CN104136924A - 用于先兆子痫的生物标志物和参数 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了用于预测、诊断、预后和/或监测妊娠期高血压病症且特别是先兆子痫的包括生物标志物和临床参数的新测试组；及相关方法、用途、试剂盒和装置。
Description
发明领域
本发明涉及在受试者中对于诊断、预测、预后和/或监测疾病和状况(condition)有用的生物标志物和参数，尤其是妊娠期高血压病症，更尤其是先兆子痫(preeclampsia)；并且涉及相关的方法、用途、试剂盒和装置。
发明背景
在许多疾病和状况中，预防性和/或治疗性治疗的有利结果强烈地与疾病或状况的早期和/或准确预测、诊断、预后和/或监测相关。因此，存在对于用于疾病和状况的早期和/或准确预测、诊断、预后和/或监测的另外的和优选改善的方式的持续需要，以指导治疗方法的选择。
在妊娠期间发生的高血压病症代表全世界产妇的发病率和死亡率的主要原因，并且也与增加的围产期死亡率相关。
在妊娠期高血压病症中的显著位置属于先兆子痫(PE)，其在约5％至10％的怀孕女性中会发生(Solomon&Seely 2006,Endocrinol Metab Clin North Am35(1):157-71,vii)。
PE可以被描述为在以前血压正常怀孕女性中在20周妊娠以后的新发作高血压和蛋白尿，其可以是轻度或严重的。在20周妊娠以后患有轻度疾病的患者显示>140/90的血压和基于24小时尿样本记录具有>300mg蛋白的蛋白尿，并且通常接近预产期分娩而没有显著的复合病变(co-morbidity)。然而，约25％的PE倾向于是严重的，涉及中枢神经系统功能障碍的症状和体征、肝细胞损伤、减少的尿量和显著升高的血压(收缩压>160mmHg或舒张压>110mmHg)。通常在妊娠中三个月的后期和妊娠末三个月的早期发生严重的PE并且与增加的产妇和围产期发病率和死亡率相关。
PE的严重并发症包括1)HELLP综合征，其特征在于溶血、升高的肝酶和低血小板，和2)子痫，其特征在于癫痫的发展。尽管上述两种病症均是罕见的，它们与较差的预后相关(Solomon&Seely 2006,在上文中)。
先兆子痫还与胎儿并发症如宫内发育迟缓(IUGR)和小孕龄(SGA)相关。
对于PE，仅有的疗法是娩出婴儿和胎盘。超过37周的妊娠，可以保证分娩。在小于34周的孕龄时，治疗高血压和严密的胎儿监视可以防止脑血管意外并延长妊娠，而没有治愈潜在疾病过程。对于严重的PE或子痫的发展，分娩也是认为正当的(Sibai&Barton 2007,Am J Obstet Gynecol196(6):514.e1-9)。
很大程度上仍然未解决PE的病因学和病理生理学并且它的诊断目前完全基于疾病显现后的临床标准(Roberts等2003,Hypertension 41(3):37-45)。然而，最近的数据表明，导致PE的事件可以早在妊娠前三个月就潜在地开始和进展。
因而，在妊娠性高血压疾病尤其包括PE中，可靠的且早期的预测和/或诊断对于成功的治疗干预是关键的。因此，用于诊断、预测、预后和/或监测妊娠性高血压疾病的长远的准备、可选择的和优选改善的方法和工具仍然是最重要的。
然而，用来预测PE的发展的临床上有用的筛选试验是稀少的(Conde-Agudelo等2004,Obstet Gynecol 104:1367-91)。依赖于风险因子也是不够标准的，因为(虽然已确定了PE的许多风险因子)50％以上的病例特别地发生于年轻的、低风险的、未经产的女性中。因此，在它们的发作和疾病进展方面妊娠性高血压疾病尤其是PE很大程度上仍是不可预测的。
Lewitt等，1998(Journal of Endocrinology 159:265)记载认为在妊娠中胰岛素样生长因子(IGF)系统是重要的，并且与先兆子痫的病理生理学相关。
Mistry等,2008(Hypertension 52:881)报道在先兆子痫孕妇中降低的硒浓度和谷胱甘肽过氧化物酶活性。
Rayman等2003(Am J Obstet Gynecol 189:1343)观察到先兆子痫的受试者的脚中趾甲的硒浓度显著低于其匹配的对照。
PerkinElmer Health Sciences Inc.的WO 2009/094665涉及利用包括来自受试者的血样的胎盘生长因子(PIGF)水平和妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)水平的测试组和受试者中血压的测量用于测定妊娠的个体中先兆子痫的风险的方法。
Pronota NV的WO 2011/128357描述了用于妊娠期高血压病症，更特别是先兆子痫的几种新生物标志物。
发明概述
发明人进行了广泛的实验和测试，鉴定出包含生物标志物和/或临床参数的组(panels)，所述组紧密预测和/或指示妊娠期高血压病症(此后为“HDP”)，更具体是先兆子痫(此后为“PE”)。
依照本发明，在本发明的一个方面，通过提供测试组实现其它的且明显改善的用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或特别是PE的方法和手段(means)，所述测试组(test panel)包含两种或更多种选自下组的组分或由两种或更多种选自下组的组分组成：测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平，测量所述受试者中的细胞表面糖蛋白(CD146、MUC18、MCAM)水平，测量所述受试者中的内皮因子(可溶性内皮因子、s-ENG或ENG)水平，测量所述受试者中的含有解联蛋白(disintegrin)和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平，测量所述受试者中的胎盘生长因子(PIGF)的水平，测量所述受试者中的多聚蛋白-2(MMRN2)水平，测量所述受试者中的Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)水平，测量所述受试者中的硫氢基氧化酶1(QSOX1)水平，测量所述受试者中的含硒蛋白质P(SEPP1)水平，测量所述受试者中的胞外基质蛋白1(ECM1)水平，测量所述受试者中的Roundabout同系物4(ROBO4)水平，测量所述受试者中的亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP,OTASE)水平，测量所述受试者中的果糖-二磷酸醛缩酶A(ALDOA)水平，测量所述受试者中的微管相关蛋白RP(特别是测量MAPRE1和/或MAPRE3)水平，测量所述受试者中的外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)水平，测量所述受试者中的磷脂酰胆碱-固醇酰基转移酶(LCAT)水平，测量所述受试者中的过氧化物氧还蛋白-2(PRDX2)水平，测量所述受试者中的溶酶体Pro-X羧肽酶(PRCP)水平，测量所述受试者中的三叶草(trefoil)因子3(TFF3)水平，测量所述受试者中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C(cystatin-C,CST3)水平，测量所述受试者中的C反应蛋白(CRP)水平，测量所述受试者中的胶原alpha-3(VI)链(COL6A3)水平，测量所述受试者中的白介素-6受体亚基beta(IL6ST)水平，测量所述受试者中的维生素K依赖性蛋白C(PROC)水平，测量所述受试者中的原钙粘蛋白(Protocadherin)-12(PCDH12)水平，测量所述受试者的血压(BP)，参数“妊娠头三个月喝酒”(是/否)(尤其是妊娠头三个月)(“alcoh”)的得分，测量所述受试者的体重指数(bmi)，所述受试者中母系史参数“受试者的父亲患有缺血性心脏病”(“father_any_ihd”或“fihd”)的得分，所述受试者中母系史参数“受试者的母亲或姐妹患有先兆子痫”(“fh_pet”或“fhpet”)的得分，参数“发生阴道出血(尤其是15周访视前持续(超过)5天)”(是/否)(“vagbl”)的得分，参数“所述受试者的出生重量”(“pbwgt”)的数值，参数“从最后一次月经期的日期起和/或从超声日诊扫描(“gest”)起计算的血液取样时的孕龄”的数值，参数“受试者年龄”(“age”)的数值，母系史参数“受试者的母亲具有先兆子痫”(“mothpet”)的得分，母系史参数“受试者的姐妹具有先兆子痫”(“sispet”)的得分，及测量所述受试者中的腰围(“waist”)。
在某些实施方案中，依照本发明，在本发明的一个方面，通过提供测试组实现其它的且明显改善的用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或特别是PE的方法和手段，所述测试组包含两种或更多种选自下组的组分或由两种或更多种选自下组的组分组成：测量受试者中的IGFALS水平，测量受试者中的MCAM水平，测量受试者中的s-ENG水平，测量受试者中的ADAM12水平，测量受试者中的PIGF水平，测量受试者中的MMRN2水平，测量受试者中的SPINT1水平，测量受试者中的QSOX1水平，测量受试者中的SEPP1水平，测量受试者中的ECM1水平，测量受试者中的ROBO4水平，测量受试者中的LNPEP水平，测量受试者中的ALDOA水平，测量受试者中的MAPRE1和/或MAPRE3水平，测量受试者中的ENPP2水平，测量受试者中的LCAT水平，测量受试者中的PRDX2水平，测量受试者中的PRCP水平，测量受试者中的TFF3水平，测量受试者中的CST3水平，测量受试者中的CRP水平，测量受试者中的COL6A3水平，测量受试者的BP(BP)，alcoh得分，测量受试者的bmi，father_any_ihd得分，fh_pet得分，vagbl得分，pbwgt得分，gest得分，age得分，mothpet得分，sispet得分，及waist测量。
为了简明，IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC和PCDH12贯穿整个说明书又可以表示或称为“标志物”或“生物标志物”。BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist贯穿整个说明书又可以表示或称为“临床参数”或“临床项(clincal)”。
此外，短语“测量[生物标志物]的水平”在本文中可以与诸如“测量[生物标志物]”、“[生物标志物]水平”或甚至仅“[生物标志物]”等短语同义使用，只要上下文没有另外规定。因此，举例而言，“包括IGFALS的测试组”表示包括测量受试者中的IGFALS水平的测试组”。
此外，在MAPRE1和MAPRE3两者中存在实施例部分(参见表3)中用于测量微管相关蛋白RP水平的肽FFDANYDGK(SEQ ID NO:12)。因而，适当地，本说明书可以涉及测量MAPRE1和/或MAPRE3的水平，其表示测量MAPRE1和MAPRE3中任一种或两者的水平，即测量MAPRE1水平或测量MAPRE3水平或测量MAPRE1和MAPRE3水平(分开或共同)。为了简明，短语“测量MAPRE1/3水平”、“测量MAPRE1/3”、“MAPRE1/3水平”或仅“MAPRE1/3”意图指测量MAPRE1和/或MAPRE3水平，诸如测量MAPRE1水平，或优选地，测量MAPRE1和MAPRE3水平。此外，在贯穿本说明书中公开的任何一个测试组中，可以通过测量硒水平补充或替代测量含硒蛋白质P(SEPP1)水平。因此，对于本文中规定为包括测量含硒蛋白质P(SEPP1)水平的任何一个组，本说明书还公开了包括测量硒水平代替测量SEPP1水平的其它方面相同的组及在测量SEPP1水平外还测量硒水平的另一种其它方面相同的组。然而，至少或仅SEPP1水平的测量可以是优选的。
在特别优选的实施方案中，本测试组中使用的生物标志物可以是基于蛋白质、多肽或肽的生物标志物。可以在血液、血浆或血清样品中检测特别优选的此类基于蛋白质、多肽或肽的生物标志物。
在某些优选的实施方案中，本说明书中公开的任何测试组可以包含3种或更多种前述组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分，或由3种或更多种前述组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分，或由3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC和PCDH12,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。
在某些优选的实施方案中，本说明书中公开的任何测试组中包含的临床参数可以是可以在受试者中客观测量(诸如通过常规分析方法)的临床参数。比较而言，此类临床参数趋于更可靠。此类临床参数的例子包括血压(BP)、体重指数(bmi)和腰围。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC和PCDH12,BP,bmi和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,bmi和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,bmi和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP和bmi。
因此，在某些优选的实施方案中，本说明书中公开的任何测试组可以排除(即不包括)基于既往症的临床参数，其趋于是不太可靠的，诸如特别是临床参数alcoh,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,mothpet和sispet。一些临床参数，诸如age和pbwgt在诸如出生和医学报告等报告良好保存的群体中可以是可靠的，但是比较而言在此类报告保存达不到标准的社会中是不太可靠的。
在某些优选的实施方案中，本说明书中公开的任何测试组可以排除所有临床参数(即仅生物标志物组)，或者可以排除临床参数BP,alcoh,BP,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet，而包括一项或多项其它临床参数。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,和PCDH12；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,和PRCP。
本发明的其它备选实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自：
a)由下列各项组成的组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet；或
b)由下列各项组成的组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP和bmi；或
c)由下列各项组成的组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2和PRCP。
体现本发明原则的例示性的非限制性测试组包括表4A的1至1008行中个别化(individualise)的那些测试组，及包含表4A的1至1008行中个别化的那些测试组的如本文中定义的测试组。
贯穿本说明书应当领会虽然表4A的某些测试组5Ma、5Na、和12可以包括BP15或BP20，这不仅个别化所述组，而且还意味着个别化一般含有血压(BP)测量的其它方面相同的组(即不区别BP15和BP20)。
体现本发明原则的其它例示性的非限制性测试组包括表13F的行中个别化的2-组分组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的3或更多组分组。
体现本发明原则的其它例示性的非限制性测试组包括表13G的行中个别化的3-组分组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的4或更多组分组。
体现本发明原则的其它例示性的非限制性测试组包括表13H的行中个别化的3-组分组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的4或更多组分组。
其它例示性的非限制性方面和实施方案提供如下文列出的(i.i)至(i.xvi)中任一项定义的测试组：
(i.i)用于在受试者中预测妊娠期高血压病症(HDP)，优选先兆子痫(PE)的测试组，所述测试组包含下列各项或由下列各项组成：
-测量所述受试者中的胎盘生长因子(PIGF)的水平；和
-测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平。
(i.ii)如上述(i.i)中所列的测试组，其中测试组进一步包括：
-测量所述受试者中的细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)水平；和/或
-测量所述受试者的血压(BP)。
(i.iii)如上述(i.ii)中所列的测试组，其中其中在妊娠的约15或约20周时测量血压。
(i.iv)如上述(i.i)至(i.iii)中任一项所列的测试组，其中测试组进一步包括：
-测量所述受试者中的内皮因子(ENG)水平；和/或
-测量所述受试者中的Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)水平。
(i.v)如上述(i.i)至(i.iv)中任一项所列的测试组，其中测试组进一步包含：
-测量所述受试者中的多聚蛋白-2(MMRN2)水平；和/或
-测量含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)的水平；和/或
-测量从最后一次月经期的日期起和/或从超声日诊扫描(“gest”)起计算的血液取样时孕龄数值。
(i.vi)用于在受试者中预测妊娠期高血压病症(HDP)，优选先兆子痫(PE)的测试组，所述测试组包含下列各项或由下列各项组成：
-测量所述受试者中的含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平；和
-测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平；和
-测量所述受试者中的胎盘生长因子(PIGF)的水平。
(i.vii)如(i.vi)中所列的测试组，其中测试组进一步包括：
-测量所述受试者中的多聚蛋白-2(MMRN2)水平；和/或
-测量所述受试者的血压(BP)。
(i.viii)如(i.vii)中所列的测试组，其中在妊娠的约15或约20周时测量血压。
(i.ix)如上述(i.vi)至(i.viii)中任一项所列的测试组，其中测试组进一步包含：
-测量所述受试者中的细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)水平；和/或
-测量所述受试者中的内皮因子(ENG)水平；和/或
-测量所述受试者中的(SPINT1)水平。
(i.x)用于在受试者中预测妊娠期高血压病症(HDP)，优选先兆子痫(PE)的测试组，所述测试组包含下列各项或由下列各项组成：
-测量所述受试者中的内皮因子(ENG)水平；和
-测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平；和
-测量所述受试者中的细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)水平。
(i.xi)如(i.x)中所列的测试组，其中测试组进一步包含：
-测量所述受试者中的胎盘生长因子(PIGF)的水平；和/或
-测量所述受试者中的Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)水平；和/或
-测量所述受试者中的多聚蛋白-2(MMRN2)水平；和/或
-测量所述受试者的血压(BP)。
(i.xii)如(i.xi)中所列的测试组，其中在妊娠的约15或约20周时测量血压。
(i.xiii)如上述(i.x)至(i.xii)中任一项所列的测试组，其中测试组进一步包含：
-测量所述受试者中的含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平；和/或
-测量从最后一次月经期的日期起和/或从超声日诊扫描(“gest”)起计算的血液取样时孕龄数值。
(i.xiv)用于在受试者中预测妊娠期高血压病症(HDP)，优选先兆子痫(PE)的测试组，所述测试组包含下列各项或由下列各项组成：
-测量所述受试者中的三叶草因子3(TFF3)的水平；和
-测量所述受试者中两种或更多种选自下组的组分的水平：细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)，含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)，胞外基质蛋白1(ECM1)，胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)，胎盘生长因子(PIGF)，多聚蛋白-2(MMRN2)，过氧化物氧还蛋白-2(PRDX2)，硫氢基氧化酶1(QSOX1)和血压(BP)。
(i.xv)如上述(i.xiv)中所列的测试组，其中在妊娠的约15或约20周时测量血压。
(i.xvi)如上述(i.xiv)或(i.xv)中所列的测试组，其中测试组进一步包括测量所述受试者中一种或多种选自下组的组分的水平：胶原alpha-3(VI)链(COL6A3)，内皮因子(ENG)，Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)，亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)，C反应蛋白(CRP)，磷脂酰胆碱-固醇酰基转移酶(LCAT)，外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)，微管相关蛋白RP(MAPRE1/3)，果糖-二磷酸醛缩酶A(ALDOA)和体重指数(bmi)。
基于体现本发明原则的例示性组的分析，比较而言，已经观察到某些标志物和/或临床参数在例示性组中趋于更普遍或复现(参见表4C)，因此可以特别期望其纳入依照本发明的组中。
例如，若标志物或临床参数存在于如表4C中所列的例示性组的25％或更多，更优选50％或更多，或甚至更优选75％或更多中(关于标志物和临床项，参见表4C的AP和AS栏；注意到表4C的栏AS中的B15和BP20的频率合计产生BP的频率)，则优选地，标志物或临床参数可以包含在如本文中意图的测试组中。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet，且其中所述组含有a)IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1和BP中的任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项或优选b)IGFALS,MCAM和BP中的任一项、任两项或所有三项，或更优选c)IGFALS和BP中任一项或两项。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：ENG,IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,PIGF,SEPP1,QSOX1,ECM1,ROBO4,LNPEP,LCAT,PRCP,ENPP2,BP,fihd,alcoh,bmi,fhpet,vagbl,gest,age。优选地，所述组可以含有a)ENG,IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,PIGF和BP的任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)ENG,IGFALS,MCAM,SPINT1和BP中的任一项、任两项、任三项、任四项或所有五项，或更优选c)ENG,IGFALS,MCAM和BP的任一项、任两项、任三项或所有四项。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表5A中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4A的栏C和D中的数值等于或大于0.495)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,ADAM12,MMRN2,PIGF,MCAM,QSOX1,SEPP1,ENPP2,MAPRE1/3,ALDOA,LNPEP,alcoh,BP,fhpet,bmi,pbwgt,vagbl。优选地，组可以含有a)IGFALS,ADAM12,MMRN2,PIGF,MCAM,alcoh,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项或更优选b)IGFALS,ADAM12,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,ADAM12中任一项或两项。此类组可以特别但不限于可用于在“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表5B中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4A的栏E和F中的数值等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：MMRN2,ADAM12,IGFALS,MCAM,PIGF,BP。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”和“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表5C中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4A的栏C和D中的数值等于或大于0.495，且表4A的栏E和F中的数值等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,MMRN2,PIGF,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ENPP2,ALDOA,MAPRE1/3,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet。优选地，该组可以含有a)IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,MMRN2,PIGF,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)IGFALS,MCAM,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS和BP中任一项或两项。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表5D中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4A的栏A和B中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,MMRN2,ADAM12,ENG,PIGF,SPINT1,ECM1,LNPEP,QSOX1,SEPP1,BP,alcoh,vagbl,bmi。优选地，该组可以含有a)IGFALS,MCAM,MMRN2,ADAM12,ENG,PIGF,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)IGFALS,MCAM,MMRN2,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表5E中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4A的栏A和B中的数值等于或大于0.775)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE。还可参见表5F中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4B的栏J、S或AD中的任一个数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：SPINT1,ENG,IGFALS,MCAM,MMRN2,ADAM12,PIGF,ECM1,QSOX1,ROBO4,PRCP,LNPEP,ENPP2,BP,alcoh,bmi,vagbl,gest。优选地，组可以含有a)SPINT1,ENG,IGFALS,MCAM,MMRN2,ADAM12,PIGF,ECM1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)SPINT1,ENG,IGFALS,MCAM,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或所有六项，或更优选c)SPINT1。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地在欧洲裔患者中进行。