CN116947753A - 一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法，属于有机合成领域和医药中间体技术领域。一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法，通过两步法合成单氟烷基化芳烃类化合物，该方法以α‑氟代芳基酮作为单氟烷基化试剂，首先通过Pd催化α‑氟代芳基酮与芳基溴化物的α‑(杂)芳基化反应合成α‑(杂)芳基‑α‑氟代芳基酮，随后在碱性条件下将(杂)芳基化产物中的辅助基团苯甲酰基进行脱除，实现单氟烷基化芳烃类化合物的合成。

Description

一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域和医药中间体技术领域，尤其涉及一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法。
背景技术
含氟有机化合物在医学，农业和材料中占据着极其重要的地位，这是因为引入氟原子或含氟基团会影响物质的亲脂性，代谢稳定性和生物利用度。其中，单氟烷基基团在药物设计和开发中也备受化学家们的关注。近年来，人们更多的是通过单氟烷基试剂合成单氟烷基化芳烃类化合物，已经开发的单氟烷基试剂有砜基辅助的单氟烷基试剂、卤代单氟乙酸乙酯、卤代单氟烷烃和苯甲酰基辅助的单氟烷基试剂，但是这些试剂更多集中于将单氟甲基引入到芳烃类化合物，对单氟烷基基团的引入报道较少。
Gandelman在2014年报道了1-溴-1-氟代烷烃作为单氟烷基化试剂，在镍催化下实现了芳烃的单氟烷基化(如图1所示)。在2017年，王细胜课题组开发了一种氮配体和膦配体组合的镍催化体系，使用廉价易得的芳基硼酸和1-氟-1-碘代烷烃合成了一系列单氟烷基化的芳烃(如图1所示)。随后，通过组合配体策略，作者将芳基硼酸替换为芳基碘化物，采用N/N配体组合的方式，实现了镍催化的芳基卤化物和单氟烷基卤化物还原偶联反应(如图1所示)。然而，单氟卤代烷烃作单氟烷基试剂时操作繁琐，不易制备，对于杂环类底物研究较少，大大限制了在实际合成中的发展。因此，开发易于制备、温和高效、且适用于芳烃类化合物的单氟烷基化试剂仍需要不断努力。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法，通过两步法合成单氟烷基化芳烃类化合物，该方法以α-氟代芳基酮作为单氟烷基化试剂，首先通过Pd催化α-氟代芳基酮与芳基溴化物的α-(杂)芳基化反应合成α-(杂)芳基-α-氟代芳基酮，随后在碱性条件下将(杂)芳基化产物中的辅助基团苯甲酰基进行脱除，实现单氟烷基化芳烃类化合物的合成。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
本发明实施例提供了一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法，所述方法包括两步反应：
第一步反应包括：
在装有磁力搅拌棒的Schlenk管中装入1.0mol％-3.0mol％的PdCl2、3.0mol％-5.0mol％的PCy3、0.2mmol-0.4mmol的芳基溴化物、0.5mmol-0.7mmol的α-氟代芳基酮和0.5mmol-0.7mmol的Cs2CO3；
加入1.0mL-3.0mL的1,4-二氧六环，将Schlenk管盖上橡胶隔膜，抽真空并用氮气回填多次；
密封Schlenk管，在110℃-130℃下剧烈搅拌24小时-48小时；
反应结束后，将其冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取，有机相经Na2SO4干燥后过滤并在真空下浓缩，通过快速柱色谱法纯化粗产物；
第二步反应包括：
在装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中直接加入上述步骤中得到的分离产物，然后加入200.0mg-400.0mg的KOH，40.0mg-60.0mg的H2O和1.0mL-3.0mL的1,4-二氧六环，并将混合物在110℃-130℃下回流2小时-4小时；
反应完成后，将混合物用4mL-6mL的饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取，有机相经Na2SO4干燥过滤并在真空下浓缩，通过快速柱色谱法纯化粗产物。
在一些实施例中，α-氟代芳基酮的合成方法包括：
向装有50mL-70mL的水和50mmol-70mmol的TBAF·3H2O的圆底烧瓶中加入10mmol-30mmol的α-溴代酮；
将混合物在90℃-110℃下回流9小时-11小时；
反应结束后，将其冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取，有机相经Na2SO4干燥后在真空下浓缩，粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化。
在一些实施例中，α-氟代芳基酮为单氟烷基化试剂。
在一些实施例中，芳基溴化物为6-溴喹啉，α-氟代芳基酮为2-氟-1-苯基丙烷-1-酮。
