物的α-芳基化方法是非显而易见的。
因此，本发明的方法的目的是通过使用市场上易得的底物简化酮砜衍生物的制备，从本领域中已知的多步骤合成方法(包括四个分离中间体产物的步骤)变化为单步骤直接得到期望产物的方法。
还应当注意本发明的催化络合物的载量远低于本领域中报道的一般的α-芳基化的载量，因此，能避免经常复杂且昂贵的纯化步骤，所述纯化步骤以从最终产物中除去催化剂残余物且尤其是最小化催化剂成本对该方法的经济可行性的影响为目标。
然而，单-芳基化由于特定的催化剂/配体组合及其最优化的化学计量比选择性地实现；已知双加成产物是本领域中报道的甲基酮类的α-芳基化方法中观察到的主要杂质。
此外，高收率(约76％)和从该反应混合物几乎完全回收催化剂和溶剂完成了方法的经济可行性方面的具有另一个优点的设想。
当然，这意味着生产成本的大幅下降和获得具有能直接进行制备Cox-2抑制剂方法的下一阶段的纯度的产物。
因此，本发明的是另一个目的是合成艾托考昔的方法，所述方法包括式II的化合物与式III的化合物反应得到如上文报道的式I的化合物(1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮)的步骤。
因此，容易理解本发明的制备方法如何构成药物活性成分制备中的关键中间体的制备的高效和经济的合成选择项；此外，所用原料的易获得性与减少的合成步骤数量和所记录的高收率组合起来确定地产生以下优点：成本低廉且方法高效。
根据本发明的方法的一个实践的实施方案包括在反应器中装入催化剂、配体和在甲苯、优选无水甲苯中的底物；将由此得到的溶液加热至回流，并历经约2小时加入碱在甲苯中的悬浮液；添加完成后，将该反应混合物保持在一定温度达约30分钟，然后冷却至室温，并在酸溶液中中和；将各相分离，产物可以作为加成盐直接沉淀，或通过将酸溶液加入乙酸乙酯和碳酸钠的悬浮液(其具有4至7的pH值)而作为游离碱沉淀并分离。
为更好的阐述本发明，现在给出以下实施例。
实施例1
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮的合成。
将在100ml无水甲苯中的0.027g(0.0477mmol)Xantphos和0.0182g(0.0198mmol)Pd2(dba)3在惰性气氛下加入反应器中。然后加入9.3g(39.7mmol)4-溴苯基甲基砜和5.4g(39.7mmol)3-乙酰基-6-甲基吡啶。将该混合物加热至回流，并历经约4h滴加8.4gt-BuONa在100ml无水甲苯中的悬浮液。添加完成约1h后，将该反应混合物冷却至20℃，并添加稀盐酸溶液至酸性pH。将水相分离，并在60℃历经1h滴加至83.3g水、153g乙酸乙酯和20.1g碳酸氢钠的混合物中。
添加完成后，并将温度保持在60℃达1h后，检查pH为4至7，将该混合物冷却至20℃，过滤，并在真空下在50℃干燥。得到8.3g式1的化合物，收率72％。
实施例2
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)-苯基]-乙酮盐酸盐的合成
将在800ml甲苯中的80.04g(0.34mol)4-溴苯基甲基砜和46.03g(0.34mol)3-乙酰基-6-甲基吡啶在惰性气氛下装入反应器中。将该混合物加热至回流，并加入0.236g(0.41mmol)Xantphos和0.156g(0.17mmol)Pd2(dba)3。历经约2h滴加保持在60℃的72.08g(0.75mol)t-BuONa在800ml甲苯中的悬浮液。从添加完成起，将该反应混合物在搅拌下在该温度保持至少1h，随后进行酸中和。将该混合物冷却至25℃，并加入含25％盐酸的溶液。将该混合物加热至回流，并蒸馏，得到化合物I的盐酸盐的结晶。在5℃将产物通过过滤分离，并在真空下在50℃干燥，收率70％。
实施例3
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[(4-甲磺酰基)苯基]乙酮的合成。
将在15ml无水甲苯中的0.00267g(0.0046mmol)Xantphos和0.00177g(0.0031mmol)Pd2(dba)3在惰性气氛下加入反应器中。然后加入0.724g(3.078mmol)4-溴苯基甲基砜和0.416g(3.079mmol)3-乙酰基-6-甲基吡啶。将该混合物加热至回流，并历经约4h滴加0.71gt-BuONa在15ml无水甲苯中的悬浮液。添加完成约1h后，将该反应混合物冷却至20℃，并添加稀盐酸溶液至酸性pH。将水相分离，并在60℃历经1h滴加至8.3g水，15.3g乙酸乙酯和2.1g碳酸氢钠的混合物中。添加完成后，将温度保持在60℃达1h后，检查pH为4至7，将该混合物冷却至20℃，过滤，并在真空下在50℃干燥。得到0.67g式1的化合物，收率75％。

Claims (15)

1.制备下式化合物及其盐的方法
所述方法包括在催化剂、配体和碱的存在下将下式化合物
与下式化合物反应
其中X是卤素原子；其中所述催化剂是Pd催化剂络合物，且所述配体是式4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨的有机膦化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述Pd催化剂络合物选自PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3。
3.根据权利要求2的方法，其中所述Pd催化剂络合物选自Pd(dba)2和Pd2(dba)3。
4.根据权利要求3的方法，其中所述Pd催化剂络合物是Pd2(dba)3。
5.根据权利要求1的方法，其中所述碱是碱性醇盐。
6.根据权利要求5的方法，其中在2至6小时中将所述碱加入呈悬浮液的反应混合物中。
7.根据权利要求1的方法，其中所述配体与所述催化络合物以1至3的摩尔比使用。
8.根据权利要求7的方法，其中所述配体与所述催化络合物以1.5至2.5的摩尔比使用。
9.根据权利要求1的方法，其中所述催化剂络合物与底物以0.01至2％的摩尔比使用。
10.根据权利要求9的方法，其中所述催化剂络合物与底物以0.05-0.10％的摩尔比使用。
11.根据权利要求1的方法，其中所述式I的化合物为盐酸盐形式。
12.根据权利要求1的方法，其中残基X是溴原子。
13.根据权利要求1的方法，其中所述反应在选自乙腈、二乙氧基乙烷、2,2-二甲氧基丙烷、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、THF和甲苯的溶剂的存在下进行。
14.根据权利要求13的方法，其中所述反应在甲苯中进行。
15.根据权利要求1的方法，其中所述反应使用叔丁醇钠在甲苯的存在下在回流温度进行。
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