还可参见表5G中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4B的栏J中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,ENG,SPINT1,MCAM,MMRN2,ADAM12,PIGF,QSOX1,SEPP1,ROBO4,LNPEP,BP,alcoh,fihd,bmi,gest,fhpet,age。优选地，组可以含有a)IGFALS,ENG,SPINT1,MCAM,MMRN2,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)IGFALS,ENG,SPINT1,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选c)IGFALS,ENG,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地在澳大拉西亚裔(Australasian ancestry)患者中进行。还可参见表5H中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4B的栏S中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：SPINT1,ENG,IGFALS,MCAM,MMRN2,ADAM12,PIGF,QSOX1,SEPP1,ROBO4,LNPEP,ENPP2,BP,bmi,alcoh,fihd,fhpet,gest,vagbl,age。优选地，组可以含有a)SPINT1,ENG,IGFALS,MCAM,MMRN2,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)SPINT1,ENG,IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选c)SPINT1,ENG,IGFALS中任一项、任两项、或所有三项。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地不管患者的血统(ancestry)。还可参见表5I中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4B的栏AD中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,ADAM12,ENG,PIGF,MMRN2,SEPP1,QSOX1,SPINT1,LNPEP,ECM1,ALDOA,MAPRE1/3,BP,alcoh,bmi,vagbl,fhpet,fihd。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,ADAM12,ENG,PIGF,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)IGFALS,MCAM,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。此类组可以特别但不限于可用于预测产期PE，甚至更特别地在欧洲裔患者中进行。还可参见表5J中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4B的栏M中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,ADAM12,PIGF,ENG,SPINT1,MMRN2,SEPP1,QSOX1,ECM1,ROBO4,ALDOA,LNPEP,ENPP2,MAPRE1/3,LCAT,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,mothpet。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,ADAM12,PIGF,ENG,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)IGFALS,MCAM,ADAM12,PIGF,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。此类组可以特别但不限于可用于预测产期PE，甚至更特别地在澳大拉西亚裔患者中进行。还可参见表5K中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4B的栏V中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,PIGF,ADAM12,SPINT1,MMRN2,QSOX1,SEPP1,ROBO4,ECM1,ALDOA,LNPEP,MAPRE1/3,ENPP2,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,mothpet,age。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,ENG,PIGF,ADAM12,SPINT1,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)IGFALS,MCAM,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别地不管患者的血统。还可参见表5L中的例示性信息。
特别优选的是如表4A中个别化的组(对此，表4B的栏AG中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,SPINT1,ENG,MCAM,PIGF,ADAM12,MMRN2,BP,gest。优选地，组可以含有a)IGFALS,SPINT1,ENG,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,SPINT1,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”和/或“排除”测试中预测PE。还可参见表5M中的例示性信息和表5Ma中的个别化的优选组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,SPINT1,ENG,MCAM,PIGF,ADAM12,MMRN2,BP。优选地，组可以含有a)IGFALS,SPINT1,ENG,MCAM,PIGF,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或所有六项，或更优选b)IGFALS,SPINT1,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”和/或“排除”测试中预测PE。还可参见表5N中的例示性信息和表5Na中个别化的例示性优选组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分选自下组：IGFALS,ENG,ADAM12,SPINT1,MCAM,SEPP1,MMRN2,ECM1,MAPRE1/3,ALDOA,PIGF和BP。参见表14中个别化的例示性优选组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的测试组。
发明人进一步认识到许多特别良好运行的测试组含有IGFALS水平的测量。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之1是IGFALS，其它组分选自下组：MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist；或选自下组：MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist。组可以含有a)ENG,MCAM,ADAM12,MMRN2,PIGF,SPINT1和BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或优选地b)ENG,MCAM和BP中任一项、任两项或所有三项，或更优选c)BP。
此外，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之1是IGFALS，其它组分选自下组：MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。组可以含有a)ENG,MCAM,ADAM12,MMRN2,PIGF,SPINT1和BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或优选地b)ENG,MCAM和BP中任一项、任两项或所有三项，或更优选c)BP。
特别优选但例示性且非限制性的体现本发明原则的含有IGFALS的测试组包括表13A的行中个别化的含有IGFALS的2或更多组分组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的组。
发明人进一步认识到许多特别良好运行的测试组含有BP水平的测量。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之1是BP，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之1是BP，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。
一些其它测试组不含IGFALS水平的测量。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，其中组分无一是IGFALS，其它组分选自下组：MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist；或选自下组：MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist。此类组可以含有或不含BP作为其组分之一。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，其中组分无一是IGFALS，其它组分选自下组：MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。
一些其它测试组不含BP的测量。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，其中组分无一是BP，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist。此类组可以含有或不含IGFALS作为其组分之一。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，其中组分无一是BP，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。此类组可以含有或不含IGFALS作为其组分之一。
发明人进一步认识到许多特别良好运行的测试组含有受试者中IGFALS水平的测量和血压(BP)的测量。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2个是IGFALS和BP，其它组分选自下组：MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist；或选自下组：MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist。在某些实施方案中，所述组可以具有以下备选特征：aa)其含有PIGF，并且任选且优选不含ENG和ADAM12，或ab)它含有ENG，并且任选且优选不含PIGF和ADAM12，或ac)它含有ADAM12，并且任选且优选不含PIGF和ENG，或ad)它含有PIGF和ENG，并且任选且优选不含ADAM12，或ae)它含有PIGF和ADAM12，并且任选且优选不含ENG，或af)它不含PIGF和ENG和ADAM12。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：MCAM,ENG,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：ENG,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,SEPP1,PIGF,ROBO4,QSOX1,LNPEP,ECM1,alcoh,fihd,fhpet,vagbl,gest,bmi,age。优选地，组可以含有a)ENG,MCAM,SPINT1,MMRN2中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选b)ENG,MCAM,SPINT1中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)ENG,MCAM中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表6A中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4A的栏C和D中的数值等于或大于0.495)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：ADAM12,MMRN2,PIGF,MCAM,SEPP1,LNPEP,alcoh,fhpet,vagbl。优选地，组可以含有a)ADAM12,MMRN2,PIGF,MCAM,alcoh中任一项、任两项、任三项、或任四项，或更优选b)ADAM12,MMRN2,PIGF,MCAM中任一项、任两项、任三项、或所有四项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于在“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表6B中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4A的栏E和F中的数值等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：MMRN2,ADAM12,MCAM,PIGF。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”和“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表6C中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4A的栏C和D中的数值等于或大于0.495，且表4A的栏E和F中的数值等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP,其它组分选自下组：ENG,MCAM,MMRN2,ADAM12,SPINT1,PIGF,SEPP1,QSOX1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,ECM1,MAPRE1/3,ENPP2,PRDX2,alcoh,fihd,vagbl,bmi,fhpet,gest,age。优选地，组可以含有a)ENG,MCAM,MMRN2,ADAM12,SPINT1,PIGF中任一项、任两项、任三项、或任四项或更优选b)ENG,MCAM中任一项或两项，或更优选c)ENG。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表6D中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4A的栏A和B中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS and BP,其它组分选自下组：MCAM,ADAM12,MMRN2,PIGF,ENG,SPINT1,SEPP1,ECM1,LNPEP,QSOX1,alcoh,vagbl。优选地，组可以含有a)MCAM,ADAM12,MMRN2,PIGF,ENG中任一项、任两项、任三项、或任四项，或更优选b)MCAM,ADAM12,MMRN2,PIGF中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)MCAM。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表6E中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4A的栏A和B中的数值等于或大于0.775)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：ENG,MCAM,ADAM12,MMRN2,PIGF,SPINT1,SEPP1,QSOX1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,ECM1,ENPP2,PRDX2,alcoh,fihd,vagbl,bmi,fhpet,gest,age。优选地，组可以含有ENG,MCAM,ADAM12,MMRN2,PIGF,SPINT1中任一项、任两项、任三项、或任四项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表6F中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4B的栏J、S或AD中的任一数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：SPINT1,ENG,MMRN2,MCAM,ADAM12,ROBO4,PIGF,alcoh.优选地，组可以含有a)SPINT1,ENG,MMRN2,MCAM,ADAM12,alcoh中任一项、任两项、任三项、或任四项，或更优选b)SPINT1,ENG,MMRN2,MCAM中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)SPINT1,ENG中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别在欧洲裔患者中。还可参见表6G中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4B的栏J中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：ENG,SPINT1,MCAM,MMRN2,ADAM12,PIGF,QSOX1,SEPP1,ROBO4,LNPEP,alcoh,fihd,bmi,gest,age。优选地，组可以含有a)ENG,SPINT1,MCAM,MMRN2中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选b)ENG,SPINT1,MCAM中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)ENG,SPINT1中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别在澳大拉西亚裔患者中。还可参见表6H中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4B的栏S中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：SPINT1,ENG,MCAM,MMRN2,ADAM12,PIGF,QSOX1,SEPP1,ROBO4,LNPEP,alcoh,fihd,bmi,gest,age。优选地，组可以含有a)SPINT1,ENG,MCAM,MMRN2中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选b)SPINT1,ENG,MCAM中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)SPINT1,ENG中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别不管患者的血统。还可参见表6I中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4B的栏AD中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：MCAM,ADAM12,PIGF,MMRN2,ENG,SEPP1,QSOX1,SPINT1,LNPEP,ECM1,ALDOA,MAPRE1/3,alcoh,bmi,vagbl,fhpet,fihd。优选地，组可以含有a)MCAM,ADAM12,PIGF,MMRN2,ENG中任一项、任两项、任三项、或任四项，或更优选b)MCAM,ADAM12中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别在欧洲裔患者中。还可参见表6J中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4B的栏M中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：MCAM,ADAM12,PIGF,ENG,MMRN2,SPINT1,SEPP1,QSOX1,ROBO4,ECM1,ALDOA,LNPEP,MAPRE1/3,ENPP2,alcoh,fihd,bmi,vagbl,fhpet。优选地，组可以含有a)MCAM,ADAM12,PIGF,ENG,MMRN2,SPINT1中任一项、任两项、任三项、或任四项，或更优选b)MCAM。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别在澳大拉西亚裔患者中。还可参见表6K中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4B的栏V中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：MCAM,ENG,PIGF,ADAM12,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ROBO4,ALDOA,LNPEP,MAPRE1/3,ECM1,ENPP2,alcoh,fihd,bmi,vagbl,fhpet,gest,age。优选地，组可以含有a)MCAM,ENG,PIGF,ADAM12,MMRN2,SPINT1,alcoh中任一项、任两项、任三项、或任四项，或更优选b)MCAM,ENG中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别不管患者的血统。还可参见表6L中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有IGFALS和BP的组(对此，表4B的栏AG中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：SPINT1,ENG,MCAM,ADAM12,PIGF,MMRN2,gest。优选地，组可以含有a)SPINT1,ENG,MCAM,ADAM12,PIGF,MMRN2中任一项、任两项、任三项、或任四项，或更优选b)SPINT1,ENG,MCAM中任一项、任两项、或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于在划入和/或排除测试中预测PE。还可参见表6M中的例示性信息。特别优选的是如表5Ma中个别化的含有IGFALS和BP的组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是IGFALS和BP，其它组分选自下组：MCAM,PIGF,SPINT1,ENG,ADAM12,MMRN2。优选地，组可以含有a)MCAM,PIGF中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征aa)至af)。此类组可以特别但不限于可用于在划入和/或排除测试中预测PE。还可参见表6N中的例示性信息。特别优选的是如表5Na中个别化的含有IGFALS和BP的组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的测试组。
发明人进一步认识到许多特别良好运行的测试组含有PIGF水平的测量。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist。在某些实施方案中，所述组可以具有以下备选特征：ba)它含有ENG，并且任选且优选不含ADAM12，或bb)它含有ADAM12，并且任选且优选不含ENG，或bc)它不含ENG和ADAM12，或bd)它含有IGFALS，并且任选且优选不含ENG和ADAM12，或be)它含有IGFALS和ENG，并且任选且优选不含ADAM12，或bf)它含有IGFALS和ADAM12，并且任选且优选不含ENG。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,ADAM12,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。
特别优选但例示性且非限制性的体现本发明原则的含有PIGF的测试组包括表13C的行中个别化的含有PIGF的2或更多组分组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：MCAM,ENG,IGFALS,SPINT1,ADAM12,ECM1,MMRN2,SEPP1,LNPEP,PRCP,QSOX1,LCAT,BP,alcoh,bmi,fihd,gest,fhpet。优选地，组可以含有a)MCAM,ENG,IGFALS,SPINT1,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)MCAM,ENG,IGFALS,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项或所有五项，或更优选c)MCAM,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表7A中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4A的栏C和D中的数值都等于或大于0.495)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
在某些实施方案中，当含有PIGF的组不含ENG并且不含ADAM12时，优选地，它可以含有a)IGFALS,MCAM,SPINT1,LNPEP,BP中任一项、任两项、任三项、任四项或所有五项。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,ADAM12,MCAM,MMRN2,QSOX1,LNPEP,BP,bmi,pbwgt,alcoh,fhpet。优选地，组可以含有a)IGFALS,ADAM12,MCAM,MMRN2,BP,bmi,pbwgt中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,ADAM12,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,ADAM12中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于在“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表7B中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4A的栏E和F中的数值都等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