近年来，含氟有机化合物在医药、农药和材料方面发展迅速，这是因为与其他卤族元素相比，位于第二周期的氟元素具有一些独特的物理和化学性质。例如氟原子的电负性最强，其范德华半径与氢原子(范德华半径)相近，与甲基、羟基等范德华半径较小的基团相比更小一些，因而，当分子中的甲基、羟基或氢替换为氟时，分子的空间体积及位阻等不会有很大的改变，而电子排布、偶极矩、以及邻位基团的酸碱性等物化性质和生理活性发生变化。此外，C-F键(485kcal/mol)比C-H键或C-C键的键能更强，不易断裂，从而增强药物的热稳定性和代谢稳定性，延长药物在体内存留时间。虽然地壳中的氟元素含量丰富，但大多以难溶于水的无机矿物质形式存在，如萤石(CaF2)、氟磷灰石(Ca5(PO4)3F)以及冰晶石(Na3AlF6)等，而天然含氟有机化合物种类很少，绝大部分含氟有机化合物来自于人工合成。据调查，2019年美国食品与药品管理局(FDA)共批准48个新药，其中，小分子药物24个，并且这些小分子药物中，11个药物分子含有氟原子，由此可见，在有机分子中选择性地引入氟原子或含氟基团非常重要。
此外，在含氟基团中，含有单氟烷基基团(-CHFR,R＝alkyl or H)的药物广泛存在，例如治疗痉挛性疾病的中枢肌肉松弛剂Afloqualone、植物中纤维素生物合成抑制剂(6R)-indaziflam、以及含有[18F]氟化苄基的COX抑制剂18F-ibuprofen ester等。因此，如何在药物设计和开发中将单氟烷基高效、选择性引入芳烃类化合物中引起化学家们的广泛关注。近年来，向芳烃类化合物中引入单氟烷基的方法可以分为两类，即直接氟化法和单氟烷基试剂的引入。
将单氟烷基引入到芳烃类化合物中的方法主要包括直接氟化法和单氟烷基试剂的引入。其中，官能团转换氟化法，需要多步合成预官能团化的底物，原子经济性低；活化C-H键氟化法则发生在特定位置，这些都限制了在实际合成中的应用。而单氟烷基试剂引入法能够将单氟烷基基团作为整体引入到芳烃类化合物中，同时单氟烷基试剂中的辅助基团可以选择性的脱除、保留或者转化，因此受到了化学家们的更多关注。然而，与近年来三氟和二氟甲基化的开发相比，单氟烷基试剂仍然较少，包括砜基辅助的单氟烷基试剂、卤代单氟乙酸乙酯、卤代单氟烷烃和苯甲酰基辅助的单氟烷基试剂。此外，这些单氟烷基试剂主要集中在将单氟甲基引入到芳烃化合物，对于其他单氟烷基的引入和在杂芳环化合物上的引入仍面临挑战。因此，开发一些新颖高效，易于制备，适用于杂环底物的单氟烷基化试剂，仍然具有重要意义。
文献调研发现，苯甲酰基辅助的单氟烷基试剂向化合物中引入单氟烷基基团，是通过促进芳基卤化物和α-氟代芳基酮的偶联反应，从而合成含有苯甲酰基辅助基团的单氟烷基化芳香化合物。基于这些工作，拟开发一种以α-氟代芳基酮作为单氟烷基化试剂，先通过Pd催化α-氟代芳基酮与(杂)芳基溴的α-(杂)芳基化反应合成α-(杂)芳基α-氟代芳基酮，再将(杂)芳基化产物中的苯甲酰基进行脱除，实现单氟烷基化芳烃类化合物的合成。
含氟有机化合物在医学，农业和材料中占据着极其重要的地位，这是因为引入氟原子或含氟基团会影响物质的亲脂性，代谢稳定性和生物利用度。其中，单氟烷基基团在药物设计和开发中也备受化学家们的关注。近年来，人们更多的是通过单氟烷基试剂合成单氟烷基化芳烃类化合物，已经开发的单氟烷基试剂有砜基辅助的单氟烷基试剂、卤代单氟乙酸乙酯、卤代单氟烷烃和苯甲酰基辅助的单氟烷基试剂，但是这些试剂更多集中于将单氟甲基引入到芳烃类化合物，对单氟烷基基团的引入报道较少。
Gandelman在2014年报道了1-溴-1-氟代烷烃作为单氟烷基化试剂，在镍催化下实现了芳烃的单氟烷基化(如图1所示)。在2017年，王细胜课题组开发了一种氮配体和膦配体组合的镍催化体系，使用廉价易得的芳基硼酸和1-氟-1-碘代烷烃合成了一系列单氟烷基化的芳烃(如图1所示)。随后，通过组合配体策略，作者将芳基硼酸替换为芳基碘化物，采用N/N配体组合的方式，实现了镍催化的芳基卤化物和单氟烷基卤化物还原偶联反应(如图1所示)。然而，单氟卤代烷烃作单氟烷基试剂时操作繁琐，不易制备，对于杂环类底物研究较少，大大限制了在实际合成中的发展。因此，开发易于制备、温和高效、且适用于芳烃类化合物的单氟烷基化试剂仍需要不断努力。
早在1997年，Hartwig，Buchwald和Miura的研究小组分别通过钯催化偶联反应实现了酮的α位芳基化反应。随后，经过化学家们的努力，已经将该芳基化反应成功扩展到了含有酸性氢的化合物如醛、酯、酰胺和α-氟代酮等。其中，苯甲酰基被作为辅助基团促进了偶联反应的发生，而且产物中的苯甲酰基可以进一步脱除或者转化。近年来，Pd催化α-氟代芳基酮的芳基化反应已经成为构建碳-碳键的有效方法。2012年，卿凤翎课题组报道了钯催化α-氟代芳基酮与芳基溴化物的α-芳基化反应，以中等至优异的产率合成了α-芳基-α-氟代酮，为合成含苯甲酰基的单氟烷基芳香化合物提供新思路。不足的是，作者只对于芳香化合物进行研究，杂环类底物和苯甲酰基的脱保护步骤并未涉及。
