CN104151240B - 一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法 - Google Patents

一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104151240B
CN104151240B CN201410255987.1A CN201410255987A CN104151240B CN 104151240 B CN104151240 B CN 104151240B CN 201410255987 A CN201410255987 A CN 201410255987A CN 104151240 B CN104151240 B CN 104151240B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromo
reaction
preparation
methoxypyridine
methoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410255987.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104151240A (zh
Inventor
张凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wanbond Pharmaceutical Group Co., Ltd
Original Assignee
WANBANGDE PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WANBANGDE PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd filed Critical WANBANGDE PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd
Priority to CN201410255987.1A priority Critical patent/CN104151240B/zh
Publication of CN104151240A publication Critical patent/CN104151240A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104151240B publication Critical patent/CN104151240B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

本发明公开了一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，包括步骤为：以3‑溴‑6‑甲氧基‑2‑甲基吡啶为原料用N‑溴代丁二酰亚胺进行取代得到取代产物，所述取代产物与乙酰乙酸甲酯反应后在碘化亚铜的作用下关环得到2‑甲氧基‑6‑羟基‑7,8‑二氢‑5‑喹啉羧酸甲酯。通过上述方式，本发明的用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，该方法合成反应成本低，能够有效的降低生产成本，反应条件温和，保证操作人员的安全，精制过程方便且操作简单，反应产物质量好、收率高、且环保效果好。