在某些实施方案中，当含有PIGF的组不含ENG并且不含ADAM12时，优选地，它可以含有a)IGFALS,MCAM,LNPEP,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：MMRN2,ADAM12,IGFALS,MCAM,PIGF,BP。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”和“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表7C中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4A的栏C和D中的数值都等于或大于0.495，且表4A的栏E和F中的数值都等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,ADAM12,MCAM,ENG,MMRN2,SPINT1,ECM1,SEPP1,LNPEP,ALDOA,ROBO4,QSOX1,ENPP2,MAPRE1/3,LCAT,PRCP,BP,alcoh,bmi,fhpet,fihd,pbwgt,vagbl。优选地，组可以含有a)IGFALS,ADAM12,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项或更优选b)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表7D中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4A的栏A和B中的数值都等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,ADAM12,MCAM,MMRN2,SEPP1,LNPEP,BP,alcoh。优选地，组可以含有a)GFALS,ADAM12,MCAM,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,ADAM12,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项或更优选c)IGFALS,ADAM12,BP中任一项、任两项或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表7E中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4A的栏A和B中的数值都等于或大于0.775)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,ADAM12,MCAM,ENG,SPINT1,MMRN2,ECM1,SEPP1,LNPEP,ALDOA,ROBO4,MAPRE1/3,QSOX1,ENPP2,LCAT,PRCP,BP,alcoh,fihd,bmi,fhpet,pbwgt,gest。优选地，组可以含有a)IGFALS,ADAM12,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选b)IGFALS,ADAM12,BP中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)BP。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE。还可参见表7F中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4B的栏J、S或AD中的任一个数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：MCAM,ADAM12,ECM1,SPINT1,IGFALS,MMRN2,ENG,PRCP,LNPEP,BP,alcoh。优选地，组可以含有a)MCAM,ADAM12,ECM1,SPINT1,IGFALS,MMRN2,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)MCAM,ADAM12,ECM1,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地在欧洲裔患者中进行。还可参见表7G中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4B的栏J中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,ENG,SPINT1,MCAM,ADAM12,MMRN2,SEPP1,BP,alcoh,fhpet。优选地，组可以含有a)IGFALS,ENG,SPINT1,MCAM,ADAM12,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,ENG,SPINT1,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选c)IGFALS,ENG,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地在澳大拉西亚裔患者中进行。还可参见表7H中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4B的栏S中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：SPINT1,IGFALS,ENG,MCAM,ADAM12,SEPP1,MMRN2,BP,bmi,alcoh,fhpet,gest。优选地，组可以含有a)SPINT1,IGFALS,ENG,MCAM,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)SPINT1,IGFALS,ENG,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选c)SPINT1,IGFALS,ENG中任一项、任两项、或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地不管患者的血统。还可参见表7I中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4B的栏AD中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,ADAM12,MCAM,MMRN2,SEPP1,LNPEP,QSOX1,ENG,ALDOA,BP,alcoh,bmi,fhpet,fihd。优选地，组可以含有a)IGFALS,ADAM12,MCAM,MMRN2,SEPP1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地在欧洲裔患者中进行。还可参见表7J中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4B的栏M中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,ADAM12,MCAM,ENG,SPINT1,MMRN2,ECM1,SEPP1,ALDOA,LNPEP,MAPRE1/3,QSOX1,ENPP2,ROBO4,LCAT,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,pbwgt,gest。优选地，组可以含有a)IGFALS,ADAM12,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选b)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别地在澳大拉西亚裔患者中进行。还可参见表7K中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4B的栏V中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,ADAM12,MCAM,ENG,MMRN2,SPINT1,SEPP1,ECM1,ALDOA,LNPEP,MAPRE1/3,QSOX1,ROBO4,ENPP2,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,pbwgt,gest。优选地，组可以含有a)IGFALS,ADAM12,MCAM,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,ADAM12,BP中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别地不管患者的血统。还可参见表7L中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有PIGF的组(对此，表4B的栏AG中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,SPINT1,MCAM,ENG,ADAM12,MMRN2,BP,gest。优选地，组可以含有a)IGFALS,SPINT1,MCAM,ENG,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,SPINT1,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于在划入和/或排除测试中预测PE。还可参见表7M中的例示性信息。特别优选的是如表5Ma中个别化的含有PIGF的组及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是PIGF，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ADAM12,MMRN2,SPINT1,ENG,BP。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,ADAM12,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,MCAM,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ba)至bf)。此类组可以特别但不限于可用于在划入和/或排除测试中预测PE。还可参见表7N中的例示性信息。特别优选的是如表5Ma中个别化的含有PIGF的组及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的其它实施方案提供了包括下列各项或由下列各项组成的测试组：测量生物标志物PIGF的水平和测量生物标志物IGFALS的水平。此类测试组显著改善单独的PIGF在预测早发性PE中的预测价值。此外，此类测试组容许预测早发性先兆子痫，特别是在妊娠34周前发作的PE，和迟发性先兆子痫，特别是在妊娠34后时或之后发作的PE两者。
在包含PIGF和IGFALS的测试组补充有下列一项或多项时可以实现HDP和特别是PE，更特别是早发性PE和/或迟发性PE，诸如早发性和迟发性PE两者的令人满意的且甚至更精确的评估：含硒蛋白质P(SEPP1)、Xaa-Pro氨肽酶2(XPNPEP2)、生腱蛋白-X(TNXB)、异戊烯半胱氨酸氧化酶1(PCYOX1)、多聚蛋白-2(MMRN2)、内皮因子(ENG)、血管内皮生长因子受体3(FLT4)、过氧化物氧还蛋白-1(PRDX1)、含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)、细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)、亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、基底膜特异性硫酸乙酰肝素蛋白聚糖核心蛋白(HSPG2)和硫氢基氧化酶1(QSOX1)。
因此，进一步优选的实施方案提供了包含下列各项或由下列各项组成的测试组：PIGF；IGFALS；和测量任一种或多种选自下组的生物标志物的水平：SEPP1,XPNPEP2,TNXB,PCYOX1,MMRN2,ENG,FLT4,PRDX1,ADAM12,MCAM,LNPEP,ENPP2,HSPG2和QSOX1。
某些优选的实施方案提供了包含下列各项或由下列各项组成的测试组：PIGF，IGFALS，和仅一种选自下组的生物标志物：SEPP1,XPNPEP2,TNXB,PCYOX1,MMRN2,ENG,FLT4,PRDX1,ADAM12,MCAM,LNPEP,ENPP2,HSPG2和QSOX1。例如，测试组可以包含下列各项或由下列各项组成：PIGF；IGFALS；和SEPP1。另一个测试组可以包含下列各项或由下列各项组成：PIGF；IGFALS；和XPNPEP2。又一个测试组可以包含下列各项或由下列各项组成：PIGF；IGFALS；和TNXB。又一个测试组可以包含下列各项或由下列各项组成：PIGF；IGFALS；和PCYOX1。此类特别优选的组可以包含下列各项或由下列各项组成：如表11中显示的任一例示性组中包括的标志物和参数。
某些其它实施方案提供了包含下列各项或由下列各项组成的测试组：PIGF；IGFALS；和测量选自下组的任两种或更多种生物标志物，诸如3、4、5、6、7或8种生物标志物的水平：SEPP1,XPNPEP2,TNXB,PCYOX1,MMRN2,ENG,FLT4,PRDX1,ADAM12,MCAM,LNPEP,ENPP2,HSPG2和QSOX1。
在某些实施方案中，提供了包含下列各项或由下列各项组成的测试组：PIGF和任一种或多种选自下组的生物标志物：IGFALS,SEPP1,XPNPEP2,TNXB,PCYOX1,MMRN2,ENG,FLT4,PRDX1,ADAM12,MCAM,LNPEP,ENPP2,HSPG2和QSOX1。在优选的实施方案中，提供了包含下列各项或由下列各项组成的测试组：PIGF和仅一种选自下组的生物标志物：IGFALS,SEPP1,XPNPEP2,TNXB,PCYOX1,MMRN2,ENG,FLT4,PRDX1,ADAM12,MCAM,LNPEP,ENPP2,HSPG2和QSOX1。在一些其它实施方案中，提供了包含下列各项或由下列各项组成的测试组：PIGF和选自下组的任两种或更多种生物标志物，诸如3、4、5、6、7或8种生物标志物：IGFALS,SEPP1,XPNPEP2,TNXB,PCYOX1,MMRN2,ENG,FLT4,PRDX1,ADAM12,MCAM,LNPEP,ENPP2,HSPG2和QSOX1。在优选的实施方案中，提供了包含下列各项或由下列各项组成的测试组：PIGF和仅两种选自下组的生物标志物：IGFALS,SEPP1,XPNPEP2,TNXB,PCYOX1,MMRN2,ENG,FLT4,PRDX1,ADAM12,MCAM,LNPEP,ENPP2,HSPG2和QSOX1。此类测试组容许预测PE，更特别是早发性PE和/或迟发性PE，诸如早发性和迟发性PE两者，因此可以为医学从业人员提供指导，诸如以选择合适的治疗或在妊娠期间和/或产后监测女性。
发明人进一步认识到许多特别良好运行的含有ENG的测试组
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist。在某些实施方案中，所述组可以具有以下备选特征：ca)它不含ADAM12，或cb)它不含PIGF，或cc)它不含ADAM12和PIGF，或cd)它含有PIGF，并且任选且优选不含ADAM12，或ce)它含有IGFALS，并且在其它情况中如ca至cd)中任一项定义的。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ADAM12,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。
特别优选但例示性且非限制性的体现本发明原则的含有ENG的测试组包括表13A的行中个别化的含有ENG的2或更多组分组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,PIGF,SEPP1,QSOX1,ROBO4,ECM1,LNPEP,LCAT,ENPP2,BP,fihd,alcoh,bmi,fhpet,vagbl,gest,age。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,MCAM,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表8A中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4A的栏C和D中的数值都等于或大于0.495)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
在某些实施方案中，当含有ENG的组不含PIGF和ADAM12时，优选地，它可以含有a)IGFALS,MCAM,SPINT1,QSOX1,MMRN2,BP和alcoh中任一项、任两项、任三项、任四项或任五项，或更优选含有b)IGFALS,MCAM,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选含有c)IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、或所有三项。
在某些实施方案中，当含有ENG的组不含PIGF和ADAM12时，优选地，它可以含有a)IGFALS,MCAM,SPINT1,SEPP1,ROBO4,QSOX1,MMRN2,LNPEP,ENPP2,BP,BMI,age,gest,fhpet,fihd,vagbl,alcoh中任一项、任两项、任三项、任四项或任五项，或更优选含有b)IGFALS,MCAM,SPINT1,SEPP1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项或所有五项，或更优选含有c)IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、或所有三项。
在某些实施方案中，当含有ENG的组含有PIGF并且不含ADAM12时，优选地，它可以含有a)IGFALS,MCAM,SPINT1中任一项、任两项、或所有三项。
在某些实施方案中，当含有ENG的组含有PIGF并且不含ADAM12时，优选地，它可以含有a)IGFALS,MCAM,SPINT1,SEPP1,MMRN2,BP,gest中任一项、任两项、任三项、任四项或任五项，或更优选含有b)IGFALS,MCAM,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选含有c)IGFALS,MCAM,SPINT1中任一项、任两项、或所有三项。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,QSOX1,PIGF,SEPP1,ECM1,ROBO4,ENPP2,LNPEP,BP,bmi,alcoh,fihd,vagbl,fhpet,gest,age,mothpet.优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,MCAM,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表8B中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4A的栏A和B中的数值都等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,MMRN2,SPINT1,ADAM12,ECM1,QSOX1,SEPP1,BP,vagbl,alcoh,bmi.优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,MMRN2,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,MCAM,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,MCAM中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表8C中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4A的栏A和B中的数值都等于或大于0.775)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,QSOX1,PIGF,SEPP1,ROBO4,ECM1,LNPEP,ENPP2,LCAT,BP,bmi,alcoh,fihd,fhpet,vagbl,gest,mothpet,pbwgt,age。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,MCAM,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE。还可参见表8D中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4B的栏J、S或AD中的任一个数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：SPINT1,IGFALS,MMRN2,MCAM,ADAM12,PIGF,ECM1,QSOX1,ROBO4,ENPP2,BP,alcoh,bmi,vagbl,gest。优选地，组可以含有a)SPINT1,IGFALS,MMRN2,MCAM,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)SPINT1,IGFALS,MMRN2,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项或更优选c)SPINT1,IGFALS中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地在欧洲裔患者中进行。还可参见表8E中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4B的栏J中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,SPINT1,MCAM,MMRN2,ADAM12,QSOX1,PIGF,SEPP1,ROBO4,LNPEP,BP,alcoh,fihd,bmi,gest,fhpet,age。优选地，组可以含有a)IGFALS,SPINT1,MCAM,MMRN2,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,SPINT1,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,SPINT1,BP中任一项、任两项、或全部。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地在澳大拉西亚裔患者中进行。还可参见表8F中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4B的栏S中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：SPINT1,IGFALS,MCAM,MMRN2,ADAM12,QSOX1,PIGF,SEPP1,ROBO4,LNPEP,ENPP2,BP,bmi,alcoh,fihd,fhpet,gest,vagbl,age。优选地，组可以含有a)SPINT1,IGFALS,MCAM,MMRN2,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)SPINT1,IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)SPINT1,IGFALS中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地不管患者的血统。还可参见表8G中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4B的栏AD中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：MCAM,IGFALS,MMRN2,ADAM12,QSOX1,SPINT1,ECM1,PIGF,SEPP1,BP,bmi,alcoh,vagbl,fhpet。优选地，组可以含有a)MCAM,IGFALS,MMRN2,ADAM12,QSOX1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)MCAM,IGFALS,BP中任一项、任两项、或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于预测产期PE，甚至更特别地在欧洲裔患者中进行。还可参见表8H中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4B的栏M中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：MCAM,IGFALS,SPINT1,ADAM12,MMRN2,PIGF,QSOX1,SEPP1,ROBO4,ECM1,LNPEP,bmi,BP,alcoh,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,mothpet。优选地，组可以含有a)MCAM,IGFALS,SPINT1,ADAM12,MMRN2,bmi,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)MCAM,IGFALS,BP中任一项、任两项、或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于预测产期PE，甚至更特别地在澳大拉西亚裔患者中进行。还可参见表8I中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4B的栏V中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,PIGF,QSOX1,SEPP1,ROBO4,ECM1,LNPEP,ENPP2,BP,bmi,alcoh,fihd,fhpet,vagbl,gest,mothpet,pbwgt,age。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,BP,bmi中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于预测产期PE，甚至更特别地不管患者的血统。还可参见表8J中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ENG的组(对此，表4B的栏AG中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,SPINT1,MCAM,MMRN2,PIGF,ADAM12,BP,gest。优选地，组可以含有a)IGFALS,SPINT1,MCAM,MMRN2,PIGF,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,SPINT1,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,SPINT1,BP中任一项、任两项、或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于在划入和排除测试中预测PE。还可参见表8K中的例示性信息。特别优选的是如表5Ma中个别化的含有ENG的组及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ENG，其它组分选自下组：IGFALS,SPINT1,MCAM,PIGF,MMRN2,BP。优选地，组可以含有IGFALS,SPINT1,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征ca)至ce)。此类组可以特别但不限于可用于在划入和排除测试中预测PE。还可参见表8L中的例示性信息。特别优选的是如表5Na中个别化的含有ENG的组及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
发明人进一步认识到许多特别良好运行的测试组含有ADAM12。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist。在某些实施方案中，组可以具有以下备选特征：da)它不含ENG，或db)它不含PIGF，或dc)它不含ENG和PIGF，或dd)它含有PIGF，并且任选且优选不含ENG，或de)它含有IGFALS，并且在其它情况中如da至dd)中任一项限定。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,PIGF,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。
特别优选但例示性且非限制性的体现本发明原则的含有ADAM12的测试组包括表13B的行中个别化的含有ADAM12的2或更多组分组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：ENG,SPINT1,IGFALS,MCAM,PIGF,MMRN2,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,BP,bmi,fihd,alcoh,fhpet。优选地，组可以含有a)ENG,SPINT1,IGFALS,MCAM,PIGF,MMRN2,BP,bmi,fihd中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)ENG,SPINT1,IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项或所有五项，或更优选c)ENG,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表9A中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4A的栏C和D中的数值都等于或大于0.495)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