本发明提供的一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法，开发了一种两步法合成单氟烷基化芳烃类化合物的新方法，该方法首先以α-氟代芳基酮作为单氟烷基化试剂，以氯化钯为催化剂，三环己基膦为配体，碳酸铯为碱，1,4-二氧六环为溶剂，在氩气氛围中120℃条件下反应24h，合成了α-(杂)芳基-α-氟代芳基酮，随后在KOH300mg，H2O50mg，1,4-二氧六环为溶剂，120℃下回流3h，脱除苯甲酰基，合成单氟烷基化(杂)芳烃。通过两步转化，分别获得20个α-(杂)芳基-α-氟代芳基酮和20个单氟烷基化的(杂)芳烃化合物，每个产品都经过1H NMR、13C NMR、19F NMR和MS的表征，为α-氟代芳基酮的(杂)芳基化反应和杂芳烃的单氟烷基化的合成提供了新策略。
本发明提供的一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法，以α-氟代芳基酮为单氟烷基化试剂，通过Pd催化α-(杂)芳基化反应和苯甲酰基脱除两步反应，实现了单氟烷基化芳烃类化合物的合成，主要研究内容如下：
1.第一步以6-溴喹啉与2-氟-1-苯基丙烷-1-酮为模板底物，通过对配体、催化剂、碱、溶剂等的筛选得到(杂)芳基化反应的最佳条件是：2.0mol％PdCl2为催化剂，4.0mol％PCy3为配体，2.0当量Cs2CO3为碱，1,4-二氧六环为溶剂，在120℃下，氩气氛围中反应24h。
2.第二步以2-氟-1-苯基-2-(喹啉-6-基)丙-1-酮的脱除反应为模板反应，筛选得到最佳反应条件是直接向第一步分离纯化的产物中，加入KOH300mg，H2O50mg，1,4-二氧六环为溶剂，120℃下回流3h。
3.在最佳反应条件下，以α-氟代芳基酮为单氟烷基试剂，通过两次转化实现了芳烃化合物的单氟烷基化反应，合成了α-(杂)芳基-α-氟代芳基酮和单氟烷基化杂芳烃。该方法底物适用性好，不同位置溴代的(异)喹啉、溴代氮杂芳烃以及溴代杂芳烃，经过两步反应都能以中等至很好收率得到单氟乙基化产物。此外，还成功实现了6-溴喹啉的单氟甲基化，单氟丙基化，单氟苄基化。该体系在低催化剂和配体负载下进行，单氟烷基试剂易于制备、储存和操作，为合成α-(杂)芳基-α-氟代芳基酮和单氟烷基化杂芳烃提供了一种新的策略。
4.本发明共合成20个α-(杂)芳基-α-氟代芳基酮和20个单氟烷基化(杂)芳烃，其中17个α-(杂)芳基-α-氟代芳基酮，16个单氟烷基化(杂)芳烃为新化合物，所有化合物均经过1H NMR,13C NMR，19F NMR和HRMS表征。
附图说明
为了更清楚地说明本公开中的技术方案，下面将对本公开一些实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本公开的一些实施例的附图，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。此外，以下描述中的附图可以视作示意图，并非对本公开实施例所涉及的产品的实际尺寸、方法的实际流程等的限制。
图1为其他课题组所研究的单氟烷基化芳烃类化合物的合成方法的过程示意图；
图2为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法的过程示意图；
图3为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中对配体筛选的过程示意图；
图4为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中配体的结构式；
图5为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中对催化剂筛选的过程示意图；
图6为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中对碱筛选的过程示意图；
图7为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中对催化剂和配体用量筛选的过程示意图；
图8为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中对反应底物用量筛选的过程示意图；
图9为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中对溶剂筛选的过程示意图；
图10为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中对反应温度和时间筛选的过程示意图；
图11为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中生成单氟烷基化芳烃类化合物的过程示意图；
图12为根据本公开一些实施例中合成6-(1-氟乙基)喹啉的过程示意图；
图13为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法中对底物适用性考察的过程示意图；
图14为根据本公开一些实施例中6-溴喹啉与不同的α-氟代芳基酮作单氟烷基试剂的过程示意图；
图15为根据本公开一些实施例中2-氟-1-苯基丙-1-酮和6-溴喹啉反应的过程示意图；
图16为根据本公开一些实施例中采用一锅两步法合成6-(1-氟乙基)喹啉的过程示意图；