Description

一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病（AD）临床表现为进行性认知障碍、行为紊乱和日常生活能力衰退,这些症状与胆碱类神经递质缺乏有关，据此确立了拟胆碱治疗的理论基础。1993年，石杉碱甲作为抗痴呆药被美国FDA批准上市，为胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲（商品名哈伯因）是从中草药千层塔中分离到的有效单体，是一种新型的可逆性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，能选择性地结合和抑制皮质和海马的AChE，阻止AChE催化水解，促进胆碱能神经传导，改善AD患者的临床症状。动物试验发现石杉碱甲口服后对皮质AChE的抑制强度高于国外同类产品多奈哌齐的24倍，具有更好的生物利用度，且更易透过血脑屏障。1996年，我国批准其为二类新药。
对石杉碱甲的逆合成分析如下：
。
中间体2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯的结构为：，分子式为C12H13NO4，分子量为235.24。
化合物2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯合成的文献报道有如下四种。
方法一的合成过程为：
。
该工艺的合成方法路线太长，总收率太低仅有17.1%；且第四步制备氧甲基化产物6使用了碳酸银，成本过高；第六步制备化合物8使用苯基锂试剂；因此不适合大量制备。
方法二的合成过程为：
。
该工艺的合成方法路线过长；第一步制备化合物13需使用大量丙炔酰胺，成本高且极易引起过敏; 第二步制备化合物14，碳酸银成本过高; 第三步制备化合物8用到大量危险试剂铝锂氢；第五步制备化合物10用到剧毒品氰化钠。
方法三的合成过程为：
。
该工艺的合成方法第一步丙烯酰胺用量太大；第二步制备化合物21用到较昂贵的试剂苯基氯化锡; 第四步制备化合物23碳酸银成本过高。
方法四的合成过程为：
。
该工艺的合成方法第二步制备化合物22这一步收率很低，仅有9％；第三步制备化合物23，碳酸银成本过高。
上述工艺的合成方法条件苛刻，合成反应成本高，收率低，环境污染严重。因此，需要对石杉碱甲中间体2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯的合成方法进行开发。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，该制备方法有效、合理且成本低。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，包括步骤为：以3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶为原料用N-溴代丁二酰亚胺进行取代得到取代产物，所述取代产物与乙酰乙酸甲酯反应后在碘化亚铜的作用下关环得到2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。
在本发明一个较佳实施例中，所述取代反应的反应时间是12小时，所述取代反应结束后用亚磷酸二乙酯处理得到所述取代产物即3-溴-2-（溴甲基）-6-甲氧基吡啶。
在本发明一个较佳实施例中，所述取代产物与乙酰乙酸甲酯反应的过程为：在0℃下往钠氢和四氢呋喃的混合液中滴加乙酰乙酸甲酯，搅拌15分钟，滴加二异丙基氨基锂后搅拌20分钟，再冷却至-78℃，滴加所述3-溴-2-（溴甲基）-6-甲氧基吡啶的四氢呋喃溶液，0℃下搅拌2小时，氯化铵水溶液淬灭反应，得到（3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代）-3-羰基戊酸甲酯。
在本发明一个较佳实施例中，所述关环反应是将(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-羰基戊酸甲酯、碳酸铯、L-脯氨酸、碘化亚铜、二氧六环混合并用氮气置换后回流8小时得到2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。
本发明的有益效果是：本发明的用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，该方法合成反应成本低，能够有效的降低生产成本，反应条件温和，保证操作人员的安全，精制过程方便且操作简单，反应产物质量好、收率高、且环保效果好，用得到的2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯合成的石杉碱甲能用于治疗良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中：
图1是本发明的合成2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯的工艺流程图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
3-溴-2-（溴甲基）-6-甲氧基吡啶的制备过程为：
室温下依次将化合物3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶（15 g, 0.076 mol）、N-溴代丁二酰亚胺（40 g, 0.22 mol）、四氢呋喃（100 mL）、醋酸（7.5 mL）、偶氮二异丁腈（0.45 g,2.7 mmol）加入到装有回流装置的500 毫升单口瓶中，将反应体系加热至回流并持续12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（150 mL），用饱和碳酸氢钠水溶液（40 mL）调pH约为8，有机相用饱和食盐水（30 mL）洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物3-溴-2-(二溴甲基)-6-甲氧基吡啶和3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶的透明油状混合物（26 g），直接用于下一步反应。
室温下依次将3-溴-2-(二溴甲基)-6-甲氧基吡啶和3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶的混合物（26g）、无水四氢呋喃（100 mL）、N,N-二异丙基乙胺（25.8 mL, 0.19 moL），加入到500 毫升的三口瓶中，氮气保护，降温到0℃，将亚磷酸二乙酯 （18.6 mL，0.14 moL）滴加到反应体系中。完成后，反应液在常温搅拌12小时。向反应体系中加入乙酸乙酯（200mL），用饱和食盐水（20 mL）洗两遍，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(石油醚(v)/乙酸乙酯(v)=50:1)得到3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶（15.5 g, 两步收率：77%）的透明油状物。
反应方程式为：。
氢谱为：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s,1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。
实施例二：
(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代)-3-羰基戊酸甲酯的制备过程为：
室温下将钠氢（1.2 g, 0.03 mol）、无水四氢呋喃（30 mL）加入到100毫升的带有干燥管的三口瓶中。冷却反应体系至0℃，慢慢滴加乙酰乙酸甲酯（2.3 g, 0.02 mol），搅拌15分钟。然后慢慢滴加二异丙基氨基锂（15 mL, 0.03 mol）并维持此温度，滴加完毕后，0℃下搅拌20分钟。冷却反应体系至-78℃，慢慢滴加化合物3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶（5.6 g, 0.02 mol）的无水四氢呋喃（20 mL）溶液，0℃下搅拌2小时。氯化铵水溶液淬灭反应，向反应体系中加入乙酸乙酯（60 mL），用饱和食盐水（15 mL）洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(石油醚(v)/乙酸乙酯(v)=8:1)得到化合物(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代)-3-羰基戊酸甲酯(5.6 g,Y:89%）黄色液体。
反应方程式为：。
m/z: 316 (M + H)+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.18-3.14(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03-3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
实施例三：
2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯的制备过程为：
室温下将(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-羰基戊酸甲酯(3.2 g, 0.01 mol)、碳酸铯 (6.5 g, 0.02 mol)、L-脯氨酸 (230 mg, 2 mmol)、碘化亚铜 (190 mg, 1 mmol)、二氧六环 (30 mL)加入到100毫升的三口瓶中，氮气置换三次。反应液回流八小时。向反应体系中加入饱和食盐水（10 mL）、乙酸乙酯（40 mL）。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(石油醚(v)/乙酸乙酯(v)=10:1)得到化合物2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯(1.7g, 72%)黄色固体。
反应方程式为：。
m/z: 236 (M + H)+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.17 (brs, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.95 –2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 – 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (4)