在某些实施方案中，当含有ADAM12的组不含PIGF并且不含ENG时，优选地，它可以含有a)IGFALS,ADAM12,MCAM,SEPP1,ROBO4,MMRN2,ECM1,BP,fihd,alcoh中任一项、任两项、任三项、任四项或任五项，或更优选b)IGFALS,ROBO4,BP,fihd中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。
在某些实施方案中，当含有ADAM12的组含有PIGF并且不含ENG时，优选地，它可以含有a)IGFALS,ADAM12,MCAM,SPINT1,SEPP1,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项或任五项，或更优选b)IGFALS,ADAM12,MCAM,SPINT1,BP中任一项、任两项、任三项、或任四项，或更优选c)IGFALS,ADAM12,BP中任一项、任两项、或所有三项。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,PIGF,MMRN2,MCAM,QSOX1,ENPP2,SEPP1,MAPRE1/3,ALDOA,alcoh,BP,fhpet,bmi,pbwgt。优选地，组可以含有a)IGFALS,PIGF,MMRN2,MCAM,alcoh,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,PIGF,BP中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)IGFALS。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于在“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表9B中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4A的栏E和F中的数值等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
在某些实施方案中，当含有ADAM12的组含有PIGF并且不含ENG时，优选地，其可以含有IGFALS。
在某些实施方案中，当含有ADAM12的组不含PIGF并且不含ENG时，优选地，其可以含有a)IGFALS,SEPP1,QSOX1,MMRN2,ENPP2,BP,fhpet,alcoh中任一项、任两项、任三项、任四项或任五项，或更优选b)IGFALS,MMRN2,alcoh中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)IGFALS。
在某些实施方案中，当含有ADAM12的组含有PIGF并且不含ENG时，优选地，其可以含有a)IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、或所有三项。
在某些实施方案中，当含有ADAM12的组含有PIGF并且不含ENG时，优选地，其可以含有a)IGFALS,MCAM,QSOX1,MMRN2,BP,BMI,fhpet,pbwgt,alcoh中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,MCAM,BP,BMI,pbwgt中任一项、任两项、任三项、任四项或所有五项，或更优选c)IGFALS。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：MMRN2,ADAM12,IGFALS,MCAM,PIGF,BP。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”和“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表9C中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4A的栏C和D中的数值都等于或大于0.495，且表4A的栏E和F中的数值都等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
在某些实施方案中，当含有ADAM12的组含有PIGF并且不含ENG时，优选地，它可以含有IGFALS,MCAM,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,PIGF,ENG,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,ENPP2,ALDOA,MAPRE1/3,LCAT,PRDX2,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,pbwgt。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,PIGF,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项或更优选地b)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表9D中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4A的栏A和B中的数值都等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,PIGF,MCAM,MMRN2,SEPP1,ENG,ECM1,BP,alcoh。优选地，组可以含有a)IGFALS,PIGF,MCAM,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,PIGF,BP中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表9E中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4A的栏A和B中的数值都等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,PIGF,ENG,SPINT1,MMRN2,QSOX1,SEPP1,ECM1,ENPP2,ROBO4,ALDOA,MAPRE1/3,LCAT,PRDX2,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,pbwgt,mothpet。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,PIGF,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)BP。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE。还可参见表9F中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4B的栏J、S或AD中的任一个数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,SPINT1,MCAM,MMRN2,ENG,PIGF,ECM1,QSOX1,BP,bmi。优选地，组可以含有a)IGFALS,SPINT1,MCAM,MMRN2,ENG,PIGF,ECM1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,SPINT1,MCAM,MMRN2,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地在欧洲裔患者中进行。还可参见表9G中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4B的栏J中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：SPINT1,IGFALS,ENG,MCAM,MMRN2,PIGF,QSOX1,SEPP1,BP,fihd,bmi,alcoh。优选地，组可以含有a)SPINT1,IGFALS,ENG,MCAM,MMRN2,PIGF,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)SPINT1,IGFALS,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)SPINT1,IGFALS,ENG中任一项、任两项、或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地在澳大拉西亚裔(Australasian ancestry)患者中进行。还可参见表9H中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4B的栏S中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：SPINT1,ENG,IGFALS,MCAM,PIGF,MMRN2,QSOX1,SEPP1,ENPP2,BP,bmi,fihd,alcoh,fhpet。优选地，组可以含有a)SPINT1,ENG,IGFALS,MCAM,PIGF,BP,bmi中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)SPINT1,ENG,IGFALS,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选c)SPINT1,ENG中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE，甚至更特别地不管患者的血统。还可参见表9I中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4B的栏AD中的数值等于或大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,PIGF,MMRN2,ENG,SEPP1,QSOX1,ALDOA,BP,alcoh,bmi,fihd。优选地，组可以含有a)IGFALS,MCAM,PIGF,MMRN2,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)IGFALS,MCAM,PIGF,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别地在欧洲裔患者中进行。还可参见表9J中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4B的栏M中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,PIGF,MCAM,ENG,SPINT1,MMRN2,SEPP1,QSOX1,ECM1,ENPP2,ROBO4,ALDOA,BP,bmi,alcoh,fihd,fhpet,pbwgt,mothpet。优选地，组可以含有a)IGFALS,PIGF,MCAM,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)BP。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别地在澳大拉西亚裔患者中进行。还可参见表9K中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4B的栏V中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,PIGF,MCAM,ENG,SPINT1,MMRN2,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,ENPP2,ALDOA,MAPRE1/3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,pbwgt,mothpet。优选地，组可以含有a)IGFALS,PIGF,MCAM,ENG,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,PIGF,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于预测产期PE，甚至更特别地不管患者的血统。还可参见表9L中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的含有ADAM12的组(对此，表4B的栏AG中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,SPINT1,ENG,MCAM,PIGF,MMRN2,BP。优选地，组可以含有a)IGFALS,SPINT1,ENG,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,SPINT1,BP中任一项、任两项、或所有三项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于在划入和/或排除测试中预测PE。还可参见表9M中的例示性信息。特别优选的是如5Ma中个别化的含有ADAM12的组及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,PIGF,MCAM,MMRN2,BP。优选地，组可以含有a)IGFALS,PIGF中任一项或两项。在某些实施方案中，所述组可以具有如上文定义的备选特征da)至de)。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”和/或“排除”测试中预测PE。还可参见表9N中的例示性信息。特别优选的是如表5Na中个别化的含有ADAM12的组及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
发明人进一步认识到许多特别良好运行的测试组含有PIGF和ENG水平的测量。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是PIGF和ENG，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ADAM12,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ADAM12,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist。优选地，此类组不含ADAM12，甚至更优选地，此类组含有IGFALS，还优选地，此类组含有IGFALS和BP，仍更优选地，此类组不含ADAM12并且含有IGFALS，还非常优选地，此类组不含ADAM12并且含有IGFALS和BP。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是PIGF和ENG，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ADAM12,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。优选地，此类组不含ADAM12，甚至更优选地此类组含有IGFALS，还优选地此类组含有IGFALS和BP，仍更优选地此类组不含ADAM12并且含有IGFALS，还非常优选地此类组不含ADAM12并且含有IGFALS和BP。
发明人进一步认识到许多特别良好运行的测试组含有PIGF和ADAM12水平的测量。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是PIGF和ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet和waist。优选地，此类组不含ENG，甚至更优选地此类组含有IGFALS,还优选地此类组含有IGFALS和BP，仍更优选地此类组不含ENG并且含有IGFALS，还非常优选地此类组不含ENG并且含有IGFALS和BP。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分中的2种是PIGF和ADAM12，其它组分选自下组：IGFALS,MCAM,ENG,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。优选地，此类组不含ENG,甚至更优选地此类组含有IGFALS，还优选地此类组含有IGFALS和BP，仍更优选地此类组不含ENG并且含有IGFALS，还非常优选地此类组不含ENG并且含有IGFALS和BP。
发明人进一步认识到许多有用的测试组不含PIGF、ENG和ADAM12。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,IL6ST,PROC,PCDH12,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist；或选自下组：IGFALS,MCAM,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,TFF3,CST3,CRP,COL6A3,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age,mothpet,sispet,和waist。
还有，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述组分选自下组：IGFALS,MCAM,MMRN2,SPINT1,QSOX1,SEPP1,ECM1,ROBO4,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,ENPP2,LCAT,PRDX2,PRCP,BP,alcoh,bmi,fihd,fhpet,vagbl,pbwgt,gest,age和mothpet。
特别优选但例示性且非限制性的体现本发明原则的不含PIGF、ENG和ADAM12的测试组包括表13E的行中个别化的2或更多组分组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述组分选自下组：IGFALS,MMRN2,SEPP1,alcoh,BP,fhpet,vagbl。优选地，组可以含有IGFALS,MMRN2,alcoh,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项。此类组可以特别但不限于可用于在“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表10A中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的不包含PIGF、ENG和ADAM12的组(对此，表4A的栏E和F中的数值等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
在某些实施方案中，不含PIGF,ENG和ADAM12的组可以优选含有a)IGFALS,SEPP1,MMRN2,BP,fhpet,vagbl,alcoh中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选a)IGFALS,MMRN2,BP,alcoh中任一项、任两项、任三项、或所有四项。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述组分选自下组：IGFALS,MMRN2,SEPP1,LNPEP,ALDOA,MAPRE1/3,MCAM,ECM1,ROBO4,QSOX1,ENPP2,PRDX2,BP,alcoh,vagbl,fhpet,fihd。优选地，组可以含有a)IGFALS,MMRN2,SEPP1,BP,alcoh中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,MMRN2,BP中任一项、任两项、或所有三项。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表10B中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的不含PIGF,ENG和ADAM12的组(对此，表4A的栏A和B中的数值豆等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述组分选自下组：IGFALS,MMRN2,SEPP1,LNPEP,MCAM,ALDOA,MAPRE1/3,ECM1,ROBO4,QSOX1,ENPP2,PRDX2,BP,alcoh,vagbl,fhpet,fihd。优选地，组可以含有a)IGFALS,MMRN2,BP,alcoh中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选b)IGFALS,MMRN2,BP中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE。还可参见表10C中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的不含PIGF,ENG和ADAM12的组(对此，表4B的栏J、S或AD中的任一个数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述组分选自下组：IGFALS,MMRN2,SEPP1,QSOX1,LNPEP,ECM1,ALDOA,MAPRE1/3,MCAM,BP,vagbl。优选地，组可以含有a)IGFALS,MMRN2,SEPP1,BP,vagbl中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项，或更优选b)IGFALS,MMRN2,BP,vagbl中任一项、任两项、任三项、或所有四项。此类组可以特别但不限于可用于预测产期PE，甚至更特别地在欧洲裔患者中进行。还可参见表10D中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的不含PIGF,ENG和ADAM12的组(对此，表4B的栏M中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述组分选自下组：IGFALS,MMRN2,MCAM,ECM1,SEPP1,ROBO4,ALDOA,LNPEP,MAPRE1/3,BP,alcoh,vagbl,fihd,fhpet。优选地，组可以含有a)IGFALS,MMRN2,MCAM,ECM1,BP,alcoh,vagbl中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)IGFALS,MMRN2,BP,alcoh中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,MMRN2,BP中任一项、任两项或所有三项。此类组可以特别但不限于可用于预测产期PE，甚至更特别地在澳大拉西亚裔患者中进行。还可参见表10E中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的不含PIGF,ENG和ADAM12的组(对此，表4B的栏V中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述组分选自下组：IGFALS,MMRN2,ALDOA,MAPRE1/3,MCAM,LNPEP,QSOX1,SEPP1,ROBO4,ENPP2,BP,alcoh,vagbl,fhpet,fihd。优选地，组可以含有a)IGFALS,MMRN2,ALDOA,MAPRE1/3,BP,alcoh,vagbl中任一项、任两项、任三项、任四项、任五项或任六项，或更优选b)IGFALS,MMRN2,BP,alcoh中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)IGFALS,BP中任一项或两项。此类组可以特别但不限于可用于预测产期PE，甚至更特别地不管患者的血统。还可参见表10F中的例示性信息。特别优选的是如表4A中个别化的不含PIGF,ENG和ADAM12的组(对此，表4B的栏AG中的数值等于或大于0.745)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
仅在某些备选实施方案中，且仅只有此类实施方案会以其它方式包含或重叠(优选包含)以下述条件限定的范围，所述条件可以潜在适用，测试组不是包含IGFALS、产妇史参数“具有先前PE的母亲或姐妹和/或具有缺血性心脏病的父亲”(今后为“fh_petxcardio”)得分、和BP的测试组。
仅在某些备选实施方案中，且仅只有此类实施方案会以其它方式包含或重叠(优选包含)以下述条件限定的范围，所述条件可以潜在适用，测试组不是包含IGFALS,fihd和BP的测试组。
仅在某些备选实施方案中，且仅只有此类实施方案会以其它方式包含或重叠(优选包含)以下述条件限定的范围，所述条件可以潜在适用，测试组不是如下的测试组，其包含IGFALS,fh_petxcardio or fihd,和BP，并且进一步包含下列至少一项，更优选至少两项或甚至至少三项：测量SEPP1水平，测量s-内皮因子(ENG或s-ENG)水平，测量静止素(quiescin)Q6(QSOX1)水平，测量过氧化物氧还蛋白-2(PRDX2)水平，测量血糖水平，测量体重指数(BMI)，产妇史参数“受试者的父亲具有缺血性心脏病”(“father_any_ihd”)的得分，产妇史参数“受试者的母亲或姐妹具有先兆子痫”(“fh_pet”)的得分，参数“高密度脂蛋白水平”(“bb_hdl”)的数值，参数“总胆固醇与高密度脂蛋白的比率”(“bb_total_hdl_ratio”)的数值，参数代谢综合征的得分，参数甘油三酯水平(“bb_trig“)的数值，测量血管内皮生长因子受体3(FLT4)水平，测量溶酶体Pro-X羧肽酶(PRCP)水平，测量过氧化物氧还蛋白-1(PRDX1)水平，测量亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)水平，测量生腱蛋白-X(TNXB)水平，测量基底膜特异性硫酸乙酰肝素蛋白聚糖核心蛋白(HSPG2)水平，测量细胞表面糖蛋白(CD146,MUC18,MCAM)水平，测量磷脂酰肌醇-聚糖特异性磷脂酶D(GPLD1)水平，测量胶原alpha-3(VI)链(COL6A3)水平，测量Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)水平，测量肝细胞生长因子样蛋白(MST1)水平，测量可能的G蛋白偶联受体126(GPR126)水平，测量细胞间粘附因子3(ICAM3)水平，测量C反应蛋白(CRP)水平，测量含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平，测量磷脂酰胆碱-固醇酰基转移酶(LCAT)水平，测量roundabout同系物4(ROBO4)水平，测量外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)水平，及测量蛋白S100-A9(S100A9)水平。
仅在某些备选实施方案中，且仅只有此类实施方案会以其它方式包含或重叠(优选包含)以下述条件限定的范围，所述条件可以潜在适用，测试组不是包含IGFALS和BP的测试组。
仅在某些备选实施方案中，且仅只有此类实施方案会以其它方式包含或重叠(优选包含)以下述条件限定的范围，所述条件可以潜在适用，测试组不是如下的测试组，其包含IGFALS和BP，并且进一步包含下列至少一项，更优选至少两项或甚至至少三项：测量SEPP1水平，测量s-内皮因子水平，测量QSOX1水平，测量PRDX2水平，测量血糖水平，测量BMI，fh_pet的得分，bb_hdl的数值，bb_total_hdl_ratio的数值，代谢综合征的得分，参数甘油三酯水平(“bb_trig“)的数值，测量FLT4水平，测量PRCP水平，测量PRDX1水平，测量LNPEP水平，测量TNXB水平，测量HSPG2水平，测量MUC18水平，测量GPLD1水平，测量COL6A3水平，测量ICAM3水平，测量肝细胞生长因子样蛋白(MST1)水平，测量可能的G蛋白偶联受体126(GPR126)水平，测量ICAM3水平，测量CRP水平，测量ADAM12水平，测量LCAT水平，测量ROBO4水平，测量ENPP2水平，及测量S100A9水平。
发明人进一步认识到许多特别良好运行的测试组含有TFF3。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是TFF3,其它组分选自下组：ECM1,MMRN2,ADAM12,MCAM,PIGF,QSOX1,IGFALS,COL6A3,ENG,PRDX2,SPINT1,LNPEP,CRP,LCAT,ENPP2,MAPRE1/3,ALDOA,BP,bmi。
特别优选但例示性且非限制性的体现本发明原则的含有TFF3的测试组包括表12G的行中个别化的含有TFF3的2或更多组分组，及包含如此个别化的组的如本文中定义的组。
体现本发明原则的例示性的非限制性测试组包括表12中个别化的那些测试组，及包含表12中个别的测试组的如本文中定义的测试组。
应当领会，虽然表12在IGFALS(通过质谱术测量)和IGFALS-e(通过ELISA测量)之间进行区别，但是这不仅个别化所述组，但是还意味着个别化含有通过任何合适的手段测量IGFALS的其它方面相同的组。