图17为根据本公开一些实施例中的合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法的反应机理的过程示意图。
具体实施方式
下面将结合附图，对本公开一些实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本公开一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本公开所提供的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
除非上下文另有要求，否则，在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”被解释为开放、包含的意思，即为“包含，但不限于”。在说明书的描述中，术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例性实施例”、“示例”或“一些示例”等旨在表明与该实施例或示例相关的特定特征、结构、材料或特性包括在本公开的至少一个实施例或示例中。上述术语的示意性表示不一定是指同一实施例或示例。此外，所述的特定特征、结构、材料或特点可以以任何适当方式包括在任何一个或多个实施例或示例中。
本发明实施例提供一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法，所述方法包括两步反应。反应如图2所示。
第一步反应包括：S100-S400。
S100，在装有磁力搅拌棒的Schlenk管中装入2.0mol％的PdCl2、4.0mol％的PCy3、0.3mmol的芳基溴化物、0.6mmol的α-氟代芳基酮和0.6mmol的Cs2CO3。
其中，芳基溴化物为6-溴喹啉，α-氟代芳基酮为2-氟-1-苯基丙烷-1-酮。
S200，加入2.0mL的1,4-二氧六环，将Schlenk管盖上橡胶隔膜，抽真空并用氮气回填3次。
S300，密封Schlenk管，在120℃下剧烈搅拌24小时。
S400，反应结束后，将其冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取，有机相经Na2SO4干燥后过滤并在真空下浓缩，通过快速柱色谱法纯化粗产物。
通过以上步骤合成了α-(杂)芳基-α-氟代芳基酮。
第二步反应包括：S500-S600。
S500，在装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中直接加入上述步骤中得到的分离产物，然后加入300.0mg的KOH，50.0mg的H2O和2.0mL的1,4-二氧六环，并将混合物在120℃下回流3小时。
S600，反应完成后，将混合物用5mL的饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取，有机相经Na2SO4干燥过滤并在真空下浓缩，通过快速柱色谱法纯化粗产物。
通过上述步骤，脱除苯甲酰基，合成单氟烷基化芳烃类化合物。
在步骤S100-S600中，α-氟代芳基酮为单氟烷基化试剂，PdCl2为催化剂，PCy3为配体，Cs2CO3为碱，1,4-二氧六环为溶剂。
在一些实施例中，α-氟代芳基酮的合成方法包括：S001-S003。
S001，向装有60mL的水和60mmol的TBAF·3H2O的圆底烧瓶中加入20mmol的α-溴代酮。
S002，将混合物在100℃下回流10小时。
S003，反应结束后，将其冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取，有机相经Na2SO4干燥后在真空下浓缩，粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化。
2.1反应条件的优化
本发明多次进行试验以对上述反应条件进行优化，其中包括对配体、催化剂、碱、反应温度和时间等反应条件进行筛选，在条件筛选过程中，使用高效液相色谱检测反应过程，采用外标法计算产物3a的液相收率。
2.1.1配体的筛选
首先，以Pd(OAc)2为催化剂，Cs2CO3为碱，甲苯为溶剂，对一系列的膦配体进行筛选，反应如图3所示。其中，单齿膦配体，比如X-Phos、S-Phos、Ru-Phos、Cy-John-Phos、DavePhos等对反应影响不大(entries 1-5)，但是当把X-Phos换成PCy3时，液相收率提高到89％(entry 6)。此外，对双膦配体也进行了研究，比如XantPhos、DPPM、DPPE、DPPP、DPPB等(entries 7-11，配体的结构式见图4)，发现只有使用DPPE作配体时，液相收率可以达到84％(entry 9)，其他的双齿配体对反应影响不大。所以，选择了PCy3作为该反应的配体。
aReaction conditions:1a(0.3mmol,1.0equiv),2a(0.6mmol,2.0equiv),Pd(OAc)2(5.0mol％),ligand(10.0mol％),Cs2CO3(2.0equiv),toluene＝2.0mL,120℃,24h,Ar.b HPLC yield,isolated yields are shown in parentheses.