1.一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤为：
(1)以3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶为原料用N-溴代丁二酰亚胺进行取代，随后用亚磷酸二乙酯处理得到3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶；
(2)3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶与乙酰乙酸甲酯反应后得到(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代)-3-羰基戊酸甲酯；
(3)(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代)-3-羰基戊酸甲酯在碘化亚铜的作用下关环得到2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述取代反应的反应时间是12小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶与乙酰乙酸甲酯反应的过程为：在0℃下往钠氢和四氢呋喃的混合液中滴加乙酰乙酸甲酯，搅拌15分钟，滴加二异丙基氨基锂后搅拌20分钟，再冷却至-78℃，滴加所述3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶的四氢呋喃溶液，0℃下搅拌2小时，氯化铵水溶液淬灭反应，得到(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代)-3-羰基戊酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述关环反应是将(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-羰基戊酸甲酯、碳酸铯、L-脯氨酸、碘化亚铜、二氧六环混合并用氮气置换后回流8小时得到2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。
CN201410255987.1A 2014-06-11 2014-06-11 一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法 Active CN104151240B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410255987.1A CN104151240B (zh) 2014-06-11 2014-06-11 一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410255987.1A CN104151240B (zh) 2014-06-11 2014-06-11 一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104151240A CN104151240A (zh) 2014-11-19
CN104151240B true CN104151240B (zh) 2017-02-01

Family

ID=51876901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410255987.1A Active CN104151240B (zh) 2014-06-11 2014-06-11 一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104151240B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107501077A (zh) * 2017-08-08 2017-12-22 杭州乐敦科技有限公司 一种2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101092414A (zh) * 2006-06-23 2007-12-26 赵昱 一类6－芳基－3－环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途
US20090247754A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Debiopharm S.A. Method of preparing huperzine a and derivatives thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101092414A (zh) * 2006-06-23 2007-12-26 赵昱 一类6－芳基－3－环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途
US20090247754A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Debiopharm S.A. Method of preparing huperzine a and derivatives thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Practical Synthesis of the Chinese"Nootropic" Agent Huperzine A: A Possible Lead in the Treatment of Alzheimer"s Disease;Yan Xia et al.;《J.Am.Chem.Soc.》;19891231;第111卷;4116-4117 *
Synthesis of Huperzine A and Its Analogues and Their Anticholinesterase Activity;Alan P. Kozikowski et al.;《J.Org.Chem.》;19911231;第56卷(第15期);4636-4645 *
石杉碱甲中间体2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯合成研究进展;闫燚思等;《精细化工中间体》;20120831;第42卷(第4期);1-4 *
石杉碱甲的合成研究进展;郑书岩等;《有机化学》;20130726;第33卷;2261-2270 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104151240A (zh) 2014-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103570727B (zh) 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN100503601C (zh) 托烷司琼的制备工艺
CN104557911B (zh) 一种左旋吡喹酮的制备方法
CN109651225A (zh) 一种1-甲基-3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物及制备方法
CN109705013A (zh) 一种1-（4-甲基苄基）-3-氨基-4-甲硒基马来酰亚胺化合物及制备方法
CN106699570A (zh) (2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的合成方法
CN107793414B (zh) (s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成方法
CN104151240B (zh) 一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法
CN107365276A (zh) 一种地西泮‑d5的制备方法
CN102964287B (zh) 一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法
CN101817783B (zh) 一种托伐普坦中间体的制备方法
CN104163786B (zh) 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法
CN106866538A (zh) 一种右美托咪定及其中间体的制备方法
CN106892863A (zh) 维莫德吉及其中间体的制备方法
CN101362752B (zh) 一种拉米夫定中间体的合成方法
CN105732648A (zh) 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法
CN107641101B (zh) 一种菲啶酮类化合物的制备方法
CN103467449A (zh) 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用
CN101531634B (zh) 一种高纯度的布南色林及其制备方法
CN106608896B (zh) 一种药物中间体的合成方法
CN104402813B (zh) 一种索拉非尼的制备方法
CN104829571B (zh) 草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法
CN107325055A (zh) 一种奥拉帕尼化合物的合成方法
CN106967146A (zh) 齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途
CN105481684B (zh) 一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: WANBANGDE PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20150717

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20150717

Address after: 317500 east of Zhejiang province Wenling city streets Baizhang Road No. 28

Applicant after: WANBANGDE PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Address before: 215200 Jiangsu, Suzhou, Changan Road, No. 2358, science and Technology Park, building A, building, building 8

Applicant before: Suzhou Jinghong Biotechnology Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 317500, Zhejiang Province, Taizhou City, Wenling Province Street 28 North Zhang Road

Patentee after: Wanbond Pharmaceutical Group Co., Ltd

Address before: 317500, 28 North Road, Chengdong street, Zhejiang, Wenling

Patentee before: ZHEJIANG WANBANG PHARMACEUTICAL PLC