基于分析体现本发明原则的例示性组，比较而言，已经观察到某些标志物和/或临床参数在例示性组中趋于更普遍或复现(参见表12A)，因此可以特别期望其纳入依照本发明的组中。
例如，例如，若标志物或临床参数存在于如表12A中所列的例示性组的25％或更多，更优选50％或更多，或甚至更优选75％或更多中(关于标志物和临床项，参见表12A的AP和AS栏；注意到表12A的栏AS中的B15和BP20的频率应当合计产生BP的频率)，则优选地，标志物或临床参数可以包含在如本文中意图的测试组中。
因而，本发明的某些实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是TFF3，其它组分选自下组：ECM1,MMRN2,ADAM12,MCAM,PIGF,QSOX1,IGFALS,COL6A3,ENG,PRDX2,SPINT1,LNPEP,CRP,LCAT,ENPP2,MAPRE1/3,ALDOA,BP,bmi，且其中所述组含有a)ECM1,MMRN2,ADAM12,MCAM,PIGF,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)ECM1,MMRN2,BP中任一项、任两项或所有三项。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是TFF3，其它组分选自下组：MMRN2,ECM1,MCAM,PIGF,ADAM12,COL6A3,IGFALS,ENG,LNPEP,PRDX2,QSOX1,SPINT1,CRP,LCAT,ALDOA,MAPRE1/3,BP,bmi。优选地，组可以含有a)MMRN2,ECM1,MCAM,PIGF,ADAM12,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)MMRN2,ECM1,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、或所有四项，或更优选c)MMRN2,ECM1,BP中任一项、任两项或所有三项。此类组可以特别但不限于可用于在“划入”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表12B中的例示性信息。特别优选的是如表12中个别化的组(对此，表12的栏BB中的数值等于或大于0.495)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是TFF3，其它组分选自下组：PIGF,ADAM12,ECM1,MMRN2,IGFALS,QSOX1,MCAM,ENG,SPINT1,COL6A3,PRDX2,LNPEP,LCAT,CRP,ENPP2,MAPRE1/3,BP,bmi。优选地，组可以含有a)PIGF,ADAM12,ECM1,MMRN2,IGFALS,QSOX1,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)PIGF,ADAM12,BP中任一项、任两项、或所有三项。此类组可以特别但不限于可用于在“排除”测试中预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表12C中的例示性信息。特别优选的是如表12中个别化的组(对此，表12的栏BC中的数值等于或大于0.395)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是TFF3，其它组分选自下组：PIGF,ADAM12,IGFALS,MMRN2,ECM1,MCAM,QSOX1,LNPEP,LCAT,COL6A3,PRDX2,CRP,BP,和bmi。优选地，组可以含有a)PIGF,ADAM12,IGFALS,MMRN2,ECM1,MCAM,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项或更优选b)PIGF,ADAM12,IGFALS,MMRN2,BP中任一项、任两项、任三项、任四项或所有五项，或甚至更优选地b)PIGF,ADAM12,和BP中任一项、任两项、或所有三项。此类组可以特别但不限于可用于预测PE，甚至更特别用于在不区别早产和产期PE的情况下预测PE。还可参见表12D中的例示性信息。特别优选的是如表12中个别化的组(对此，表12的栏BA中的数值大于0.795)。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是TFF3，其它组分选自下组：MMRN2,ECM1,PIGF,ADAM12,MCAM,COL6A3,IGFALS,QSOX1,SPINT1,PRDX2,ENG,LNPEP,CRP,ENPP2,MAPRE1/3,ALDOA,BP,bmi。优选地，组可以含有a)MMRN2,ECM1,PIGF,ADAM12,MCAM,COL6A3,BP,bmi中任一项、任两项、任三项、任四项、或任五项，或更优选b)MMRN2,ECM1,PIGF,BP中任一项、任两项、或所有三项，或更优选c)MMRN2。此类组可以特别但不限于可用于预测早产性PE。还可参见表12E中的例示性信息。特别优选的是如表12中个别化的组(对此，表12的栏BD中的数值大于0.895)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
本发明的某些优选的实施方案提供了特别用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或更特别是PE，更优选用于预测受试者中的HDP或特别是PE的测试组，所述测试组包含2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分或由2种或更多种组分，或优选3种或更多种组分，诸如优选3-6种组分，例如3、4、5或6种组分组成，所述组分之一是TFF3，其它组分选自下组：ADAM12,MCAM,PIGF,IGFALS,BP。优选地，组可以含有a)ADAM12,MCAM,PIGF,IGFALS,BP中任一项、任两项、任三项、任四项、或所有五项。还可参见表12F中的例示性信息。特别优选的是如表12中个别化的组(对此，表12的栏BG中的数值大于0.795)及包含如此个别化组的如本文中定义的测试组。
目前的组可以基本上贯穿妊娠和/或产后，或者在妊娠的一个或多个部分内(例如在妊娠头三个月、妊娠中三个月和/或妊娠末三个月内)或产后评估时，或者仅在妊娠内或产后的一个或多个相当短的时期内(例如约10,8,6,4或2周)评估时展现出其对HDP或PE的诊断、预测、预后和/或监测价值。所有此类组在本文中是有用且合适的。
目前的组可以特别有利地容许在测试时认为健康的受试者中，即在测试时没有临床表现的(活动性)HDP或PE的受试者中预测HDP或PE的随后/后来发生。有利地，因此目前的组可以特别在妊娠约10-约24周，优选妊娠约13-约22周，更优选妊娠14-21周，更优选妊娠15-20周；诸如妊娠约12-约18周(即15+/-约3周)，优选约13-约17周(即15+/-约2周)，优选约14-约16周(即15+/-约1周)或更优选在约15周时；或诸如约17-约23周(即20+/-约3周)，优选妊娠约18-约22周(即20+/-约2周)，优选约19-约21周(即20+/-约1周)或更优选在约20周时(就人女性妊娠而言)的受试者中评估。优选地，此类预测可以指示测试受试者会形成临床表现HDP或PE的概率、机会或风险，任选还容许预测某个时间段内的发作或妊娠的给定时期或产后的发作，诸如例如早发性先兆子痫(即临床表现<妊娠34周)对早产性PE(即临床表现<妊娠37周)对产期PE(即临床表现≥妊娠37周)。早产性PE诊断通常导致妊娠37周前分娩。
特别优选地，目前的组可以容许在约17-约23周(即20+/-约3周)，优选约18-约22周(即20+/-约2周)，优选约19-约21周(即20+/-约1周)或更优选在妊娠约20周(就人女性妊娠而言)测试的受试者中预测HDP或PE的随后/后来发生。
特别优选地，目前的组可以容许在在妊娠约20周(就人女性妊娠而言)测试的受试者中预测HDP或PE的随后/后来发生。
本发明的又一方面提供了如本文中规定的任一种测试组用于诊断、预测、预后和/或监测HDP或PE，优选用于预测HDP或PE，更优选用于预测PE的用途。目前的用途可以充分适合作为体外或离体用途，因为它们对自受试者获得的样品应用特定的体外或离体加工和分析。
本发明的又一方面提供了在受试者中诊断、预测、预后和/或监测HDP或PE，优选预测HDP或PE，更优选预测PE的方法，其包括在所述受试者中测试或评估如本文中规定的任一种测试组。本方法可以充分适合作用体外或离体用途，因为它们对自受试者获得的样品应用特定的体外或离体加工和分析步骤。
为了在受试者中测试或评估测试组，本发明且具体是此类方法中收集来自和/或关于受试者的数据的检查阶段包括在来自受试者的样品中测量所述测试组中包含的一种或多种生物标志物的水平(即数量，量)，并测量所述测试组中包含的参数或对该参数评估。
因此，使用本文中教导的测试组用于在受试者中诊断、预测和/或预后HDP或PE，优选用于预测HDP或PE，更优选用于预测PE的方法可以包括以下步骤：(i)在来自受试者的样品中测量包含在所述测试组中的一种或多种生物标志物的量，并且测量或对包含在受试者的所述测试组中的参数评分；(ii)比较(i)中测量或评定的一种或多种生物标志物的量和一种或多种参数的测量或得分与代表HDP或PE的已知诊断、预测和/或预后的参照值；(iii)发现(i)中测量或评定的一种或多种生物标志物的量和一种或多种参数的测量或得分与参照值的偏差或无偏差；(iv)将偏差或无偏差的所述发现归因于在受试者中HDP或PE的特定的诊断、预测和/或预后。可以对受试者在两个以上连续的时间点施行该方法，并且可以比较在所述连续时间点下各自的结果，借此确定在所述连续时间点处在诊断、预测和/或预后HDP或PE之间存在或不存在变化。当这样应用时，该方法可以在受试者中随着时间的推移监测HDP或PE的诊断、预测和/或预后的变化。
例如，与表示预测或诊断无HDP或PE(即，健康状态)或表示对HDP或PE良好预后的参照值相比，来自受试者的样品中的生物标志物的量和受试者中参数的测量结果或得分的偏差可以分别表明该受试者具有或处在患有HDP或PE的风险中，或者可以表明在受试者中对HDP或PE的较差预后(如，例如，PE将恶化或进展到HELLP综合征或子痫的预后)。在另一个例子中，与表示无HDP或PE预测或诊断或表示对HDP或PE良好预后的参照值不存在偏差可以分别表明受试者不具有或不处于患有HDP或PE的风险中，或者可以表明在受试者中对HDP或PE的良好预后。在又一个例子中，与表示HDP或PE预测或诊断(即疾病状态)或表示对HDP或PE较差预后的参照值的不存在偏差可以分别表明受试者具有或处于患有HDP或PE的风险中，或者可以表明在受试者中对HDP或PE的较差预后。
在妊娠期间和/或产后，生物标志物的量和参数的测量结果或得分可以变化。为了提高本方法和应用的准确性，在检查的受试者中，将生物标志物的量和在妊娠或产后的给定时间下测得的或评定的参数的测量结果或得分优选地与在相同或基本相同的妊娠或产后的时间下建立的参照值进行比较，例如在+/-约3周内，优选在+/-约2周内，更优选在+/-约1周内，还更优选在+/-约0.5周内。
在一个实施方式中，使用如本文中教导的测试组用于监测HDP或PE或用于监测发展的HDP或PE的可能性的方法包括以下步骤：(i)在两个或多个连续的时间点处在受试者中，在来自受试者的样品中测量包含在所述测试组中的一种或多种生物标志物的量，并且测量包含在所述测试组中的参数或对包含在所述测试组中的参数评分；(ii)比较在两个或多个连续的时间点下在(i)中测量或评定的一种或多种生物标志物的量和一种或多种参数的测量结果或得分；(iii)发现在所述两个或多个连续的时间点之间在(i)中测量或评定的一种或多种生物标志物的量和/或一种或多种参数的测量结果或得分的偏差；(iv)将偏差或无偏差的所述发现归因于所述两个或多个连续的时间点之间在受试者中HDP或PE的改变、发展的HDP或PE的可能性的改变。
还披露了使用本文中教导的测试组来确定受试者是否(如，例如，仍然或不再)需要治疗性或预防性(预防性)治疗HDP或PE的方法，该方法包括：(i)在受试者中，在来自受试者的样品中测量包含在所述测试组中的一种或多种生物标志物的量，并且测量包含在所述测试组中的一种或多种参数或对包含在所述测试组中的一种或多种参数评分；(ii)将在(i)中测量或评定的一种或多种生物标志物的量和一种或多种参数的测量结果或得分与代表HDP或PE的已知的诊断、预测和/或预后的参照值比较；(iii)发现在(i)中的一种或多种生物标志物的量和/或测量或评定的一种或多种参数的测量结果或得分与参照值的偏差；(iv)从所述发现中推断存在或不存在治疗性或预防性治疗HDP或PE的需要。
当该方法能够得出结论:受试者具有或处于患有HDP或PE的风险或具有对HDP或PE的较差预后时，可以特别指定治疗。例如，收治时或在留在医疗保健中心期间的患有HDP或PE的患者可以如本文教导的测试以判断继续治疗所述HDP或PE的必要性，并且当不再需要或仅在给定的有限程度上需要这样的治疗时，则可以出院。
HDP或PE的示例性治疗性和预防性治疗尤其包括抗高血压治疗(尤其使用beta-阻断剂、钙通道阻断剂、血管舒张剂和/或DOPA脱羧酶抑制剂，如例如甲基多巴(methyldopa)、拉贝洛尔(labetalol)、醋丁洛尔(acebutolol)、美托洛尔(metoprolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、硝苯地平(nifedipine)、伊拉地平(isradipine)和/或肼屈嗪(hydralazine)、MgSO4治疗和/或阿司匹林(aspirin)(参见，例如Bujold等,Obstet Gynecol 2010,vol.116,402-14)、流产、和如通过引产(labour induction)或剖腹产的分娩。
在又一个方面，本发明涉及系统，其包含：
-计算机数据储存库，其包含如本文中定义的测试组中包含的生物标志物的量的参照值和(在测试组包含一项或多项临床参数的情况中)所述一种或多种临床参数的测量或得分的参照值，所述参照值代表HDP或PE的已知诊断、预测和/或预后，优选HDP或PE的预测，更优选PE的预测；和
-计算机系统，其编程为访问数据存储库并且与关于来自受试者的样品中测试组中包含的生物标志物的量的和(在测试组包含一项或多项临床参数的情况中)关于受试者中所述一种或多种临床参数的测量或得分的信息组合使用来自数据存储卡的信息以在受试者中进行HDP或PE的诊断、预测和/或预后，优选HDP或PE的预测，更优选PE的预测。
本发明的相关实施方案关注在受试者中进行HDP或PE的诊断、预测和/或预后，优选HDP或PE的预测，更优选PE预测的方法，其包括：
(i)接收数据，所述数据代表来自受试者的样品中如本文中定义的测试组中包含的生物标志物的量的数值，和在测试组包含一项或多项临床参数的情况中，关于受试者中所述一项或多项临床参数的测量或得分；
(ii)访问计算机上的数据存储库，所述数据存储库包含测试组中包含的生物标志物的量的和在测试组包含一项或多项临床参数的情况中所述一项或多项临床参数的测量或得分的参照值，所述参照值代表HDP或PE的已知诊断、预测和/或预后，优选HDP或PE的预测，更优选PE预测；并
(iii)比较如(i)中接收的数据与计算机上数据存储库中的参照值，由此在受试者中进行HDP或PE的诊断、预测和/或预后，优选HDP或PE的预测，更优选PE预测。
在某些实施方案中，计算机执行例如鉴于所述诊断、预测和/或预后由临床医生做出的应当采取哪种行动的决定。在某些实施方案中，计算机报告要采取的行动(即测试其电子报告)，优选基本上实时。
在某些实施方案中，可以基于归因于受试者的样品中测量的每个特定生物标志物水平的0-1的个别得分的总和来开发算法。然后，若所述总和达到某个阈值，则可以预测HDP或PE。在一些情况中，可以调节每个个别生物标志物得分的权重以改善算法的性能。
在某些实施方案中，本发明涉及在需要所述治疗的受试者中治疗HDP或PE，优选PE的方法，所述方法包括下列步骤：
(i)测量来自受试者的样品中如本文中定义的测试组中包含的生物标志物的量，并且在测试组包含一项或多项临床参数的情况中，测量受试者中的所述一项或多项临床参数或对所述一项或多项临床参数评分；
(ii)比较如(i)中测量的生物标志物的量和在测试组包含一项或多项临床参数的情况中如(i)中测量的所述一项或多项参数的测量或得分与测试组中包含的生物标志物的量的和在测试组包含一项或多项临床参数的情况中所述一项或多项参数的测量或得分的参照值，所述参照值代表HDP或PE的已知诊断、预测和/或预后，优选HDP或PE的预测，更优选PE的预测；
(iii)发现如(i)中测量的生物标志物的量和在测试组包含一项或多项临床参数的情况下如(i)中测量的所述一项或多项参数的测量或得分与参照值的偏差或无偏差；
(iv)将偏差或无偏差的所述发现归因于受试者中HDP或PE的特定诊断、预测和/或预后，优选HDP或PE的预测，更优选PE的预测；
(v)从受试者中HDP或PE的所述特定诊断、预测和/或预后，优选HDP或PE的预测，更优选PE的预测推断受试者中对HDP或PE，优选PE的治疗性或预防性处理的需要的存在或缺乏；并且
(vi)在受试者需要所述处理时，使受试者经受HDP或PE，优选PE的治疗性或预防性处理，诸如例如在受试者需要所述处理时施用治疗或预防有效量的能够治疗HDP或PE，优选PE的活性药物成分；
(vi’)或者，受试者可以在医院或在家经受紧密监测和活动限制以降低婴儿早期(早产)分娩的风险。在所述事件中，可以对受试者施用某些妊娠延长药物，或者可以施用皮质类固醇以加速婴儿的肺发育；
(vi”)又或者，或者若婴儿充分处于分娩期结束，可以诱导婴儿的早期分娩，或者可以通过剖腹产分娩婴儿，以降低牵涉母亲高血压的风险；
(vi”’)再或者，或者若母亲的生命处于太高风险，可以考虑流产以保护母亲的生命。
HDP或PE的例示性治疗性和预防性处理特别涵盖抗高血压治疗(特别使用beta-阻断剂、钙通道阻断剂、血管扩张剂和/或DOPA脱羧酶抑制剂，诸如例如甲基多巴、拉贝洛尔(labetalol)、醋丁洛尔(acebutolo)、美托洛尔(metoprolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、硝苯地平(nifedipine)、伊拉地平(isradipine)和/或肼屈嗪(hydralazine)、MgSO4治疗和/或阿司匹林(参见例如Bujold等,Obstet Gynecol 2010,vol.116,402-14))、流体摄取的调节、流产、和分娩，诸如通过分娩诱导或剖腹产。
在前述用途和方法中，优选地，可以在妊娠20+/-约3周，更优选妊娠20+/-约2周，甚至更优选妊娠20+/-约1周或仍更优选妊娠约20周时测试或评估如本文中定义的测试组。特别优选地，在此类时间时的测试容许预测受试者中HDP或PE后期形成(的风险)。
在一些实施方案中，可以为了在不区别早产性和产期PE的情况下预测先兆子痫而实施前述用途和方法。
在其它实施方案中，可以特别为了预测早产性先兆子痫而实施前述用途和方法。
在又一些实施方案中，可以特别为了预测早产性先兆子痫而实施前述用途和方法。
在一些实施方案中，可以为了预测早发性和/或迟发性先兆子痫，即为了仅预测早发性先兆子痫，为了仅预测迟发性先兆子痫，或者为了预测早发性和迟发性先兆子痫两者(例如为了预测早发性PE和迟发性PE中每种，或者为了在不区别早发性或迟发性的情况下预测PE)而实施前述用途和方法。
在一些优选的实施方案中，可以为了预测早发性和迟发性先兆子痫，即在妊娠过程期间或产后的PE形成而实施如本文中教导的用途和方法。还优选的是，可以为了预测早期先兆子痫，即妊娠34周前的先兆子痫形成而实施如本文中教导的用途和方法。
如上文记录的，PE可以与胎儿并发症，诸如宫内生长迟缓(IUGR)和小于孕龄(SGA)有关。此外，似乎怀疑这些状况间牵涉共同病理学途径的生物学关系。
因此，在一些实施方案中，可以为了预测不伴有IUGR/SGA的先兆子痫(即没有IUGR/SGA的PE)而实施前述用途和方法。
在某些其它实施方案中，可以为了预测伴有IUGR/SGA的先兆子痫(即具有IUGR/SGA的PE)而实施前述用途和方法。
在又一些实施方案中，可以涵盖前述用途和方法用于预测没有先兆子痫的IUGR/SGA。
在某些实施方案中，可以指示如本文中教导的组用于预测PE的“划入”测试，如说明书中别处定义的。此类测试可以鉴定“高风险”群体，其会适合于较高的护理水平，较频繁的访视，随访测试/监测。此类划入测试针对限制假阳性治疗安排(false positive referrals)及由此健康护理成本和优选富集早产性先兆子痫病例。优选的测试标准是按照先兆子痫病例最多有4个假阳性治疗安排(PPV≥20％)并且如此鉴定的“高风险”组含有所有未来先兆子痫病例的至少50％(灵敏性≥50％)的。
在某些实施方案中，可以指示如本文中教导的组用于预测PE的“排除”测试，如说明书中别处定义的。此类测试可以鉴定“低风险”群体，其会适合于较低的护理水平和较低频率的访视。此类排除测试针对限制假阴性治疗安排，使得实际上没有未来的早产性先兆子痫病例被鉴定为“低风险”。优选的测试标准是每99个对照最多1个假阴性病例治疗安排(NPV≥99％)并且“低风险”组含有所有真正低风险的至少40％(特异性≥40％)的。
本文中公开的测试组、方法和用途可以特别可用于已知或怀疑有形成HDP或PE的风险，例如具有HDP或PE的一项或多项风险因素的受试者。不受限制，与HDP和优选PE有关的风险因素包括未经产(nulliparity)、多胎妊娠(multiple gestation)、延长的妊娠间时间间隔、HDP或PE的先验妊娠或家族史中的HDP或PE史、年龄极值(<20岁和>40岁)、肥胖、慢性高血压、高血压史、慢性肾病、偏头痛、头痛、(妊娠)糖尿病、糖尿病史、多囊卵巢综合征、自身免疫性病症诸如狼疮、类风湿性关节炎、结节病或MS、血管或结缔组织疾病、维生素D不足、抗磷脂抗体综合征或遗传性血栓形成倾向(inheritedthrombophilia)、其先前配偶具有HDP或PE的男性配偶、胎儿水肿(hydropsfetalis)和原因不明性胎儿宫内生长限制(unexplained foetal intrauterine growthrestriction)。
在一个实施方案中，可以将目前的测试组、方法和用途执行或与测定受试者中HDP或PE的一种或多种风险因素的存在或缺乏和/或水平组合。举例而言，可以包括风险因素作为组中的组分。
在通用临床实践中，认为肥胖受试者(妊娠前或妊娠头三个月中BMI≥30)有许多妊娠并发症的风险，包括例如妊娠糖尿病、先兆子痫，等等，因此已经经受增加的产前护理(NHS National Institute for Health and ClinicalExcellence(NICE)clinical guideline 62:Antenatal Care–Routine Care for theHealthy Pregnant woman,March 2008)。因此，在某些优选的实施方案中，如本文中教导的组可以在非肥胖受试者(BMI<30)中，更优选在未经产的非肥胖女性中使用。在其它实施方案中，如本文中教导的组可以在肥胖受试者(BMI≥30)中使用。
未经产在某些优选的实施方案中，如本文中教导的组可以在未经产的受试者中使用。
目前的测试组、方法和用途还可以受益于进一步执行或与评估相应疾病和状况相关的一种或多种其它生物标志物和/或临床参数组合。
举例而言而非限制，可用于评估HDP或PE的其它生物标志物包括可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1,sVEGFR-1)(Maynard等2003,J Clin Invest 111(5):649-58)、和血管内皮生长因子(VEGF)(Polliotti等2003；Obstet Gynecol 101:1266-74)、和Proteogenix Inc.的WO2009/097584A1和Auckland Uniservices Ltd.的WO2009/108073A1(通过提及并入本文)中公开的生物标志物。举例而言，可以包括此类其它生物标志物作为组中的组分。
在特别优选的实施方案中，可以考虑测量s-Flt-1水平，并且可以特别有利的是与测量PIGF水平组合，从而获得s-Flt1/PIGF比率。举例而言，可以包括s-Flt1或s-Flt1/PIGF比率作为组中的组分。
用于怀孕女性受试者的其它有用临床参数可以包括但不限于种族、吸烟状态(尤其在15周访视时)，等等。特别感兴趣的一个别的临床参数可以是参数代谢综合征的得分。状况代谢综合征是本身已知的(参见例如Alberti等Diabetic Medicine,2006,vol.23,469–480)，并且依照本领域建立的定义和方法诊断为具有代谢综合征的任何受试者会评分为例如在如本文中意图的参数代谢综合征方面“1”或“是”或“阳性”。在优选的实施方案中，在她满足下列4种状况的至少2种时，受试者可以说成代谢综合征阳性(例如得分＝“1”或“是”或“阳性”)：1)BMI>＝30，2)bb_trig>1.7(mmol/L)(参数“bb_trig”表示甘油三酯水平，例如在实验部分中，此参数可以表示如受试者获得且在SCOPE Biobank中存储的甘油三酯水平)，3)bb_hdl<1.29(mmol/L)和4)1st_vst_sbp_2nd>130(mm Hg)或1st_vst_dbp_2nd>85(mm Hg)。参数代谢综合征的潜在替代或代替可以是15周时的腰围(如本文中公开的组中使用的waist)，其是躯干性肥胖的评估(Lancet,366,1059-1062)。举例而言，可以包括此类临床参数作为组中的组分。
优选地，如本文中教导的任一种测试组、方法或用途可以容许期望结果，诸如在期望患者群体中预测PE，预测早产性PE或预测产期PE的至少50％，至少60％，至少70％或至少80％，例如≥85％或≥90％或≥95％，例如约80％-100％或约85％-95％灵敏性和/或特异性(优选地，灵敏性和特异性)。
优选地，如本文中教导的任一种测试组、方法或用途可以容许期望结果，诸如在期望患者群体中预测PE，预测早产性PE或预测产期PE的等于或大于0.750，更优选等于或大于0.775，甚至更优选地等于或大于0.800，还更优选等于或大于0.850，且最优选等于或大于0.900的AUC值。
贯穿本说明书提及“疾病和/或状况”涵盖如本文中公开的任何此类疾病和状况，只要与特定叙述的背景一致，更具体但不限于包括妊娠期高血压病症(HDP)和优选先兆子痫(PE)。
可以将目前的测试组、方法和用途应用于尚未诊断为具有相应的疾病和状况(例如预防性筛选)或已经诊断为具有疾病和状况，或者怀疑具有疾病和状况(例如展现一种或多种特征性体征和/或状况)，或者有风险形成疾病和状(例如遗传素因；存在一种或多种发育、环境或行为风险因素)的受试者。还可以使用测试组、方法和用途检测疾病和病症的进展或严重性的各个阶段。还可以使用测试组、方法和用途检测疾病和状况对预防性或治疗性处理或其它干预的响应。此外，可以使用测试组、方法和用途来帮助医学从业人员判断恶化、维持现状(status-quo)、部分恢复、或受试者从疾病和状况的完全恢复，导致进一步治疗或观察或患者从医学护理中心出院。还有，可以采用如本文中教导的测试组、方法和用途以进行群体筛选，诸如例如在一般群体中或在基于一种或多种标准(年龄、血统、职业、相应疾病和状况的风险因素的存在或缺乏，等等)分层的群体中筛选。
可以分开独立地评价本测试组中一种或多种生物标志物和一种或多种参数的各自的数量、测量结果或得分，即，各自与其相应的参照值对比。更有利地，对于一种或多种生物标志物和一种或多种参数的数量、测量结果或得分可以用来建立生物标志物-和-参数曲线，该曲线可以与相应的多参数参照值适当地对比。在又一个可替代的方案中，可以通过适当的权重因子(weighing factor)调节一种或多种生物标志物和参数的数量、测量结果或得分并加和以产生一个单一值，随后可以将该单一值与从而得到的相应的参照值适当地对比。应当理解的是这种权重因子可能取决于用于量化生物标志物和测量结果或参数评分的方法学，并且对于特定的实验装置可以是确定的，并且包含在适用于诊断、预测和/或预后如本文中教导的疾病和病症的模型中。可以使用多种方法，如载体向量机(support vector machine)、贝叶斯分类器、逻辑回归等用于建立该类模型(Cruz等Applications of Machine Learning inCancer Prediction and Prognosis.Cancer Informatics 2007；2；59-77)。
根据包含生物标志物和/或临床参数的其它测试组之前采用的已知的步骤可以建立本文中使用的参考值。可以亦或在如本文中教导的方法和用途之内(即组成步骤)亦或之外(即没有组成步骤)可以建立参考值。因此，本文中教导的任何一种方法或用途都可能包括建立必要的参考值的步骤。
因此，还提供了用于建立如本文中教导的测试组的参考值的方法，所述参考值代表：
(a)预测或诊断不存在本文中教导的疾病或病症或它们的良好预后，或者
(b)预测或诊断本文中教导的疾病或病症或它们的较差预后，
包括：
(i)在来自以下受试者的样品中测量包含在所述测试组中的一种或多种生物标志物的量，并且在以下受试者中测量或对包含在所述测试组中的参数评分：
(ia)没有患有相应疾病或病症的或没有处于患有该类疾病或病症的风险中的或对该类疾病或病症具有良好预后的一个或多个受试者，或
(ib)患有相应疾病或病症的或处于患有该类疾病或病症的风险中的或对该类疾病或病症具有较差预后的一个或多个受试者，和
(iia)从如在(ia)中测量的一种或多种生物标志物的量和参数的测量结果或得分建立代表预测或诊断不存在相应疾病或病症或由此代表良好预后的参考值，或