2.1.2催化剂的筛选
在筛选出该反应所用配体之后，对催化剂进行了优化，反应如图5所示。在PCy3做配体，Cs2CO3做碱，甲苯做溶剂的条件下，研究了醋酸钯(II)[Pd(OAc)2]、氯化钯(II)[PdCl2]、四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三氟醋酸钯(II)[Pd(TFA)2]、二(亚苄基丙酮)钯(II)[Pd(dba)2]、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dppf)]和(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)[PdCl2(COD)]等催化剂对该反应的影响(entries 1-7)。结果表明，氯化钯(II)的催化效果最好，能得到93％的液相收率和86％的分离收率(entry 2)，所以选择氯化钯(II)为该反应的催化剂。
aReaction conditions:1a(0.3mmol,1.0equiv),2a(0.6mmol,2.0equiv),catalyst(5.0mol％),PCy3(10.0mol％),Cs2CO3(2.0equiv),toluene＝2.0mL,120℃,24h,Ar.b HPLC yield,isolated yields are shown in parentheses.
2.1.3碱的筛选
根据文献报道，α-氟代烯醇通常对可溶性强碱不稳定，容易发生脱氟反应，因此首先对无机弱碱进行筛选，反应如图6所示，(entries 1-4)，如碳酸铯、氟化铯、碳酸钾、磷酸钾，发现仅有碳酸铯能够适用于该反应，使用其他的碱时，只能在液相-质谱连用(LC-MS)检测到3a的少量生成；然后对无机强碱(叔丁醇钾、氢氧化钾)进行简单的筛选(entries 5-6)，发现反应不能进行，原料全部剩余，无产品生成。所以，选择碳酸铯作为该反应使用的弱碱。
aReaction conditions:1a(0.3mmol,1.0equiv),2a(0.6mmol,2.0equiv),catalyst(5.0mol％),PCy3(10.0mol％),Cs2CO3(2.0equiv),toluene＝2.0mL,120℃,24h,Ar.b HPLC yield,isolated yields are shown in parentheses.cn.r.＝no reaction.
2.1.4催化剂、配体用量的筛选
随后，又对催化剂、配体的用量进行筛选，反应如图7所示。发现当10.0mol％PCy3作为配体时，PdCl2的负载量为3.0mol％或者2.0mol％(entries 1-4)，该反应的液相收率略有降低，而PdCl2的负载量为1.0mol％，液相收率明显降低。我们又以2.0mol％PdCl2作为催化剂，尝试降低配体的用量，发现4.0mol％PCy3作为配体(entry 5)，液相收率可以达到88％。因此，在收率降低不明显的情况下，从绿色化学和经济的角度考虑，选择2.0mol％PdCl2作为催化剂，4.0mol％PCy3作为配体。
aReaction conditions:1a(0.3mmol,1.0equiv),2a(0.6mmol,2.0equiv),PdCl2,PCy3,Cs2CO3(2.0equiv),toluene＝2.0mL,120℃,24h,Ar.b HPLC yield,isolated yieldsare shown in parentheses.
2.1.5反应底物1a、2a用量的筛选
接着，对1a、2a的用量进行了筛选，反应如图8所示，发现1a为2.0当量，2a为1.0当量(entry 2)时，反应的液相收率比1a为1.0当量，2a为2.0当量(entry 1)的时略高。同时，实验发现2a与目标产物3a极性相近，在使用柱色谱分离提纯产物时3a与2a不易分离。所以，为了产品纯化时的需要，我们选择1a为0.6mmol(2.0equiv)，2a为0.3mmol(1.0equiv)。
aReaction conditions:1a,2a,PdCl2(2.0mol％),PCy3(4.0mol％),Cs2CO3(2.0equiv),toluene＝2.0mL,120℃,24h,Ar.b HPLC yield.
2.1.6溶剂的筛选
同时，对反应的溶剂也进行了筛选，反应如图9所示，使用甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈等作为该反应的溶剂(entries 1-5)。结果表明，在二甲基亚砜中反应不能进行，在乙腈中仅能检测到产物的存在，当1,4-二氧六环作为该反应的溶剂时，反应的效果最好，产物的液相收率可以达到92％，分离收率为86％。
aReaction conditions:1a(0.6mmol,2.0equiv),2a(0.3mmol,1.0equiv),PdCl2(2.0mol％),PCy3(4.0mol％),Cs2CO3(2.0equiv),solvent＝2.0mL,120℃,24h,Ar.b HPLCyield,isolated yields are shown in parentheses.cn.r.＝no reaction.
2.1.7反应温度、时间的筛选
最后，对反应的温度和时间进行了筛选，反应如图10所示。当降低反应温度时，产物的液相收率下降(entry 2)；当温度从120℃升高到130℃时，液相收率没有明显的变化(entry 3)。所以，选择了120℃作为该反应的温度。当延长时间时，反应的液相收率没有明显变化；当缩短时间时，反应的液相收率明显降低。所以，选择24h作为该反应的最佳反应时间。
aReaction conditions:1a(0.6mmol,2.0equiv),2a(0.3mmol,1.0equiv),PdCl2(2.0mol％),PCy3(4.0mol％),Cs2CO3(2.0equiv),1,4-dioxane＝2.0mL,120℃,24h,Ar.bHPLC yield,isolated yields are shown in parentheses.
2.2脱除苯甲酰基生成单氟烷基化芳烃类化合物的条件优化
在有机化学中，酮羰基是一类十分重要的基团，因为它可以进行脱除或者转化成其他官能团如羟基、胺基和酯基等。根据文献报道，α-氟代烷基苯基酮的(杂)芳基化产物中与羰基相邻的C-C键可以在碱的促进下裂解进而脱除苯甲酰基。因此，参见图11，我们以2-氟-1-苯基-2-(喹啉-6-基)丙-1-酮3a为模板反应底物，对脱除苯甲酰基的反应条件进行了筛选。首先，将3a溶解于2.0mL的1,4-二氧六环中，加入KOH(100mg),H2O(50mg)后，在120℃下回流3h(entry 1),分离纯化后经过1H NMR、13C NMR、19F NMR的表征，证明确实生成了目标产物6-(1-氟乙基)喹啉4a，但分离收率仅为15％。随后，我们降低碱的用量时，反应不能进行(entry 2)。但当碱的用量从100mg增加到300mg时，收率得到了很大的提高，分离收率达到97％。当降低水的用量时，分离收率也随着降低。所以选择使用50mg的水，300mg的氢氧化钾作为脱除苯甲酰基的条件。
aReaction conditions:3a(0.3mmol,1.0equiv),KOH,H2O,1,4-dioxane＝2.0mL，120℃,3h.b isolated yields.cn.r.＝no reaction.