(iib)由在(ib)中测量的生物标志物的量和参数的测量结果或得分建立表示相应疾病或病症的预测或诊断或由此表示较差预后的参考值。
进一步提供了用于在受试者中建立用于本文教导的测试组的基线参考值的方法，包括(i)在来自受试者的样品中测量包含在所述测试组中的一个或多个生物标志物的量，并且当受试者未患有本文中教导的疾病或病症时，在一个或多个时间点，在受试者中测量或对包含在所述测试组中的参数评分，和(ii)将如在(i)中测量的一种或多种生物标志物的量和一种或多种参数的测量结果或得分建立为受试者的范围或平均参考值，其是所述受试者的基线参考值。
测量选项可以通过如本领域中已知的任何合适的技术测量一种或多种生物标志物的量。
例如，可以采用能够特异性结合到相应的生物标志物的结合剂。结合剂尤其可以是抗体、适体、光适体、蛋白质、肽、拟肽(peptidomimetic)或小分子。例如，可以采用免疫检测技术或质谱分析法或色谱法、或所述方法的组合。
在如本文中教导的方法的优选实施方案中，使用免疫测定技术，在优选但非限制性的例子中，使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射性免疫测定法(RIA)、或ELISPOT技术，优选使用ELISA测量如本文中教导的任一种或多种标志物的量。
在如本文中教导的方法的优选实施方案中，使用能够特异性结合相应的标志物的结合剂，在优选但非限制性的例子中，使用适体、抗体、光适体、蛋白质、肽、拟肽、或小分子，优选使用适体或抗体，更优选使用抗体测量如本文中教导的任一种或多种标志物的量。
进一步披露了试剂盒，特别是用于在受试者中诊断、预测、预后和/或监测如本文中教导的疾病或病症的试剂盒，试剂盒包括(i)用于测量包含在如本文中教导的测试组中的一种或多种生物标志物的手段，特别是在来自受试者的样品中，(ii)可选地用于测量或对包含在测试组中的一个或多个参数评分的手段(然而，可以使用与试剂盒不同的装置独立地测量所述一个或多个参数)，特别是在受试者中，和(iii)可选地并优选地用于测试组的参考值或用于建立所述参考值的手段，其中所述参考值代表各种疾病或病症的已知的诊断、预测和/或预后。
在本试剂盒中用于测量一种或多种生物标志物的量的手段可以分别包括能够特异性结合到所述一种或多种生物标志物的一种或多种结合剂。结合剂特别可以是抗体、适体、光适体、蛋白质、肽、拟肽分子或小分子。美国语言，优选地，目前的试剂盒包含一种或多种能够特异性结合如本文中教导的所述一种或多种标志物的结合剂，诸如一种或多种适体、抗体、光适体、蛋白质、肽、拟肽或小分子，优选能够结合如本文中教导的一种或多种标志物的一种或多种适体或抗体，更优选一种或多种适体。可以将结合剂有利地固定在固相或载体上。本试剂盒可以采用免疫检测技术或质谱分析技术或色谱技术、或所述技术的组合，美国语言地，目前的试剂盒采用免疫测定技术，在优选但非限制的例子中，酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射性免疫测定法(RIA)、或ELISPOT技术，优选使用ELISA。因此，用于测量标志物量的手段可以是免疫测定法，例如采用一种或多种抗体和/或适体的免疫测定法，例如ELISA、RIA、或ELISPOT测定法。
因此还披露了试剂盒，特别是用于在受试者中诊断、预测、预后和/或监测本文中教导的疾病或病症的试剂盒，试剂盒包括：(i)能够特异性结合到包含在本文中教导的测试组中的一种或多种生物标志物的一种或多种结合剂，特别是在来自受试者的样品中，(ii)优选地，所述一种或多种生物标志物的已知的量或浓度(例如，用于用作对照、标准物和/或校准物)，(iii)可选地用于测量或对包含在测试组中的参数评分的手段，尤其是在受试者中(然而，可以使用与试剂盒不同的装置独立地确定所述参数)，(iv)可选地并优选地用于测试组的参考值或用于建立所述参考值的装置，其中，所述参考值表示相应疾病或病症的已知的诊断、预测和/或预后。如该说明书的其它地方教导的，可以适当地标记在(i)和/或(ii)下的所述组成。
进一步披露了本文中描述的任何一种试剂盒用于诊断、预测、预后和/或监测本文中教导的疾病或病症的用途。
还披露了可用于测量包含在本文中教导的测试组中的一种或多种生物标志物的试剂和工具。因此，披露了包括包含在在本文中教导的测试组中的生物标志物的蛋白质、多肽或肽阵列或微阵列。还披露了包含能够特异性结合至包含在本文中教导的，测试组中的生物标志物的一种或多种结合剂的结合剂阵列(binding agent array)或微阵列,优选已知量的或浓度的所述结合剂。
床边设备还披露了构造为便携式设备，如例如床边设备的如上文教导的试剂盒，用于在家里或临床环境中使用。
因而相关方面提供了在来自受试者的样品中能够测量包含在如本文教导的测试组中的生物标志物的量的便携式测量设备，包括(i)用于从受试者中获得样品的手段，(ii)用于在所述样品中测量包含在测试组中的一种或多种生物标志物的量的手段，和(iii)用于将样品中所述一种或多种生物标志物的量可视化的手段。测试设备可以可选地进一步包括(iv)用于在受试者中测量或对包含在测试组中的参数评分的手段(然而，可以使用与该试剂盒不同的手段独立地确定所述参数)，和/或(V)用于可视化受试者中所述参数的测量结果或得分的手段。在一个实施方式中，部分(ii)和(iii)的手段可以是相同的。在一个实施方式中，部分(iii)和(V)的手段可以是相同的。
在一个实施方式中，所述可视化装置能够指示受试者中一种或多种生物标志物的量和一种或多种参数的测量结果或得分是否偏离本文中教导的某一参考值或基线值。因此，便携式测试设备还可以适当地包括所述参考值或基线值或用于建立其的装置。
在以下部分和所附权利要求中描述了本发明的以上和进一步的方面和优选实施方式。将所附权利要求的主题由此具体地并入本说明书中。
附图简述
图1表示三种人胎盘生长因子同等型的氨基酸序列比对：P49763-2(SEQID NO:30),P49763-1(SEQ ID NO:31)和P49763-3(SEQ ID NO:32)。
发明详述
如本文中使用的，除非上下另外明确指出，否则“一个”、“一种”、和“该”的单数形式包括单数和复数指称。
本文中所使用的术语“包含”、“包括”和“由.....组成”与“包括”、或“含有”是同义的，并且是包容性的或开放式的而并不排除另外的、未列举的成员、要素或方法步骤。该术语还涵盖“由.....组成”和“基本上由…组成”。
由端点列举的数值范围包括在相应范围内的全部数和分数及列举的端点。
当提及可测量值如参数、量、持续时间等时，本文中所使用的术语“约”是指包括给定值的变化和从给定值开始的变化，尤其是+/-10％或更小，优选+/-5％或更小，更优选+/-1％或更小，和还更优选+/-0.1％或更小的给定值的变化和从给定值开始的变化，只要在所披露的发明中这样的变化适合于进行。应当理解的是，还特别并优选地披露了修饰语“约”指的数值本身。
而术语“一个或多个”，如一组成员中的一个或多个成员，是本身明确的，通过进一步列举，该术语特别包括提及所述成员的任何一个，或所述成员的任何两个或更多个，如，例如，所述成员任何的≥3,≥4,≥5,≥6或≥7等，并且上达至全部的所述成员。
在本说明书中引用的全部文献通过引用将其全部内容并入本文。
除非另有规定，否则在披露本发明时所使用的全部术语，包括技术和科学术语，具有由本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。通过进一步的指导，可以包括术语定义以更好地理解本发明的教导。
发明人确定了包含在诊断、预后、预测和/或监测妊娠性高血压疾病(HDP)、并且尤其是先兆子痫(PE)中有用的生物标志物和临床参数的测试组。
本文中使用的术语“组”(panel)或“测试组”广泛地指生物标志物和/或参数的组合、集合或分组，特别是当在受试者中测试或评价这样的组的情况下，组是关于受试者的状况、疾病或病症的预测性的和/或提供信息的。在没有限制的情况下，本文中预期的组可以包含3至10种之间的，优选地4至8种之间的，更优选5或6种生物标志物和参数或由3至10种之间的，优选地4至8种之间的，更优选5或6种生物标志物和参数组成。
“生物标志物”在本领域中术语“生物标志物”是普遍的并且可以广泛地表示生物分子和/或其可检测部分，相对于受试者的表型和/或基因型的一个或多个方面，如例如，相对于受试者关于给定疾病或病症的状态，在受试者中其定性和/或定量评估，单独地或与其它数据结合，是预测或信息性的(例如，预测、诊断和/或预后性的)。特别地，如本文中预期的生物标志物可以是基于代谢物、RNA(特别是mRNA)、肽、多肽和/或蛋白质的，优选基于肽、多肽和/或蛋白质的。
“参数”在本领域中术语“参数”或“临床参数”是广泛的，并且可以广泛地表示与从可以与受试者的疾病或病症有关的临床环境中得到的与受试者有关的信息。特别地，参数可以包括非样品和/或非分析物信息。通过说明的方法，医疗实践中常见的临床参数可以特别包括受试者的基本特征，如，例如年龄、性别、体重、身高、BM1、体型、种族；生物物理学的参数(例如舒张压、收缩压、心率)；图像信息(例如MRI)；既往病史(例如受试者或其亲戚的医学史)；环境因素等。
本文中预期的，血压的测量结果可以指任何相关的血压参数，如但不限于第一次测量或第二次测量、舒张压、收缩压和/或平均动脉压。平均动脉压(MAP)可以是优选的，诸如15周访视时的MAP或20周访视时的MAP。对于15+/-2或1周，从第二次测量血压起计算的15周访视时的平均动脉压(以后为“1st_vst_map_2nd")在测试组中可以是优选的。对于20+/-2或1周，从第一次测量血压起计算的20周访视时的平均动脉压(以后为“2nd_vst_map_1st")在测试组中可以是优选的。此外，血压测量可以涵盖参数“1st_vst_dbp_2nd”，即15周访视时如第二次测量获得的舒张压，“1st_vst_sbp_2nd”，即15周访视时如第二次测量获得的收缩压和/或“2nd_vst_map_2nd"，即20周访视时从第二次测量血压计算的平均动脉压。任一个或多个血压参数1st_vst_dbp_2nd,1st_vst_sbp_2nd,1st_vst_map_2nd,和2nd_vst_map_2nd的测量可以特别可用于属于本发明的组。血压测量可以是缩写的BP。妊娠15周时的血压测量可以是缩写的BP15，而妊娠20周时的血压测量可以是缩写的BP20。产期BP涵盖BP15和BP20。
妊娠期高血压病症(HDP)包括在妊娠期间和/或产后(例如，上达至产后12周)与高血压有关的疾病和病症的异质集合。
HDP可以方便地分类如下：
I.由妊娠诱导的高血压
a.没有蛋白尿或(全身性)水肿
b.有蛋白尿或(全身性)水肿(即，先兆子痫)
i.轻度
ii.重度
c.子痫
II.并发高血压(慢性高血压)
III.由妊娠恶化的高血压(妊娠加重高血压)
a.并发先兆子痫
b.并发子痫
最近的研究可以不再将PE分类为轻度或严重的，而是可以基于妊娠时间来确定PE组，优选地：a.早发性(即，临床表现<妊娠34周)；b.早产性(即，临床表现<妊娠37周，如例如妊娠>34周且〈37周)；c.产期(term)(即，临床表现≥妊娠37周)。
如果孕产妇或胎儿症状、体征或测试结果有必要这样，可以另外将HH)分为预先存在的或妊娠的，可选地向任何类型添加“具有先兆子痫”。
可以方便地将妊娠期非蛋白尿高血压定义为在两个分开的相隔4小时以上的场合，例如，相隔约4小时至约168小时测得的收缩压BP≥140mmHg和/或舒张压BP≥90mmHg的血压。当在妊娠前测得或在妊娠20周前测得高血压时，其可以通常表示这样的高血压为慢性高血压。当妊娠20周以后在先前血压正常的妇女中测得高血压时，可以表示这样的高血压为妊娠引起的高血压。通常，妊娠引起的高血压将在产后12周内消退。当测得至少140/90mmHg的血压但并不持续6小时以上时，可以表示这样的高血压为短暂性高血压。
妊娠期蛋白尿高血压可以如在前面段落中加以定义的，进一步伴随有在24小时尿液采集中的≥300mg的总蛋白。
HDP还涵盖本领域中通常表示为妊娠高血压、轻度先兆子痫、妊娠引起的高血压、妊娠特异性高血压、妊娠性毒血症等的疾病和病症。
在本领域中术语“孕龄”、“妊娠龄”和类似术语是普遍的并且通常表示如从女性的最后一次月经期的第I天的以周数测得的时间。正常妊娠的人类妊娠是在约38至42周之间，优选约40周。
“先兆子痫”(PE或先兆子痫(pre-eclampsia))通常表示妊娠相关的疾病或病症，其特征为伴随蛋白尿或水肿或两者均有的高血压。PE还可以伴随肾小球机能失调、脑水肿、肝水肿、凝血功能异常和/或其它并发症。
PE可以方便地定义为以下体征和症状的一些组合：
(1)在妊娠20周以后，收缩压(BP)≥140mmHg和/或舒张压BP≥90mmHg(通常在相隔4小时以上的两个场合测得，例如，相隔约4至约168小时)，
(2)在妊娠20周以后，新发作蛋白尿(1+通过基于尿分析法的浸渍片，在24小时尿液采集的≥300mg的蛋白，或具有≥0.3的蛋白/肌酸酐比值单随机尿样)，和
(3)到产后12周时闻血压和蛋白尿的消退，
诸如特别是高血压和蛋白尿的组合。
可以方便地将严重PE定义为:
(I)收缩压BP≥160mmHg或舒张压BP≥110mmHg(通常在相隔4小时以上的两个场合测得，例如，相隔约4至约168小时)或
(2)蛋白尿，其特征在于在24小时的尿样收集中≥3.5g的测量或由浸渍片得到的具有至少3+蛋白的两个随机尿试样。
在PE中，高血压和蛋白尿通常在彼此的7天内发生。在严重PE中，重度高血压、重度蛋白尿或HELLP综合征(溶血、升高的肝酶、低血小板)或子痫可以同时发生或每次仅一种症状。
偶然地，严重的PE可以导致癫痫的发展，即导致子痫。子痫还可以包括对许多器官或组织如肝脏(例如，肝细胞损害、门静脉周性坏死)和中枢神经系统(例如，脑水肿和脑出血)的功能障碍或损害。
因此，HDP还包括在本领域中通常表示为PE的疾病和病症，尤其包括轻度PE、重度PE和伴随其它并发症的PE、子痫和HELLP综合征，等等。
术语“早产性先兆子痫”特别表示在妊娠37周前(<37周)保证婴儿分娩的先兆子痫。
“诊断、预测、预后”在医疗和临床实践中术语“预测中”或“预测”、“诊断中”或“诊断”和“预测”或“预后”是频繁出现的并且很好理解。应当理解的是，短语对特定疾病或病症的“用于诊断、预测和/或预后的方法”还可以与短语如用于所述疾病或病症的“诊断中、预测中和/或预后中的方法”或对所述疾病或病症“进行(或确定或建立)诊断、预测和/或预后的方法”等互换。借助于进一步的解释并且是无限制地，“预测中”或“预测”通常是指在(还)未患有所述疾病或病症的受试者中事先声明、指示或预言疾病或病症。例如，在受试者中预测疾病或病症可以表明例如在一定的时间内或到一定年龄时受试者将发展所述疾病或病症的可能性、机率或风险。所述可能性、机率或风险可以特别表示为绝对值、范围或统计数据，或可以相对于适当的对照受试者或受试者群体(如，例如，相对于一般、正常或健康的受试者或受试者群体)来表示。因此，受试者将发展疾病或病症的可能性、机率或风险可以有利地表示为相对于适当的对照受试者或受试者群体的增加或降低，或表示为成倍增加或成倍降低。在本文中所使用的，术语在受试者中“预测”如本文教导的病症或疾病还可以特别指，受试者具有这样的疾病或病症的‘阳性’预测，即，受试者具有患有这样的疾病或病症的风险(例如，与对照受试者或受试者群体相比，风险显著增加)。如本文描述的，术语在受试者中“预测没有”如本文教导的疾病或病症可以特别指，受试者具有上述疾病或病症的“阴性”预测，即，相对于对照受试者或受试者群体，受试者患有上述疾病或病症的风险并没有显著增加。
在某些优选的实施方案中，在本发明的上下文中，可以采取“划入”测试的形式预测HDP特别是PE，借此采用可以充分预测HDP的、优选预测PE而不识别太多假阳性的组。因此，将测试设计成对于将患者划入某一治疗方案或高危人群具有最大敏感性。在特别优选的实施方式中，本文中使用的组可以提供高于或等于0.2(即20％)的阳性预测值(PPV)。临床上认为这样的PPV值为低发病率的疾病，如HDP，特别是PE。
术语“诊断中”或“诊断”通常是指基于症状和体征和/或根据各种诊断程序的结果(如，例如，根据已知一种或多种已诊断的疾病或病症特征性的生物标志物的存在、不存在和/或量)在受试者中对受试者的疾病或病症识别、确定或下结论的过程或行为。如本文中所使用的，在受试者中，“诊断”如本文教导的疾病或病症可以特别指受试者具有这样的疾病或病症，因此，被诊断为患有该疾病或病症。在受试者中，“诊断没有”如本文教导的疾病或病症的可以特别指受试者不患有该种疾病或病症，因此，被诊断为不患有该种疾病或病症。尽管显示表明这样的疾病或病症的一种或多种常规症状或体征，受试者也可以被诊断为不患有该种疾病或病症。
术语“预测”或“预后”通常是指对疾病或病症的进展和恢复前景(例如，可能性、持续时间、和/或程度)的预期。本文教导的疾病或病症的良好预后可以通常涵盖从疾病或病症的满意的部分或完全恢复的预期，优选在可接受的时间段内。这种良好预后可以更加通常地涵盖上述疾病或病症的不进一步恶化或加重的预期，优选在给定的时间段内。本文教导的疾病或病症的较差预后可以通常涵盖该类疾病或病症的低于标准的恢复和/或不满意的缓慢恢复、或基本上没有恢复或甚至进一步恶化的预期。
因此，预测或预后疾病或病症可以特别地使得能够预测或预后疾病或病症发生，或能够预测或预后疾病或病症的进展、恶化、缓解或复发或对治疗或其它外部或内在因素、情况或应激物的响应等。
此外，监测疾病或病症可以特别地使得能够预测疾病或病症发生、或能够监测疾病或病症的进展、恶化、缓解或复发、或对治疗或其它外部或内部因素、情况或应激物的响应，等。有利地，可以在受试者的医疗过程中应用监测，优选针对缓解这样监测的疾病或病症的医疗。可以在例如患者是否可以出院，是否需要改变治疗或需要进一步住院治疗的决策中包括这样的监测。如本文中所预期的，提及监测疾病或病症也具体地包括监测受试者发展疾病或病症的可能性、风险或机率，即，随着时间的推移监测在所述可能性、风险或机率中的一种或多种变化。
本文中使用的术语“受试者”或“患者”通常是指人类，但也可以涵盖指非人动物，优选温血动物，更优选胎生动物，甚至更优选哺乳动物，如，例如，非人灵长类、啮齿动物、犬科动物、猫科动物、马科动物、绵羊、猪等。特别意指的是指女性受试者，更特别地是怀孕的或产后女性受试者。在从妊娠的任何时期(如从妊娠约5周开始或从约8周开始)并且直到产后约12周(如，直到产后约6周或约3周)都可以进行本测试组、方法和应用，并且优选在怀孕约10周至约24周之间。
本文中使用的术语“样品”或“生物样品”包括从受试者获得的任何生物样本。样品可以包括但不限于：全血、血浆、血清、红细胞、白细胞(例如，外周血单核细胞)、唾液、尿、排泄物(即，粪便)、眼泪、汗液、脂肪、乳头抽吸物、导管灌洗物、肿瘤渗出物、滑液、脑脊液、淋巴液、细针抽吸物、羊水、任何其它体液、剪下的指甲、细胞裂解液、细胞分泌产物、炎症液、阴道分泌物、或活检如优选胎盘活检。优选的样品可以包括包含可检测量的如本文教导的任何一种或多种标志物的样品。在优选实施方式中，样品可以是全血或其部分成分如，例如，血浆、血清、或细胞沉淀物。优选地可以容易地通过微侵入方法来获得样品，使得能够从受试者移除或分离所述样品。样品还可以包括组织样品和活检、组织匀浆液等。
优选地，样品是血浆。术语“血浆”通常表示血液的基本上无色的水样液体，其不包含细胞，但血细胞(红细胞、白细胞、凝血细胞等)通常悬浮其中，包含营养物、糖类、蛋白质、矿物质、酶等。另外优选地，所述样品可以是尿。
在另一个优选实施方式中，样品可以是胎盘活检，其可以在妊娠期间利用对妊娠没有或几乎没有组成风险的已知技术来获得，或者在流产或分娩的情况下在完成流产或分娩后获得，例如，用于病理或诊断的目的或用于获取关于在所述受试者的未来妊娠中发生HDP如PE的风险的信息。
分子或分析物如代谢物、核酸、RNA、DNA或cDNA、蛋白质、多肽或肽在样品中检测或确定所述分子或分析物的或所述分子或分析物的组的存在或不存在和/或量时在样品中被“测量”，优选基本上排除其它分子和分析物，优选基本上排除其它分子和分析物。例如，可以通过测量编码其的mRNA，或通过测量编码的蛋白或多肽或它们的肽测量生物标志物。例如，可以通过标准实验室测试测量代谢物(例如，血糖)。例如，可以通过标准实验室测试测量化学元素或化合物(例如，硒元素)(例如,如在Rayman等2003,Am J ObstetGynecol 189:1343中教导的)。
当对受试者或在受试者中检测或确定所述参数的存在或不存在和/或量时，对受试者或在受试者中“评定了”或“测定了”参数。例如，使用标准测试和装置可以测量生物物理学参数(例如，血压)。例如，通过回顾相关的医疗记录或优选通过在检查时询问受试者相关的问题并获得如“是”或“否”(或潜在地“未知”)陈述的答案可以获得既往参数(例如，,产妇史参数如fh_petxcardio,father_any_ihd和fh_pet)。
在本领域中，术语“数量”、“量”和“水平”是同义的并且通常很好理解。关于分子或分析物，该术语可以特别指样品中分子或分析物的绝对量化，或指样品中分子或分析物的相对量，即，相对于另一个值，如相对本文中教导的参照值，或指表明生物标志物的基线表达的数值的范围。可以从单个患者或患者组中获得这些数值或范围。
样品中分子或分析物的绝对量可以方便地表示为重量或表示为摩尔量，或更通常地表示为浓度，例如，重量/体积或摩尔/体积。
样品中分子或分析物的相对量可以方便地表不为相对于所述另一个值，如相对于如本文教导的参照值的增加或减少或表示为成倍增加或成倍减少。在第一变量和第二变量(例如，第一量和第二量)之间进行相对比较可以但不需要首先确定所述第一变量和第二变量的绝对值。例如，测量方法可以产生用于所述第一和第二变量的可量化的读数(如，例如，信号强度)，其中所述读数是所述变量的值的函数，并且其中可以直接比较所述读数以产生用于第一变量与第二变量的相对值，而实际上不需要首先将读数转换成相应变量的绝对值。
如在本文中所使用的，提及任何一种生物标志物、核酸、肽、多肽或蛋白质对应于在本领域中在相应名称下通常公知的标志物、核酸、肽、多肽或蛋白质。术语包括在其中发现的任何生物体的该标志物、核酸、蛋白质和多肽，和上述生物体尤其为动物，优选温血动物，更优选脊椎动物，还更优选哺乳动物，包括人类和非人哺乳动物，仍然更优选人类。所述术语特别包括具有天然序列的该类标志物、核酸、蛋白质和多肽，即，其基本序列相同于在自然界中发现的或源于自然界的标志物、核酸、蛋白质和多肽的基本序列。技术人员知道，由于物种之间的遗传趋异，不同物种之间的天然序列可以不同。此外，由于在特定物种内的正常的遗传多样性(变异)，在相同物种的不同个体之间或甚至之内，天然序列可以不同。此外，由于转录后或翻译后修饰，在相同物种的不同个体之间或甚至之内，天然序列可以不同。在本文中意指标志物、核酸、蛋白质和多肽的任何这样的变体或同种型。因此，在自然界中发现的或源于自然界的标志物、核酸、蛋白质和多肽的全部序列被认为是“天然的”。当形成部分活生物体、器官、组织或细胞时，当形成部分生物样品时，和当至少部分地从上述来源分离时，该术语包括生物标志物、核酸、蛋白质和多肽。当通过重组或合成方式产生时，该术语还包括生物标志物、核酸、蛋白质和多肽。
如本文教导的示例性的人类生物标志物、核酸、蛋白质或多肽可以是如在下文表1中给出的NCBI基因库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)登录号下所注解的。技术人员还可以理解，在一些情况下，所述序列可以是如本文教导的生物标志物、核酸、蛋白质或多肽的前体(例如，前体蛋白)并且可以包括从成熟的生物标志物、核酸、蛋白质或多肽加工掉的部分。技术人员可以进一步理解，虽然以下可以列出仅一种或多种变异体，但包括全部变异体。
例示性的胎盘生长因子(PIGF)包括但不限于具有如NCBI Genbank登录号NP_002623(序列型式2)下注释的一级氨基酸序列的人PIGF。例示性的PIGF包括所有胎盘生长因子同等型，诸如具有NCBI Genbank登录号NP_002623(序列型式2)或UniProt登录号P49763-2下注释的一级氨基酸序列的人胎盘生长因子同等型1前体，具有如NCBI Genbank登录号NP_00113941(序列型式1)或UniProt登录号P49763-3下注释的一级氨基酸序列的人胎盘生长因子同等型2前体，或具有UniProt登录号P49763-1的人胎盘生长因子同等型3前体。图1中显示了三种人胎盘生长因子同等型的蛋白质序列。
本文提及的任何生物标志物、核酸、蛋白质或多肽还可以涵盖其片段。因此，本文提及测量任何一种生物标志物、核酸、蛋白质或多肽(或测量其的量)可以涵盖测量生物标志物、核酸、蛋白质或多肽，如，例如，测量其成熟和/或加工后的可溶性/分泌形式(例如，血浆循环形式)和/或测量其一种或多种片段。
例如，可以共同测量任何生物标志物、核酸、蛋白质或多肽和/或其一种或多种片段，使得测得的量对应于共同测量的种类的总量。在另一个例子中，可以各自单独地测量任何生物标志物、核酸、蛋白质或多肽和/或其一种或多种片段。优选地，所述片段可以是血浆循环(即非细胞或膜结合的)形式。在不受任何理论限制的情况下，该类循环形式可以源自通过自然加工的全长生物标志物、核酸、蛋白质或多肽，或可以来自在样品中发生的已知的降解过程。在某些情况下，循环形式还可以是全长生物标志物、核酸、蛋白质或多肽，其被发现在血浆中循环。因此，所述“循环形式”可以是任何生物标志物、核酸、蛋白质或多肽，或任何其加工后的可溶性形式或任一个的片段，其在样品中循环，即，其并不结合至所述样品的细胞或膜部分。
除非根据上下文显而易见，本文提及的任何生物标志物、核酸、蛋白质或多肽和其片段还可以通常涵盖所述生物标志物、核酸、蛋白质或多肽和片段的修饰形式，如带有表达后修饰，包括，例如磷酸化、糖基化、脂化、甲基化、半胱氨酰化、磺化、谷胱苷肽化、乙酰化、甲硫氨酸氧化成甲硫氨亚砜或甲硫氨砜等。
在一个实施方式中，任何生物标志物、核酸、蛋白质或多肽和其片段可以是人类的，即，它们的基本序列可以与天然存在的人类生物标志物、核酸、蛋白质或多肽的或之中存在的相应基本序列相同。因此，在这方面，修饰语“人类”是指各个生物标志物、核酸、蛋白质或多肽的基本序列，而不是指它们的起源或来源。例如，这样的生物标志物、核酸、蛋白质或多肽和片段可以存在于人类受试者的样品中或从人受试者的样品分离，或可以通过其它方式(例如，通过重组表达、无细胞翻译或非生物肽合成)获得。
术语蛋白、多肽或肽的“片段”通常是指所述蛋白、多肽或肽的N端和/或C端缺失或截短的形式。该术语涵盖通过任何机制产生的片段，如但不限于通过所述肽、多肽或蛋白的备选翻译、外切蛋白水解和/或内切蛋白水解和/或降解，如，例如，体内或体外，如，例如，通过物理、化学和/或酶的蛋白水解。非限制性地，蛋白、多肽或肽的片段可以以所述蛋白、多肽或肽的氨基酸序列的至少约5％、或至少约10％，例如，≥20％,≥30％或≥40％，如≥50％,例如≥60％、≥70％或≥80％,或甚至≥90％或≥95％存在。
例如，片段可以包括相应全长蛋白的≥5个连续氨基酸、或≥10个连续氨基酸、或≥20个连续氨基酸、或≥30个连续氨基酸，例如，≥40个连续氨基酸，如，例如≥50个连续氨基酸，例如，≥60、≥70、≥80、≥90、≥100、≥200、≥300、≥400、≥500或≥600个连续氨基酸的序列。
在一个实施方式中，与相应的成熟、全长蛋白或它的可溶性或血浆循环形式相比，片段可以是N端和/或C端截短1至约20个氨基酸，如，例如，1至约15个氨基酸、或1至约10个氨基酸、或1至约5个氨基酸的。
在一个实施方式中，可以通过所述蛋白、多肽或肽的体外蛋白水解来获得特定蛋白、多肽或肽的片段，以从样品有利地获得可检测的肽。例如，可以通过适宜的物理、化学和/或酶剂来实现这样的蛋白水解，酶剂例如，蛋白酶，优选蛋白内切酶，即，在蛋白、多肽或肽链内内部剪切的蛋白酶。适宜的蛋白内切酶的非限制性列表包括丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21)、苏氨酸蛋白酶(EC 3.4.25)、半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22)、天冬氨酸蛋白酶(EC 3.4.23)、金属蛋白酶(EC3.4.24)和谷氨酸蛋白酶。示例性的非限制性的蛋白内切酶包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、产酶溶杆菌(Lysobacter enzymogenes)蛋白内切酶Lys-C、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)蛋白内切酶Glu-C(内肽酶V8)或溶组织梭菌(Clostridium histolyticum)蛋白内切酶Arg-C(梭菌蛋白酶)。可以使用其它已知的或尚未被识别的酶；技术人员可以基于它们的剪切特异性和频率来选择合适的蛋白酶以获得所期望的肽形式。优选地，可以通过胰蛋白酶类(EC 3.4.21.4)的肽内切酶来实现蛋白水解，优选胰蛋白酶，如但不限于从牛胰腺、人胰腺、猪胰腺制备的胰蛋白酶、重组胰蛋白酶、Lys-乙酰化胰蛋白酶、溶液中的胰蛋白酶、固定于固体载体上的胰蛋白酶等。胰蛋白酶是特别有用的，特别是由于切割的高特异性和效率。本发明还设想任何胰蛋白酶样蛋白酶的应用，即，具有与胰蛋白酶类似的特异性。另外，化学试剂可以用于蛋白水解。例如，可以在Met处剪切CNBr；可以在Trp处剪切BNPS-粪臭素(skatole)。基于所采用的酶或化学试剂，技术人员可以确定用于处理的条件，例如，蛋白质浓度、酶或化学试剂浓度、pH、缓冲剂、温度、时间。
提及特定成分(如例如，核酸、蛋白质、多肽、肽或其片段)，术语“分离的”通常表示该成分以分离形式存在，例如，已与其自然环境的一种或多种其它成分分开或分开制备。例如，以与它天然存在的人体或动物体分离的形式存在的分离的人或动物核酸、蛋白质、多肽、肽或片段。