因此，开发了一种两步法合成6-(1-氟乙基)喹啉4a的方案，反应如图12所示，首先以6-溴喹啉0.3mmol，2-氟-1-苯基丙烷-1-酮2.0当量，2.0mol％PdCl2为催化剂，4.0mol％PCy3为配体，2.0当量Cs2CO3为碱，1，4-二氧六环为溶剂，在120℃，氩气氛围中反应24h，经分离提纯后得到2-氟-1-苯基-2-(喹啉-6-基)丙-1-酮，然后直接向纯化的产物中，加入KOH300mg，H2O50mg，1，4-二氧六环为溶剂，120℃下回流3h，以两步总分离收率84％得到6-(1-氟乙基)喹啉。
2.3底物适用性
在确定最优反应条件后，我们对底物的适用范围进行了考察，反应如图13所示。首先对不同的喹啉溴代物与2-氟-1-苯基丙-1-酮(1a)的(杂)芳基化反应进行研究，发现不同位置溴代的喹啉都能以良好的产率获得所需的产物(3a-3g)，虽然2-溴喹啉(2b)和8-溴喹啉(2g)需要稍高的催化剂和配体负载量。4-溴、5-溴和6-溴异喹啉(2h-2j)也以良好的收率转化为相应的α-(杂)芳基化产物(3h-3j)。此外，不同种类的溴代氮杂环如吡啶(2k-2l)，喹喔啉(2m)和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2n)等也可以作为该反应的底物，并能以63-86％的收率得到目标产物(3k-3n)。最后，对溴代芳烃与2-氟-1-苯基丙-1-酮(1a)的反应进行了研究，发现1-溴萘(2o)、2-溴萘(2p)和4-溴联苯(2q)也能以极好的收率进行α-(杂)芳基化反应(3o-3q)。随后，研究了这些产物(3a-3q)的苯甲酰基脱除反应能否顺利进行。结果表明，α-(杂)芳基化产物(3a-3q)的苯甲酰基脱除反应都能很好的进行，并转化为相应的单氟烷基化(杂)芳烃(4a-4q)。
a Reaction conditions:step 1,1(2.0equiv,0.6mmol),2(1.0equiv,0.3mmol),PdCl2(2.0mol％),PCy3(4.0mol％),Cs2CO3(2.0equiv,0.6mmol),1,4-dioxane(2.0mL),at120℃ under Ar for 24h；step 2,KOH(300.0mg),H2O(50.0mg),1,4-dioxane(2.0mL),at120℃ for 3h.b The isolated yield of 2to 3.c The isolated yield of 2to 4.dstep 1,PdCl2(5.0mol％),PCy3(10.0mol％).
随后，在最优条件下研究了6-溴喹啉与不同的α-氟代芳基酮作单氟烷基试剂的反应，反应如图14所示，包括2-氟-1-苯基丁-1-酮(1aa)、2-氟-1-苯基乙酮(1ab)和2-氟-1,2-二苯基乙酮(1ac)。其中，1aa和1ac可以很好的进行芳基化反应和苯甲酰基的脱除，以良好的收率得到α-(杂)芳基化产物(3aa，3ac)和单氟烷基化产物(4aa，4ac)。然而，对于2-氟-1-苯基乙酮(1ab)来说，第一步的α-(杂)芳基化反应不能很好进行，仅以37％收率得到目标产物(3ab)。我们推测，这可能是1ab中酮羰基的α位含有两个活泼氢，导致很多偶联副产物的生成。随后，对于3ab的苯甲酰基的脱除反应进行观察。结果表明，脱除苯甲酰基的反应能够很好的进行，经过两步转化以总分离收率30％获得目标产物4ab。
a Reaction conditions:step 1,1(2.0equiv,0.6mmol),2(1.0equiv,0.3mmol),PdCl2(2.0mol％),PCy3(4.0mol％),Cs2CO3(2.0equiv,0.6mmol),1,4-dioxane(2.0mL),at120℃ under Ar for 24h；step 2,KOH(300.0mg),H2O(50.0mg),1,4-dioxane(2.0mL),at120℃ for 3h.b The isolated yield of 2to 3.c The isolated yield of 2to 4.