本文中使用的术语“分离的”还可以优选涵盖修饰语“纯化的”。提及一种或多种核酸、蛋白质、多肽、肽和/或其片段，本文中所使用的术语“纯化的”不要求绝对纯度。相反，它表示这些一种或多种核酸、蛋白质、多肽、肽和/或片段处于离散环境中，其中相对于其它蛋白，它们的丰度(方便地以质量或重量或浓度来表达)大于在生物样品中的丰度。离散环境是指单一介质，如，例如单一溶液、凝胶、沉淀物、冻干物等。可以通过已知的方法，包括，例如，实验室合成或重组合成、色谱法、制备电泳、离心法、沉淀、亲和纯化等来获得纯化的核酸、肽、多肽、或片段。
纯化的一种或多种蛋白、多肽、肽和/或片段可以优选由离散环境的蛋白含量的按重量计≥10％、更优选≥50％，如≥60％、更优选≥70％、如≥80％、和还更优选≥90％、如≥95％、≥96％、≥97％、≥98％、≥99％或者甚至100％组成。可以例如通过劳里(Lowry)法(Lowry et al.1951.J Biol Chem 193:265)，可选地如由Hartree 1972(Anal Biochem 48:422-427)所描述的方法来确定蛋白含量。此外，可以通过在还原或非还原条件下的SDS-PAGE并利用考马斯蓝或，优选地，银染，来确定肽或多肽的纯度。
在一些实施方式中，本文披露的试剂可以包含可检测的标记物(label)。术语“标记物”是指可以用来提供可检测和优选可量化的读数或性能，并且可以连接于或组成感兴趣的实体的一部分，如肽或多肽或特异性结合剂的任何原子、分子、部分或生物分子。可以通过质谱法、光谱法、光学方法、比色法、磁法、光化学法、生化法、免疫化学方法或化学方法来适当地检测标记物。标记物包括但不限于染料；放射性标记物如32P,33P,35S,125I,131I；电子致密试剂；酶(例如，如在免疫测定中通常使用的辣根磷酸酶或碱性磷酸酶)；结合部分如生物素-链霉亲合素；半抗原如地高辛；发光、磷光或发荧光部分；质量标签；和单独或与通过荧光共振能量转移(FRET)可以抑制或转移发射光谱的部分组合的荧光染料。
例如，标记物可以是改变质量的标记物。优选地，相对于它的相应的未标记的肽，改变质量的标记物可以涉及在肽的一个或多个氨基酸中存在不同的稳定同位素。在质谱应用中，质量标记的肽作为阳性对照、标准物和校准物特别有用。特别地，包括一种或多种不同同位素的肽是化学上相似的，以相同的方式色谱地和电泳地分离并且还以同样的方式离子化和片段化。然而，在适宜的质量分析仪中，这样的肽和其可选地选择的片段化离子将显示可区分的m/z比，并由此可以加以区分。可区分的稳定同位素对的实例包括H和D、12C和13C,14N和15N或16O和18O。通常，在本发明中分析的生物样品的肽和蛋白质可以基本上仅包含在自然界具有高发生率的常见同位素，如，例如H,12C,14N和16O。在这样的情况下，可以用在自然界具有低发生率的一种或多种不常见同位素标记质量标记的肽，如例如D,13C,15N和/或18O。也可以预期，在其中生物样品的肽或蛋白质将包含一种或多种不常见同位素的情况下，质量标记肽可以包含各自的一种或多种常见同位素。
使用一种或多种同位素标记的氨基酸底物，或通过化学或酶促修饰未标记肽以对其引入一种或多种不同同位素，特别地通过合成或重组生产此类肽，可以获得同位素标记的合成肽。通过实例性而非限制性的方式，在商业可获得的氘化L-甲硫氨酸CH3-S-CD2CD2-CH(NH2)-COOH或氘化精氨酸H2NC(＝NH)-NH-(CD2)3-CD(NH2)-COOH的存在下合成或重组产生D-标记肽。应被理解的是，氘化的或含15N-或13C-形式的任何氨基酸的存在可以被考虑用于合成或重组生产标记肽。在另一个非限制性例子中，可以在H2 16O或H2 18O中用胰蛋白酶处理肽，导致在所述肽的COOH端加入两个氧(分别为16O或18O)(例如，US2006/105415)。
还预期本文中教导的生物标志物、肽、多肽或蛋白质和其片段，可选地包含可检测标记物，作为(阳性)对照、标准物或校准物在所述生物标志物、肽、多肽或蛋白质和其片段的定性或定量检测分析(测量方法)中的用途，和特别是在用于在受试者中诊断、预测、预后和/或监测如本文教导的疾病或病症的方法中的用途。可以以任何形式来供给生物标志物、蛋白质、多肽或肽，特别是作为沉淀物、真空干燥的冷冻干燥物、在液体或冷冻的溶液中、或共价地或非共价地固定在固体相上，如例如，固定在固体色谱基质或玻璃或塑料或其它合适表面上(例如，作为肽阵列和微阵列的一部分)。可以容易地制备肽，例如，从天然来源分离，或重组或合成地制备。
进一步披露了能够特异性地结合至本文教导的的生物标志物、肽、多肽或蛋白质和其片段的结合剂。如在整个本说明书中所预期的，结合剂可以特别包括抗体、适体、光适体、蛋白质、肽、拟肽或小分子。
在整个本说明书中所使用的术语“特异性结合”是指一种药剂(在本文中还称作“特异性结合剂”)结合一种或多种期望的分子或分析上，基本上排除其它随机或无关的分子，并且可选地基本上排除其它结构相关的分子。术语“特异性结合”并不必须要求一种药剂排他地结合于它的一个或多个预期靶标上。例如，在结合的条件下，如果药剂对一个或多个预期靶标的亲和力是药剂对非靶标分子的亲和力的至少约2倍、优选至少约5倍、更优选至少约10倍、更优选至少约25倍、还更优选至少约50倍、和甚至更优选至少约100倍或更大，则可以说，药剂特异性地结合于一个或多个感兴趣的靶标。
优选地，该药剂可以以这样的结合KA≥1×106M-1的亲合常数(KA)、更优选KA≥1×107M-1、还更优选KA≥1×108M-1甚至更优选KA≥1×109M-1和还更优选KA≥1×1010M-1或KA≥1×1011M-1结合于它的预期靶物，其中，KA＝[SBA_T]/[SBA][T]，SBA表示特异性结合剂，T表示预期靶物。可以通过本领域中已知的方法实现确定KA，如例如利用平衡透析和斯卡查德图(Scatchard plot)分析。
如本文中所使用的，术语“抗体”以其最广泛的意义使用，并且通常是指任何免疫结合剂。该术语具体地包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、多价(例如，2价、3价或更高价)和/或由至少两个完整的抗体形成的多特异性的抗体(例如，双或更多特异性的抗体)、和抗体片段，只要它们表现出期望的生物活性(特别是，特异性地结合感兴趣的抗原的能力)，和这些片段的多价和/或多特异性的复合物。术语“抗体”不仅包括通过包括免疫法的方法产生的抗体，而且还包括任何多肽，例如重组表达的多肽，其被制成包括至少一个能够特异性地结合于感兴趣的抗原上的表位的互补决定区(CDR)。因此，上述术语适用于这样的分子，而与它们是体外或体内产生的无关。
抗体可以是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM类别中的任一种，并且优选IgG类抗体。抗体可以是多克隆抗体，例如从其纯化的(例如，亲和纯化的)抗血清或免疫球蛋白。抗体可以是单克隆抗体或单克隆抗体的混合物。单克隆抗体可以以更大的选择性和重现性靶向特定抗原或抗原内的特定表位。通过实例而非限制性的方式，可以通过首先由Kohler等人在1975年(Nature256:495)描述的杂交瘤方法，或可以通过重组DNA方法(例如，如在US 4,816,567中描述的)生产单克隆抗体。例如，还可以利用如由Clackson等人1991年(Nature352:624-628)和Marks等人1991(J Mol Biol 222:581-597)描述的技术从噬菌体抗体文库分离单克隆抗体。
抗体结合剂可以是抗体片段。“抗体片段”包含完整抗体的一部分，其包含其抗原结合区或可变区。抗体片段的例子包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv和scFv片段；双抗体(diabodies)；线性抗体；单链抗体分子；和自抗体片段形成的多价和/或多特异性抗体，如双抗体、三抗体、和多抗体。以上名称Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv等预期具有它们的在本领域中建立的意义。
术语抗体包括源自或包含源自任何动物物种，优选脊椎动物物种，包括，例如鸟类和哺乳动物的一个或多个部分的抗体。非限制性地，抗体可以是鸡的、火鸡的、鹅的、鸭的、珍珠鸡的、鹌鹑的或雉的。同样非限制性地，抗体可以是人的、鼠的(例如，小鼠、大鼠等)、驴的、兔的、山羊的、绵羊的、豚鼠的、骆驼(如双峰驼(Camelus bactrianus)和单峰骑(Camelus dromaderius))抗体、美洲驼羊(例如，羊驼(Lama paccos)、马驼(Lama glama)或Lama vicugna)或马的。
技术人员将理解，抗体可以包括一个或多个氨基酸缺失、添加和/或取代(例如，保守性取代)，只要这样的改变保持其结合相应抗原。抗体还可以包括其组成氨基酸残基的一种或多种天然或人工修饰(例如，糖基化等)。
在本领域中用来生产多克隆和单克隆抗体和其片段的方法是众所周知的，如用来生产重组抗体或其片段的方法(参见，例如Harlow and Lane,“Antibodies:A Laboratory Manual”,Cold Spring Harbour Laboratory,New York,1988；Harlow and Lane,“Using Antibodies:A Laboratory Manual”,Cold SpringHarbour Laboratory,New York,1999,ISBN 0879695447；“MonoclonalAntibodies:A Manual of Techniques”,by Zola,ed.,CRC Press 1987,ISBN0849364760；“Monoclonal Antibodies:A Practical Approach”,by Dean&Shepherd,eds.,Oxford University Press 2000,ISBN 0199637229；Methods inMolecular Biology,vol.248:“Antibody Engineering:Methods and Protocols”,Lo,ed.,Humana Press 2004,ISBN 1588290921)。
术语“适体”是指可以特异性地结合于靶分子如肽的单链或双链寡DNA、寡RNA或寡DNA/RNA或它们的任何类似物。有利地，适体对其靶物可以显示出相当高的特异性和亲和力(例如，KA为约1×109M-1的数量级)。在US5,270,163；Ellington和Szostak 1990(Nature 346:818-822)；Tuerk和Gold 1990(Science 249:505-510)；或“The Aptamer Handbook:FunctionalOligonucleotides and Their Applications”,Klussmann编,Wiley-VCH 2006,ISBN 3527310592中特别描述了适体生产，通过引用结合于此。术语“光适体”是指包含一个或多个可以共价结合于或交联于靶分子的光反应性官能团的适体。术语“拟肽”是指为相应肽的拓扑类似物的非肽药剂。在本领域中合理设计肽的拟肽的方法是已知的。例如，在Horwell 1995(Trends Biotechnol 13:132-134)中描述了基于硫酸化的8聚体肽CCK26-33的三种拟肽的合理设计、和基于11聚体肽物质P的两种拟肽的合理设计、和相关的拟肽设计原则。
术语“小分子”是指具有与在制药中通常使用的那些有机分子相当大小的化合物，优选有机化合物。该术语排除生物大分子(例如，蛋白质、核酸等)。优选的有机小分子的尺寸范围上达至约5000Da，如上达至约4000Da，优选上达至3000Da，更优选上达至2000Da，甚至更优选上达至约1000Da，如上达至约900、800、700、600或上达至约500Da。
因此，还披露了使用如本文教导的任何一种或多种(分离的)标记物、肽、多肽或蛋白质和它们的片段(即，用作免疫抗原)，可选地附着至呈递载体用于免疫动物例如，非人类动物如实验室或农场动物的方法。免疫和制备来自免疫血清的抗体试剂本身是众所周知的并且在本说明书的其它地方提及的文献中描述。待免疫的动物可以包括任何动物物种、优选温血物种、更优选脊椎动物物种、包括例如，鸟类、鱼类、和哺乳动物。非限制性地，抗体可以是鸡抗体、火鸡抗体、鹅抗体、鸭抗体、珍珠鸡抗体、鹌鹑抗体或雉抗体。同样非限制性地，抗体可以是人抗体、鼠科(例如，小鼠、大鼠等)抗体、驴抗体、兔抗体、山羊抗体、绵羊抗体、豚鼠抗体、鲨鱼抗体、骆驼抗体、美洲驼抗体或马抗体。术语“呈递载体”或“载体”通常是指免疫原性分子，当其结合于第二分子时，通常通过提供另外的T细胞表位，增强对后者的免疫应答。呈递载体可以是(多)肽结构或非肽结构，特别是如聚糖、聚乙二醇、拟肽、合成聚合物等。示例性的非限制性载体包括人乙肝病毒核心蛋白、多C3d结构域、破伤风毒素片段C或酵母Ty颗粒。
通过本文教导的免疫法获得的或可获得的免疫血清特别可以用于产生抗体试剂，其特异性地结合于本文披露的任何一种或多种生物标志物、肽、多肽或蛋白质和它们的片段。
可以使用能够借助于另一种药剂(例如，借助于探针结合伴侣)进行检测的标签标记结合分子。这种标签可以是如生物素、链霉亲合素、his标签、myc标签、麦芽糖、麦芽糖结合蛋白或本领域中已知的具有结合伴侣的任何其它种类的标签。在探针:结合伴侣排列中可以采用的缔合的例子可以是任何缔合，并且包括如生物素:链霉亲合素、his标签:金属离子(例如Ni2+)、麦芽糖:麦芽糖结合蛋白。
结合分子缀合物可以与检测剂结合或附着至检测剂以便于检测。实验室检测剂的例子包括但不限于：发光标记物；比色标记物，如染料；荧光标记物；或化学标记物，如电活性剂(例如，亚铁氰酸盐)；酶；放射性标记物；或射频标记物。更常见的是，检测剂是颗粒。在实施本发明中有用的颗粒的实例包括但不限于胶体金颗粒；胶体硫颗粒；胶体硒颗粒；胶体硫酸钡颗粒；胶体硫酸铁颗粒；金属碘酸盐颗粒；卤化银颗粒；二氧化娃颗粒；胶体金属(含水)氧化物颗粒；胶体金属硫化物颗粒；胶体硒化铅颗粒；胶体硒化镉颗粒；胶体金属磷酸盐颗粒；胶体金属铁酸盐颗粒；以有机或无机层涂覆的任何上述胶体颗粒；蛋白质或肽分子；脂质体；或有机聚合物乳胶颗粒，如聚苯乙烯乳胶珠。优选的颗粒是胶体金颗粒。可以通过任何常规方式来制备胶体金，如在G.Frens,1973Nature Physical Science,241:20(1973中概述的方法。替代方法可以是在美国专利号5,578,577,5,141,850；4,775,636；4,853,335；4,859,612；5,079,172；5,202,267；5,514,602；5,616,467；5,681,775中描述的方法。
在本文中，可以使用任何现有的、可用的或常规的分离、检测和量化方法来测量样品中生物标志物、肽、多肽、蛋白质和/或它们的片段存在或不存在(例如，读数为存在与不存在；或可检测量与不可检测量)和/或量(例如，读数为绝对量或相对量，如，例如，绝对浓度或相对浓度)(在样品中将要如此测量的感兴趣的任何分子或分析物，包括如本文教导的任何一种或多种生物标志物、肽、多肽、蛋白和它们的片段，在下文中可以统称为生物标志物)。
例如，这样的方法可以包括生物化学测定法、免疫测定法、质谱分析法、或色谱法、或它们的组合。
术语“免疫测定”通常指已知用于在样品中检测一种或多种感兴趣的分子或分析物的方法，其中由特异性结合剂，通常为抗体，与感兴趣的分子或分析物之间的特异性结合赋予感兴趣的一种或多种分子或分析物的免疫测定的特异性。免疫测定技术包括但不限于直接ELISA(酶联免疫吸附测定)、间接ELISA、夹心ELISA、竞争性ELISA、多重ELISA、放射性免疫测定(RIA)、ELISPOT技术、和本领域中已知的其它类似技术。在本领域中这些免疫测定法的原理是已知的，如John R.Crowther,"The ELISA Guidebook",1st ed.,Humana Press 2000,ISBN 0896037282。
通过进一步的解释并且无限制地，直接ELISA采用标记的一抗来结合于并从而量化样品中固定在载体如微孔板上的靶抗原。间接ELISA使用结合于靶抗原的未标记的一抗和识别并使得能够量化结合抗原的一抗的标记的二抗。在夹心ELISA中，使用结合于抗原内的一个抗原位点的固定的“捕获”抗体从样品中捕获靶抗原，并且在去除未结合分析物以后，使用结合至所述抗原内的另一个抗原位点的“检测”抗体来检测这样捕获的抗原，其中检测抗体可以是如上所述被直接标记的或可间接检测的。竞争性ELISA使用标记的“竞争剂”，其可以是一抗或靶抗原。在一个例子中，使用样品孵育未标记的固定的一抗，使该反应可以达到平衡，然后加入标记的靶抗原。在后者的结合部位还未被来自样品的未标记靶抗原占据的地方，后者将结合至一抗。因此，结合的标记抗原的检测量与样品中未标记抗原的量呈负相关。多重ELISA通常在多个阵列地址下使得能够在单室(例如，微孔板)内同时检测两种或多种分析物(参见如Nielsen&Geierstanger 2004.J Immunol Methods 290:107-20和关于进一步指导，Ling et al.2007.Expert Rev Mol Diagn 7:87-98)。如所理解的，通常是通过酶(如，例如，辣根过氧化物酶)缀合进行ELISA技术中的标记并且终点通常是比色、化学发光或荧光、磁、压电、热电和其它。
放射性免疫测定(RIA)是基于竞争的技术并且涉及将已知量的带有抗体的放射性标记的(例如，125I-或131I-标记的)靶抗原与所述抗原混合，然后添加来自样品的未标记的或“冷”抗原，并测量替代的标记抗原的量(参见，例如，"An Introduction to Radioimmunoassay and Related Techniques",Chard T编,Elsevier Science 1995,ISBN 0444821198用于指导)。
通常地，在本文中，可以获得关于肽的质量、和优选关于所选肽的片段化和/或(部分)氨基酸序列的精确信息的任何质谱(MS)技术(例如，在串联质谱法，MS/MS中；或在源后衰变，TOF MS中)都是有用的。合适的肽MS和MS/MS技术和系统本身是众所周知的(参见如Methods in Molecular Biology,vol.146:“Mass Spectrometry of Proteins and Peptides”,Chapman编,HumanaPress 2000,ISBN 089603609x；Biemann 1990.Methods Enzymol 193:455-79；或Methods in Enzymology,vol.402:“Biological Mass Spectrometry”,Burlingame编,Academic Press 2005,ISBN 9780121828073)，并且可以在本文中使用。适合生物标志物肽分析的MS装置、仪器和系统可以包括但不限于基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)MS；MALDI-TOF源后衰变(PSD)；MALDI-TOF/TOF；表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱(SELDI-TOF)MS；电喷雾电离质谱(ESI-MS)；ESI-MS/MS；ESI-MS/(MS)n(n是大于零的整数)；ESI 3D或线性(2D)离子阱MS；ESI三重四极子MS；ESI四极正交TOF(Q-TOF)；ESI傅里叶变换MS系统；硅上解吸/电离(DIOS)；次级离子质谱法(SMS)；大气压化学电离质谱法(APCI-MS)；APCI-MS/MS；APCI-(MS)n；大气压光电离质谱法(APPI-MS)；APPI-MS/MS；和APPI-(MS)n。使用本领域中已建立的方式，如，例如，碰撞诱导解离(CID)，来实现在串联MS(MS/MS)布置中的肽离子片段化。通过质谱法的生物标志物的检测和量化可以涉及多反应监测(MRM)，如，特别是由Kuhn等人2004(Proteomics 4:1175-86)所描述的。MS肽分析方法可以有利地与上游肽或蛋白分离或分级分离法结合，如，例如与下文描述的色谱法和其它方法结合。
色谱法(层析法)也可以用于测量生物标志物。本文中使用的术语“色谱法”涵盖在本领域中如此称呼的和广泛可获得的用于分离化学物质的方法。在一种优选的方法中，色谱法是指其中当移动流在固定液或固相(“固定相”)周围或以上流动时，由于分析物的微分分布，由液体或气体的移动流(“流动相”)携带的化学物质(分析物)的混合物被分离成所述流动相和所述固定相之间的成分。固定相通常可以是细分固体、过滤材料片、或在固体表面上的液体薄膜等。色谱法还广泛适用于分离生物来源的化合物，如，例如，氨基酸、蛋白质、蛋白质的片段或肽等。
本文中所使用的色谱法可以优选是柱色谱(即，其中将固定相沉积或填充在柱中)，优选液相色谱法，和还更优选HPLC。虽然在本领域中色谱法的细节是众所周知的，但关于进一步指导，参见，例如Meyer M.,1998,ISBN:047198373X和"Practical HPLC Methodology and Applications",Bidlingmeyer,B.A.,John Wiley&Sons Inc.,1993。色谱法的示例性类型包括但不限于高效液相色谱法(HPLC)、正相HPLC(NP-HPLC)、反相HPLC(RP-HPLC)、离子交换色谱法(IEC)、如阳离子或阴离子交换色谱法、亲水性相互作用色谱法(HILIC)、疏水性相互作用色谱法(HIC)、包括凝胶过滤色谱法或凝胶渗透色谱法的大小排阻色谱法(SEC)、色谱聚焦，亲和色谱法如免疫亲和、固定金属亲和色谱法，等。
色谱法，其包括一维、二维或多维色谱法，与另外的肽分析法结合，如例如与如在本说明书的其它地方描述的下游质谱分析法结合，可以用作肽分级分离法。
在本发明中，可选地与任何上述分析方法结合，可以使用另外的肽或多肽分离、鉴别或量化方法，用于测量生物标志物。该种方法包括但不限于化学提取分配、包括毛细管等电聚焦(CIEF)、毛细管等速电泳(CITP)、毛细管电色谱(CEC)等的等电聚焦(IEF)，一维聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)、二维聚丙烯酰胺凝胶电泳(2D-PAGE)、毛细管凝胶电泳(CGE)、毛细管区带电泳(CZE)、胶束电动色谱(MEKC)、自由流动电泳(FFE)等。
可以使用例如在早期妊娠期间利用经宫颈胎盘活检或不危害妊娠的类似方法获得的胎盘组织的RNA分析来建立RNA水平下的生物标志物的水平。该测试涉及在妊娠的第十周至第十二周之间移取少量的胎盘组织。在超声波引导下经由阴道，将细管插入胎盘并获取少量的活检。或者，可以从妊娠自然流产的受试者获得胎盘活检以确立所述过早流产的病因。鉴于未来妊娠，这种信息是重要的预测工具。
可以利用本领域中已知的标准定量RNA测量工具检测RNA水平。非限制性的实例包括基于杂交的分析、微阵列表达分析、数字基因表达(DGE)、RNA原位杂交(RISH)、Northern印迹分析等；PCR、RT-PCR、RT-qPCR、终点PCR、数字PCR等；支持的寡核苷酸检测、焦磷酸测序(pyrosequencing)、通过合成的Polony循环测序、同时双向测序、单分子测序、单分子实时测序、真正的单分子测序、杂交辅助纳米孔测序和通过合成的测序。
还可以利用标准的免疫组化技术在如上所述获得的胎盘活检中检测生物标志物的存在，其中在胎盘组织中直接检测生物标志物蛋白的存在、不存在或量。可以按照在本领域中众所周知的常规程序来固定活检组织。
本文教导的各个方面和实施方式可以进一步依靠比较在样品中测得的生物标志物的量或患者中参数的测量结果或得分与参照值，其中所述参照值表示本文教导的疾病或病症的已知预测、诊断和/或预后。
例如，不同的参照值可以表示患有如本文教导的给定疾病或病症的风险(例如，异常升高的风险)的预测与患有所述疾病或病症的没有或正常风险的预测。在另一个例子中，不同的参照值可以表示患有该类疾病或病症的不同程度的风险的预测。
在进一步的实施例中，不同的参照值可以表示本文教导的给定疾病或病症的诊断与没有上述疾病或病症的诊断(如，例如，健康、或所述疾病或病症康复等的诊断)。在另一个例子中，不同的参照值可以表示不同严重性的该类疾病或病症的诊断。
在又一个实施例中，不同的参照值可以表示对本文教导的给定疾病或病症的良好预后与所述疾病或病症的较差预后。在另一个例子中，不同的参照值可以表示对该种疾病或病症的不同的有利或不利的预后。
这样的比较通常可以包括任何方式以确定在待比较的数值之间至少一个差异的存在或不存在和可选地该种差异的大小。比较可以包括外观检察、测量结果的算术或统计比较。这样的统计比较包括但不限于运用规则。
可以按照先前用于其它生物标志物和参数的已知程序建立参照值。例如，可以在特征在于所述疾病或病症的特定的诊断、预测和/或预后(即，对其而言，疾病或病症的所述诊断、预测和/或预后适用)的个体或个体的群体中建立参照值。这样的群体可以包括但不限于≥2、≥10、≥100、或甚至数百或更多个体。
第一数值与第二数值的“偏差”通常可以涵盖任何方向(例如增加:第一数值>第二数值；或减小:第一数值<第二数值)和任何程度的改变。
例如，相对于与其进行比较的第二数值，偏差可以涵盖第一数值非限制性地减少至少约10％(约0.9倍或更少)、或至少约20％(约0.8倍或更少)、或至少约30％(约0.7倍或更少)、或至少约40％(约0.6倍或更少)、或至少约50％(约0.5倍或更少)、或至少约60％(约0.4倍或更少)、或至少约70％(约0.3倍或更少)、或至少约80％(约0.2倍或更少)、或至少约90％(约0.1倍或更少)。
例如，相对于与其进行比较的第二数值，偏差可以涵盖第一数值非限制性地增加至少约10％(约1.1倍或以上)、或至少约20％(约1.2倍或以上)、或至少约30％(约1.3倍或以上)、或至少约40％(约1.4倍或以上)、或至少约50％(约1.5倍或以上)、或至少约60％(约1.6倍或以上)、或至少约70％(约1.7倍或以上)、或至少约80％(约1.8倍或以上)、或至少约90％(约1.9或倍以上)、或至少约100％(约2倍或以上)、或至少约150％(约2.5倍或以上)、或至少约200％(约3倍或以上)、或至少约500％(约6倍或以上)、或至少约700％(约8倍或以上)等。
优选地，偏差可以指统计学上显著的观察到的改变。例如，偏差可以指观察到的改变，其落在给定群体中的参照值的误差容限的范围之外(如例如通过标准偏差或标准误差，或通过其预定倍数来表示，例如，±1xSD或±2xSD，或±1xSE或±2xSE)。偏差还可以指落在由给定群体中的数值限定的参考范围以外的数值(例如，在包括所述群体中的值的≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥75％或≥80％或≥85％或≥90％或≥95％或甚至≥100％的范围以外)。
在另一个实施方式中，如果观察到的改变超过给定阈值或截留值，则可以认为是偏差。可以如本领域通常已知的来选择这样的阈值或截留值，以为所选的诊断、预测和/或预后方法提供敏感性和/或特异性，例如，至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少95％的敏感性和/或特异性。
本发明进一步提供了用于诊断、预测、预后和/或监测如本文教导的任何一种疾病或病症的试剂盒或装置，其包括用于在患者的样品中检测包含在如本文教导的测试组中的生物标志物的水平的装置。在一个优选实施方式中，可以在临床环境或家中使用本发明的这样的一种或多种试剂盒。该试剂盒可以用于诊断所述疾病或病症、用于监测用药剂治疗患有所述疾病或病症的受试者的有效性、或用于对于在所述受试者中发生所述疾病或病症的预防性筛查。
在临床环境中，该试剂盒或装置可以以床边装置或应急小组设置的形式，例如，作为救护车或其它移动急救车辆的装备或团队装备的一部分或作为急救箱的一部分。诊断试剂盒或装置可以协助医生、急救助手、或护士来决定接受观察的患者是否正发展如本文教导的疾病或病症，其后可以进行适当的行动或治疗。
家庭测试试剂盒给予患者读数，她可以将其传达给医生、急救助手或医院的急诊科，其后可以采取适当的行动。对于具有病史或具有患有如本文教导的任何一种疾病或病症的风险的人，这样的家庭测试装置特别有用。
非限制性的实例是：包括用于附着至固相的一种或多种必需生物标志物的特异性结合分子的系统，例如，横流试纸或纤维素试纸装置和本领域中众所周知的类似装置。用来进行生化分析的一个非限制性的实例是使用测试条和标记的抗体，该组合不需要膜的任何洗涤。测试条是众所周知的，例如，在妊娠检测试剂盒领域，其中抗hCG抗体存在于支持物上，并通过尿的流动搬运到允许可视化的固定二抗上与hCG复合。这样的家庭测试装置、系统或试剂盒的其它非限制性的实例可以参见例如下列美国专利6,107,045,6,974,706,5,108,889,6,027,944,6,482,156,6,511,814,5,824,268,5,726,010,6,001,658，或美国专利申请2008/0090305或2003/0109067。在一个优选的实施方式中，本发明提供了横向流动装置或浸渍片。这样的纤维素试纸包括测试条，其允许样品通过毛细流动从条的一端移动，其中样品施加在这样的条的另一端，在那里测量所述样品中分析物的存在。在另一个实施方式中，本发明提供了包括试剂条的装置。这样的试剂条包括一个或多个测试垫，当使用样品浸湿测试垫时，其在分析物存在时提供颜色变化和/或指示所述样品中蛋白质的浓度。
为了获得其中仅当样品中需要的生物标志物的水平高于某个预定阈值水平或值时才形成信号的半定量测试条，在测试条上可以存在用于生物标志物的预定量的固定捕获抗体。这使得能够捕获存在于样品中的一定量的生物标志物，其对应于预定的阈值水平或值。然后，可以将通过例如结合的或标记的结合分子结合的剩余量的生物标志物(如果有的话)迁移到检测区，如果在样品中的生物标志物的水平高于预定阈值水平或数值，其将仅产生信号。