随后，为了进一步证明该反应的实用性，在最佳反应条件下将2-氟-1-苯基丙-1-酮(1a，1.52g，10mmol)和6-溴喹啉(2a，1.03g，5mmol)的反应规模放大到克级，反应如图15所示。结果显示，该反应放大到克级时，仍然可以很好的进行，分别以76％和73％的分离收率获得目标产物3a和4a。最后，我们研究了一锅两步法合成6-(1-氟乙基)喹啉(4a)，反应如图16所示。结果表明，与两步法相比，一锅法仅以41％的产率得到目标产物4a。
2.4反应机理
羰基化合物存在一对互变异构体：酮式和烯醇式，烯醇式是一种亲核试剂，可以与卤代烷等亲电试剂发生反应。1997年，在Hartwig课题组关于钯催化的酮α位芳基化反应中，作者使用苯乙酮的烯醇钾盐与(DPPF)Pd(C6H4-t-Bu)Br反应，以45％的收率分离出了新的配合物，同时经过31P NMR和1H NMR证实了少量(DPPF)Pd(0)的产生。随后，作者在-78℃下使用(DtBPF)-Pd(Ph)(Br)和异丁苯酮烯醇盐反应，得到了单一的芳基钯烯醇盐配合物，并且该物质在室温下以定量收率进行了还原消除。此外，Shreeve课题组在2009年报道了在中性的条件下α-氟代酮烯醇醚的芳基化反应，而直接使用α-氟代酮作为起始原料时则需要强碱。在2014年，Guo及其同事利用外消旋的α-氟代酮在LiHMDS作用下原位生成了烯醇式中间体，然后在钯催化下转化为旋光性的α-氟代酮烯丙基化产物。因此，可以推测在第一步的杂芳基化反应中，α-氟代酮在碱的作用下形成了烯醇式参与反应，并且存在烯醇式芳基二价钯配合物，通过还原消除完成了该催化循环。
在Haller-Bauer反应中，不可烯醇化酮在碱存在下，与羰基相邻的C-C发生裂解，得到羧酸衍生物和羰基被氢取代的化合物。这种C-C键裂解是被Semmler在1906年对单萜烯甲酮降解反应的研究时首次发现，随后Haller和Bauer进行一系列的研究工作。根据文献报道，这种裂解反应机理是OH-进行酮羰基形成一个四面体中间体，该中间体进一步被碱去质子化为双阴离子型，随后C-C键裂解发生能够稳定负电荷的位置上。对于烷基-芳基酮来说，芳烃离子能够稳定负电荷，因此发生C-C键裂解形成烷基羧酸。然而，如果将阴离子稳定基团(苯基，环丙基，烯丙基，三甲基甲硅烷基等)引入烷基链，该裂解方向则完全相反，形成芳基羧酸。由于杂芳环的引入可以使负电荷在更大程度上稳定，因此苯甲酰基的消除可以顺利进行。
根据文献报道和实验结果，我们提出如下可能的反应机理，反应如图17所示。首先，(杂)芳基溴化物2和零价钯金属催化剂配合物A通过氧化加成形成二价钯配合物B。随后，在碱存在下，α-氟代酮1转化为烯醇化合物，作为亲核试剂取代配位溴化物B，得到C或D。然后，C或D通过还原消除生成α-(杂)芳基-α-氟代酮3。最后，OH-进攻化合物3的羰基形成中间体E，E脱除苯甲酰基形成单氟烷基化(杂)芳烃4。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种采用直接氟化法合成单氟烷基化芳烃类化合物的方法，其特征在于：所述方法包括两步反应：
第一步反应包括：
在装有磁力搅拌棒的Schlenk管中装入1.0mol％-3.0mol％的PdCl2、3.0mol％-5.0mol％的PCy3、0.2mmol-0.4mmol的芳基溴化物、0.5mmol-0.7mmol的α-氟代芳基酮和0.5mmol-0.7mmol的Cs2CO3；
加入1.0mL-3.0mL的1,4-二氧六环，将Schlenk管盖上橡胶隔膜，抽真空并用氮气回填多次；
密封Schlenk管，在110℃-130℃下剧烈搅拌24小时-48小时；
反应结束后，将其冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取，有机相经Na2SO4干燥后过滤并在真空下浓缩，通过快速柱色谱法纯化粗产物；
第二步反应包括：
在装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中直接加入上述步骤中得到的分离产物，然后加入200.0mg-400.0mg的KOH，40.0mg-60.0mg的H2O和1.0mL-3.0mL的1,4-二氧六环，并将混合物在110℃-130℃下回流2小时-4小时；
反应完成后，将混合物用4mL-6mL的饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取，有机相经Na2SO4干燥过滤并在真空下浓缩，通过快速柱色谱法纯化粗产物。
2.如权利要求1所述的合成三氟甲基取代的芳烃类化合物的方法，其特征在于，α-氟代芳基酮的合成方法包括：
向装有50mL-70mL的水和50mmol-70mmol的TBAF·3H2O的圆底烧瓶中加入10mmol-30mmol的α-溴代酮；
将混合物在90℃-110℃下回流9小时-11小时；
反应结束后，将其冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取，有机相经Na2SO4干燥后在真空下浓缩，粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化。
3.如权利要求1所述的合成三氟甲基取代的芳烃类化合物的方法，其特征在于，
α-氟代芳基酮为单氟烷基化试剂。
4.如权利要求1所述的合成三氟甲基取代的芳烃类化合物的方法，其特征在于，
芳基溴化物为6-溴喹啉，α-氟代芳基酮为2-氟-1-苯基丙烷-1-酮。
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