用来确定样品中的任何所需生物标志物的量是否低于或高于一定的阈值水平或值的另一种可能的方法是，使用捕获存在于样品中的全部所述生物标志物的捕获一抗，与标记的二抗结合，当结合至固相时产生一定的信号或颜色。然后可以将颜色或信号的强度与参考颜色或信号图比较，表明当信号的强度高于一定的阈值信号时，测试是阳性的。可替代地，可以使用包括例如光吸收传感器或光发射仪的电子设备来测量颜色或信号的量或强度，产生所形成的信号强度或颜色吸光度的数值，其然后可以以阴性结果(如果所述数值低于阈值)或阳性结果(如果所述数值高于阈值)的形式显示给受试者。这种实施方式特别可用于一段时间内监测患者中所述生物标志物的水平。
例如，可以在受试者未患给定疾病或病症期间内，利用家用装置来确定参照值或范围，以给予患者其生物标志物的基线水平的指示。因此，定期使用家用测试装置将因此使受试者能够注意到所述生物标志物与基线水平相比的水平的突然变化，这可以使她能够联系医生。
或者，可以在患有本文教导的给定疾病或病症的受试者中确定参照值，于是其表示她个人对于生物标志物的“风险水平”，即生物标志物的水平表明她患有或即将患有所述疾病或病症。该风险水平对于监测疾病进展或用于评估治疗效果是感兴趣的。
另外，可以通过将受试者中的测量结果与高度类似疾病状态或表型(例如，全部均未患有如本文教导的疾病或病症或患有所述疾病或病症)结合建立参照值或水平。
在本领域中已知的其原理可以用于根据本发明的家用测试装置的半定量测试的非限制性实例是由Sanitoets出售的HIV/AIDS测试或前列腺癌测试。家用前列腺测试是快速测试，其意图作为最初的半定量测试来检测在全血中高于4ng/ml的PSA血液水平。典型的家用自测试试剂盒包括以下组件:对其给予血液样品并且当蛋白水平高于一定阈值水平时其产生信号的测试装置、一定量的稀释剂例如在滴液吸移管中以帮助将分析物(即，感兴趣的蛋白)从样品施加区转移到信号检测区、可选地，用于血液样品采集的空吸液管、手指穿刺装置、可选地，用来清洗穿刺区域的无菌拭子和试剂盒的使用说明书。
对于例如乳腺癌检测和考虑到心脏风险家用测试的CRP-蛋白水平检测，类似测试也是已知的。后者的测试包括将测试结果发送到实验室，在那里由技术专家或医疗专家来解释结果。患者病症的上述基于电话或互联网的诊断当然是可能的并且适用于大多数试剂盒，因为测试结果的解释经常比进行测试更加重要。当使用如上文提及的给出存在于样品中的蛋白水平的数值的电子设备时，此数值当然可以容易地通过电话、移动电话、卫星电话、电子邮件、互联网或其它通信方式传达，以告知医院、医生或急救队某人患有如本文教导的疾病或病症、或可能有患有如本文教导的疾病或病症的风险。在美国专利6,482,156中披露了这样系统的一个非限制性实例。
可以通过利用在其上固定有用于所述生物标志物的结合分子的芯片的表面等离子体共振(SPR)、荧光共振能量转移(FRET)、生物发光共振能量转移(BRET)、荧光猝灭、荧光偏振测量或本领域中已知的其它方式测量样品中生物标志物的存在和/或浓度。可以使用描述的任何结合分析来确定样品中任何生物标志物的存在和/或浓度。要做到这一点，将用于生物标志物的结合分子与样品反应，并对于所使用的结合分析适当测量生物标志物的浓度。为了验证和校准某分析，因此可以进行使用不同浓度的标准生物标志物和/或结合分子的对照反应。当采用固相分析时，在温育之后，进行洗涤步骤以除去未结合的标志物。将结合的生物标志物测定为适合给定的标记物(例如，闪光计数、荧光、抗体-染料等)。如果希望获得定性结果，则对照和不同浓度可能是没有必要的。当然，可以转换所述生物标志物和结合分子的角色；技术人员可以改编上述方法，使得在样品的不同浓度下将结合分子应用于样品。
通过以下非限制性实施例来进一步说明上述方面和实施方式。
实施例
实施例1：患者和对照分组
在15+/-1和20+/-1周妊娠时从单胎妊娠的孕妇采集预期的临床样品，并且在她们的妊娠的接下来过程中被诊断患有先兆子痫(病例)或没有诊断患有先兆子痫(对照)。全部样品获自SCOPE(用于妊娠终点筛查，SCreening fOrPregnancy Endpoints))未经产妇女预期筛查研究的参与者。
从每位参与者获得书面同意书。用于研究所应用的选择标准是未经产、单胎妊娠，孕龄为14周0天至16周6天妊娠之间和对参与的知情同意书。应用的排除标准是:不确定的末次月经期(LMP)和在<＝20周时不愿进行超声波扫描、>＝3次流产、>＝3终止妊娠(terminations)、显著的胎儿异常/异常核型、妊娠前治疗过实质性高血压、登记>＝160/100mmHg的中度-重度高血压、糖尿病、肾病、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、镰状细胞病、HIV阳性、显著的子宫异常(major uterineanomaly)、宫颈缝合、刀维活检(knife cone biopsy)、即时破裂的膜(ruptured membranesnow)，长期的类固醇、治疗低剂量的阿司匹林、治疗钙(>1g/24h)、治疗二十碳五烯酸(鱼油)、治疗维生素C>＝1000mg和Vit E>＝400iu、治疗肝素/低分子量肝素。
将先兆子痫定义为妊娠高血压(在20周妊娠之后但在分娩开始前相隔4小时的至少2个时刻时收缩压(BP)>＝140mmHg和/或舒张压BP>＝90mmHg(Korotkoff V))或在相隔4小时的至少2个时刻时产后收缩压BP>＝140mmHg和/或产后舒张压BP>＝90mmHg，伴随有蛋白尿>＝300mg/24h或点(spot)尿蛋白:肌酸酐比值>＝30mg/mmol肌酸酐或尿纤维素试纸蛋白>＝2或先兆子痫的任何多系统并发症。多系统并发症包括以下各项中的任何一种：1.急性肾功能不全，定义为产前>＝100umol/L或产后>130umol/L的血清肌酸酐的新增加；2.肝病，定义为升高的天冬氨酸转氨酶和/或丙氨酸转氨酶M5IU/L和/或重度右上象限或上腹痛或肝破裂；3.神经系统问题，定义为子痫或紧迫子痫(重度头痛，并伴有反射亢进和持续性视觉障碍)或脑充血；4.血液疾病,包括血小板减少(血小板<100X109/L)、弥散性血管内凝血或溶血，通过在血膜上的特征(例如，碎裂细胞、盔状细胞)和减少的结合珠蛋白加以诊断。可以在募集后妊娠直到分娩期间或在分娩以后的最初的2周内的任何阶段诊断先兆子痫。
将自发性早产定义为导致在<37.0周时的早产的自发性早产分娩(spontaneouspreterm labour)或早产胎膜早破(PPROM)。
将早产型先兆子痫定义为导致在<37.0周时分娩的先兆子痫。
将早发型先兆子痫定义为导致在<34.0周时分娩的先兆子痫。
利用定制的百分位数，将小孕龄定义为出生体重<10％，并按照产妇体重、身高、产次、种族和婴儿性别加以调节。在婴儿出生以后的24小时内测定体重。
在15+/-1和20+/-1周妊娠时，通过访视和检查妇女采集关于先兆子痫的已知风险因子的临床数据(Zhong et al,Prenatal Diagnosis,30,p.293-308,2010；Sibai etal,365，p.785-799，2005)。在20周时获得关于胎儿测量结果、解剖学、子宫动脉和脐动脉多普勒和宫颈长度的超声波数据。在24周时测量胎儿生长、子宫和脐多普勒。在分娩的48小时内，跟踪妊娠结果并观察妇女。在分娩的48小时内获得婴儿测量结果。
在表2A中，给出了来自新西兰和澳大利亚(澳大拉西亚人分组)(100例病例和200例对照)和来自英国和爱尔兰(欧洲人分组)(50例病例和250例对照)的分组的基线特征的概述以及如在15和20周访问和检查时获得的一些临床参数。两次实施血压测量。如下计算均值动脉压：(1/3*收缩压+2/3*舒张压)。在表2B中，给出了构成澳大拉西亚人和欧洲人分组(150例病例和450例对照)的组合分组的基线特征以及如在15和20周访问和检查时获得的一些临床参数。
表2B：包括关于疾病家族史的信息的母亲特征、在妊娠的15周和20周时的访视期间获得的临床参数和如妊娠结果时收集的一些母亲和胎儿特征。结果是N(患者数目)或均值(标准差)。
实施例2：靶向蛋白定量
下文描述了样品中的靶向蛋白量化的一种例示性且优选的方式，特别也如本实施例中使用的。
实验设置
测定法使用具有稳定同位素稀释的靶向串联质谱术作为末期肽定量系统(又称作多重反应监测(Multiple Reaction Monitoring,MRM)和单反应监测(SRM))。靶向肽对于感兴趣的特定蛋白质是特异性的(即蛋白质型的(proteotypic))。即测量的肽量与初始样品中的蛋白质量直接相关。为了达到复合物样品中生物标志物定量需要的特异性和灵敏性，肽分级在末期定量步骤前。
合适的测定可以包括以下步骤
血浆/血清样品
使用ProteoPrep旋转柱(Sigma Aldrich)使用用抗白蛋白和抗IgG抗体的亲和捕获消减人类白蛋白和IgG(在蛋白水平上的复杂性降低)
添加已知量的同位素标记肽。这些肽具有与感兴趣的蛋白典型肽相同的氨基酸序列，通常具有内置的一个同位素标记的氨基酸以产生质量差异。在整个过程中，除了在基于分子质量的末期定量步骤中，标记的肽具有与内源肽相同的化学和色谱行为。
胰蛋白酶消化。使用胰蛋白酶将在耗尽的血清/血浆样品中的蛋白质消化成肽。该酶从赖氨酸和精氨酸中的C端切割蛋白质，除了当脯氨酸存在于赖氨酸或精氨酸C端时。在消化以前，通过煮沸使蛋白质变性，这使得在37℃下16h温育期间蛋白质分子对胰蛋白酶的活性更加敏感。
基于肽的分级分离：带电荷的肽分子基于其特定等电特性而分开。由于内源肽和同位素标记的变体之间没有pI差异，它们共洗脱。仅将含有监测肽的那些级分或其合并物选出，并且进行下一分级水平。
基于LC-MS/MS的定量，包括在反相(C18)nanoLC(PepMap C18；Dionex)和MS/MS上的进一步分离：使用MRM(4000QTRAP；ABI)或SRM(VantageTSQ；Thermo Scientific)模式的串联质谱法。将LC柱连接到连接在质谱仪的源头(source head)上的电喷射针。当材料从柱中洗脱时，分子被离子化并以气相进入质谱仪。基于其质荷比(m/z)，被监测的肽被特异性地选择通过第一四极(Q1)。然后在用作碰撞池的第二四极(Q2)中被选择的肽被片段化。然后所得到的片段进入第三四极(Q3)。依靠仪器设置(在测试开发阶段确定的)，仅选择特定的肽片段(或所谓的转换物)用于检测。
将被监测的肽的m/z和该肽的被监测片段的m/z的组合称为转换。在一个实验中，可以对多种转换进行该过程。在相同的保留时间下洗脱内源性肽(分析物)和其相应的同位素标记的合成肽(内标)两者，并在相同的LC-MS/MS实验中测量。
由分析物特异峰下的面积与合成的同位素标记类似物(内标)的特异性峰下的面积之间的比值限定读数。读数与样品中蛋白质的最初浓度直接相关。因此，在不同样品和样品组之间的可以比较读数。
在本研究中遵循典型的方案：
按照制造商的方案，使25μL血浆耗尽人类白蛋白和IgG(ProteoPrep旋转柱；Sigma Aldrich)，指示将20mM NH4HCO3用作结合/平衡缓冲液。
在95℃下变性耗尽后的样品(225μL)15min并在冰上立即冷却。
在样品中搀入2pmol每种同位素标记肽(定制的“Heavy AQUA”肽；Thermo Scientific)。
将20μg胰蛋白酶加到样品中并允许在37℃下消化16小时。
-将所得样品的一半应用到基于pI的分离。将含有感兴趣肽的级分合并在一起，干燥，并在0.1％甲酸中重悬。
-使用反相NanoLC及SRM模式的在线MS/MS分离20μL终溶液：
-柱：PepMap C18,75μm I.D.x 25cm L,孔径，5μm粒度
-溶剂A：0.1％甲酸
-溶剂B：80％乙腈，0.1％甲酸
-梯度：30分钟；2％-55％溶剂B
-SRM模式的MS/MS：方法包括分析物和合成的、标记的肽的转换。
在蛋白质分析研发期间实验地确定和选择所使用的转换
表3：用于不同测定法的肽。对于一些蛋白质，使用超过一种肽进行测定法。
*特别地，MC肽容许鉴定IL6ST同种型1和3，而使用此肽不能检出同种型2(NP_786943.1,NM_175767.2)。
为了实施例11，对于IGFALS(如上文的SEQ ID NO:18，和VAGLLEDTFPGLLGLR(SEQ ID NO:36))；对于PRDX1(如上文的SEQ IDNO:29，和ADEGISFR(SEQ ID NO:37))；及对于ADAM12(如上文的SEQ IDNO:2，和DLETSLEK(SEQ ID NO:38))考虑两种不同肽。
经由Delfia测定法(PerkinElmer,Turku,Finland)测定胎盘生长因子(PIGF)的水平，所述Delfia测定法是一种基于直接三明治式技术的固相、两位点荧光免疫计量测定法，其中单克隆抗体和多克隆抗体针对未结合的PIGF分子。同样地，可以用靶向与其受体s-Flt1结合的PIGF的测定法(例如来自RocheDiagnostics,Switzerland；和R&D systems,Minnesota,USA的测定法)，靶向循环中的游离PIGF的测定法(PerkinElmer,Finland and Alere,Ireland)和特异性靶向PIGF的特定同种型的测定法(PerkinElmer,Finland and Alere,Ireland)获得诊断相关PIGF水平。
或者，通过ELISA,Mediagnost,Germany测定IGFALS的水平(特别是在欧洲分组中)。ELISA测量的数值证明能够交换MASSterclass读出，产生类似或甚至更好的算法性能。
通过ELISA测定法,BioVendor–Laboratorni medicina a.s.,Czech Republic测定TFF3水平。
在妊娠的20周时在受试者中测量所有标志物水平。
实施例3：统计分析
概述
使用逻辑回归来限定预测结果(先兆子痫/没有先兆子痫)的多变量分类器模型(Royston et al.2009,Prognosis and prognostic research:Developing aprognostic model,BMJ 2009:338:b604)。
将预测物(生物标志物和参数)标准化。将二元变量编码为0/1，将分析物浓度和相对浓度(MasterClass测量结果)对数转换。对于特征选择，将全部参数标准化(Z-标准化)。
使用损耗和选择方法Lasso进行特征选择(Tibshirani 1996,Regressionshrinkage and selection via the lasso,J.Royal.Statist.Soc B.58(1):267-288)。使用接收器操作曲线下的可见面积(AUC)评估模型(测试组)的性能。使用交叉验证评估对分离器的预测误差。基于分离器的性能和预测误差排列分离器。
在指出的情况下，且明确对于结果a)所有先兆子痫AUC值，b)所有先兆子痫“划入”标准和c)所有先兆子痫“排除”标准，在训练组(即澳大拉西亚人分组)中开发算法，并且在测试组(即独立的欧洲裔分组)中评估其预测性能，而不改变算法中的加权因子。
对于产生C-统计量AUC>0.7的训练组中开发的每种算法，还在测试组中建立相符的性能。算法中的协变量数目限于最大值6以避免“过度拟合(overfitting)”；忽略在任何协变量的Wald检验具有高于0.10的p值的所有算法。
在指明的情况下，还对测试组评估其作为“划入”测试的性能。为此目的，对组评估其在不鉴定太多假阳性的情况下充分预测先兆子痫的能力。在低流行率疾病诸如PE的背景内，发现高于或等于0.20(即20％)的阳性预测值(PPV)是临床上期望的(PPV＝真阳性数/(真阳性+假阳性数)。虽然PPV的阈值可以设置为不同数值，发现例示性的截留0.20在实施例中充分起作用。
为了实现上述PPV标准的定量评估，对1000例妊娠群体计算PPV值，考虑与研究群体相关的流行率。对于所有先兆子痫，先前已经在文献中报告了5.3％的流行率(BMJ 2011,vol.342,d1875,doi:10.1136/bmj.d1875)，并且可以用于此计算。可以将PPV数据转化成灵敏性和特异性数值以容许在接收-运行曲线(receiving-operating curve,ROC)上绘制PPV阈值。对于此转化，如下计算真阳性(TP)、假阳性(FP)、假阴性(FN)和真阴性(TN)数值：
TP设置为以1的增量从0到患病数(即1000x流行率，本文中为53)；
FP＝(TP-(TP*PPV))/PPV)
FN＝患病数(即，1000x流行率，本文中为53)–TP
TN＝非患病数(i.e.,1000-(1000x流行率)，本文中为947)–FP
基于上述TP、FP、FN、和TN值常规计算灵敏性和1-特异性。
可以将上述计算容易地应用到以不同流行率表征的患者亚群和/或结果。例如，已经证明非肥胖受试者中的先兆子痫流行率是4.3％(BMJ 2011,vol.342,d1875,见上文)。
当在训练和测试组两者中实现≥0.50的灵敏性(＝检测率)(≥50％病例检出率)时，算法分类为特定良好的划入组。
划入测试由于有限的病例数目而不应用于预测早产性PE和产期PE。
在指明的情况下，还对测试组评估其作为“排除”测试的性能。
为此目的，对组评估其在没有错过太多病例(假阴性)负担的情况下较好地充分排除先兆子痫的能力。在低流行率疾病的背景内，发现高于或等于0.99或99％的阴性预测值(NPV)是临床可行的；NPV＝真阴性数/(真阴性+假阴性数)。虽然NPV的阈值可以设置为不同数值，发现例示性截留0.99在实施例中充分起作用。
为了实现上述NPV标准的定量评估，对1000例妊娠群体计算NPV值，考虑与研究群体相关的流行率。对于所有先兆子痫，先前已经在文献中报告了5.3％的流行率(BMJ 2011,vol.342,d1875,doi:10.1136/bmj.d1875)，并且可以用于此计算。可以将NPV数据转化成灵敏性和特异性数值以容许在接收-运行曲线(ROC)上绘制NPV阈值。对于此转化，如下计算真阳性(TP)、假阳性(FP)、假阴性(FN)和真阴性(TN)数值：
TP＝患病数(即1000x流行率，本文中为53)–FN
FP＝非患病数(即1000-(1000x流行率),本文中为947)–TN
FN＝(TN-(TN*NPV))/NPV
TN设置为以1的减量从非患病数至0(即非患病数等于(1000–(1000x流行率))，本文中为947)。
基于上述TP、FP、FN、和TN值常规计算灵敏性和1-特异性。
可以将上述计算容易地应用到以不同流行率表征的患者亚群和/或结果。例如，已经证明非肥胖受试者中的先兆子痫流行率是4.3％(BMJ 2011,vol.342,d1875,见上文)。
当在训练和测试组两者中实现≥0.40的特异性(≥40％对照检出率)时，算法分类为特定良好的排除组。
排除测试由于有限的病例数目而不应用于预测早产性PE和产期PE。
当在训练和测试组两者中实现≥0.50(≥50％病例检出率)的灵敏性(＝检出率)时，且当在训练和测试组两者中实现≥0.40的特异性(≥40％对照检出率)时，算法分类为特别良好的划入和排除组。
实施例4：用于预测PE的例示性测试组
已经使用如表2中记录的病例-对照组，并且应用如实施例3中阐明的统计学分析方法获得本实施例中的数据和分析。获得标志物和/或临床参数的组或组合以开发评估患上先兆子痫的可能性的模型。
虽然本文中例示的测试组的结果是在妊娠20周时预测先兆子痫，测试组贯穿妊娠中三个月，诸如妊娠的13-28周，例如20+/-2，20+/-1，15+/-2或15+/-1周是有用的，并且甚至可以在妊娠头三个月成功应用。
表4A和4B记录与可用于预测PE的组(其例示本发明的各个实施方案)的性能有关的相关统计量。表中使用以下缩写：AUC：ROC曲线下面积；lCI：下置信区间；uCI：上置信区间。表中使用以下栏名称：No：对组给予的序贯编号(任意的但是表示表4A和4B间的相同组)；组组成：形成组的组分(即组由叙述的组分组成)；A：在20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE(preterm and term PE))的AUC–训练组(澳大拉西亚裔分组)；B：在20周时预测所有PE的AUC–测试组(欧洲裔分组)；C：在20周时预测所有PE的20％PPV的灵敏性-训练组(澳大拉西亚裔分组)；D：在20周时预测所有PE的20％PPV的灵敏性-测试组(欧洲裔分组)；E：在20周时预测所有PE的99％NPV的特异性-训练组(澳大拉西亚裔分组)；F：在20周时预测所有PE的99％NPV的特异性-测试组(欧洲裔分组)；G：在20周时预测所有PE的AUC-测试组(欧洲裔分组)；H：在20周时预测所有PE的lCI AUC-测试组(欧洲裔分组)；I：在20周时预测所有PE的uCI AUC-测试组(欧洲裔分组)；J：在20周时预测早产性PE的AUC-测试组(欧洲裔分组)；K：在20周时预测早产性PE的lCI AUC-测试组(欧洲裔分组)；L：在20周时预测早产性PE的uCI AUC-测试组(欧洲裔分组)；M：在20周时预测产期PE产期PE的AUC-测试组(欧洲裔分组)；N：在20周时预测产期PE产期PE的lCI AUC-测试组(欧洲裔分组)；O：在20周时预测产期PE的uCI AUC-测试组(欧洲裔分组)；P：在20周时预测所有PE的AUC-训练组(澳大拉西亚裔分组)；Q：在20周时预测所有PE的lCI AUC-训练组(澳大拉西亚裔分组)；R：在20周时预测所有PE的uCI AUC-训练组(澳大拉西亚裔分组)；S：在20周时预测早产性PE的AUC-训练组(澳大拉西亚裔分组)；T：在20周时预测早产性PE的lCI AUC-训练组(澳大拉西亚裔分组)；U：在20周时预测早产性PE的uCI AUC-训练组(澳大拉西亚裔分组)；V：在20周时预测产期PE的AUC-训练组(澳大拉西亚裔分组)；W：在20周时预测产期PE的lCI AUC-训练组(澳大拉西亚裔分组)；Z：在20周时预测产期PE的uCIAUC-训练组(澳大拉西亚裔分组)；AA：在20周时预测所有PE的AUC–组合组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；AB：在20周时预测所有PE的lCIAUC-组合组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；AC：在20周时预测所有PE的uCI AUC-组合组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；AD：在20周时预测早产性PE的AUC-组合组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；AE：在20周时预测早产性PE的lCI AUC-组合组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；AF：在20周时预测早产性PE的uCI AUC-组合组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；AG：在20周时预测产期PE的AUC-组合组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；AH：在20周时预测产期PE的lCI AUC-组合组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；AI：在20周时预测产期PE的uCI AUC-(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)。
在表4A和4B中，一些冗余在组间是明显的，即表4A和4B可以超过一次列出给定组成的测试组。冗余的一个原因是此时以两种以上不同方式测量给定生物标志物。例如，如表3中列出，可以使用两种不同肽通过测定法测量ADAM12，ECM1，和LCAT中每种。冗余的另一个原因是临床参数血压(BP)或甚至更特定的参数15周时的BP(BP15)和20周时的BP(BP20)覆盖多种多样的独特血压测量，诸如测量收缩期、舒张期或均值动脉血压，及第一次或第二次测量(参见表2)。
表4A
此外，表4C提供了表4A和4B的组里组分(％)分布的概述。在表4C中，栏AJ代表组的总数；栏AK代表组中的组分数目(在6和1之间)，并且栏AL和AM分别代表具有栏AK的相应行中规定的组分的数目的组的数目和比例(％)；栏AN代表生物标志物，并且栏AO和AP分别代表含有栏AN的相应行中规定的组分的组的数目和比例(％)；并且栏AQ代表临床参数，并且栏AR和AS分别代表含有栏AQ的相应行中规定的临床参数的组的数目和比例(％)。
表4C
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 1008 | 6 | 355 | 35.5 | IGFALS | 838 | 83.1 | BP20 | 462 | 45.8 |
| 5 | 472 | 47.2 | MCAM | 507 | 50.3 | BP15 | 405 | 40.2 | |
| 4 | 162 | 16.2 | ENG | 480 | 47.6 | alcoh | 178 | 17.7 | |
| 3 | 19 | 1.9 | ADAM12 | 437 | 43.4 | bmi | 105 | 10.4 | |
| 2 | 0 | 0.0 | PIGF | 366 | 36.3 | fihd | 85 | 8.4 | |
| 1 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 319 | 31.6 | fhpet | 44 | 4.4 | |
| SPINT1 | 314 | 31.2 | vagbl | 36 | 3.6 | ||||
| QSOX1 | 143 | 14.2 | pbwgt | 8 | 0.8 | ||||
| SEPP1 | 134 | 13.3 | gest | 7 | 0.7 | ||||
| ECM1 | 89 | 8.8 | age | 1 | 0.1 | ||||
| ROBO4 | 65 | 6.4 | mothpet | 2 | 0.2 | ||||
| LNPEP | 54 | 5.4 | |||||||
| ALDOA | 41 | 4.1 | |||||||
| MAPRE1/3 | 33 | 3.3 | |||||||
| ENPP2 | 34 | 3.4 | |||||||
| LCAT | 4 | 0.4 | |||||||
| PRDX2 | 2 | 0.2 | |||||||
| PRCP | 2 | 0.2 |
实施例5至13：表4A,4B数据的分析
虽然表4A和4B提供了关注与可用于预测PE的例示性、非限制性组的性能有关的相关统计量的源数据，以下实施例进一步处理数据以提取关于来自表4A和4B的那些组的组的某些亚组的其它信息，所述亚组可以是特别良好运行的或在其它情况下有用的或感兴趣的。该表还记录此类组中出现组成生物标志物和/或临床参数的频率。可以预期频率越高，生物标志物和/或临床参数在所讨论组的亚组中及在一般的组中的相对重要性越高。
在此背景中，上文解释的是表4A和4B就测试组而言是一定程度上冗余的。对表4A和4B的整个数据集(就不出去所述冗余)实施以下分析。因此，含有引起冗余的生物标志物和/或临床参数，特别是ADAM12，ECM1，LCAT，和/或BP的测试组在表4A和4B中可以是以一定的，比较小的程度过度呈现。然而，这不降低组中分析的生物标志物和临床参数的出现频率的分析，及生物标志物和临床参数的相应相对重要性，如表5A-N,6A-N,7A-N,8A-L,9A-N和10A-F中列出的。
在下表中，即表5A-N,6A-N,7A-N,8A-L,9A-N和10A-F，栏AJ代表满足规定的一种或多种标准的组的总数；栏AK代表组中组分的数目(6和1之间)，并且栏AL和AM分别代表具有栏AK的相应行中规定的组分数目的组的数目和比例(％)；栏AN代表生物标志物，并且栏AO和AP分别代表含有栏AN的相应行中规定的组分的组的数目和比例(％)；并且栏AQ代表临床参数，且栏AR和AS分别代表含有栏AQ的相应行中规定的临床参数的组的数目和比例(％)。
实施例5
表5A记录表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495。不受限制，此类组可以特别可用作划入组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表5B记录表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在99％NPV的特异性等于或大于0.395，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作排除组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表5C记录表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作划入组和排除组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表5D记录表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.745，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表5E记录表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.775，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.775。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表5F记录表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中或在澳大拉西亚裔分组中或在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表5G记录表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表5H记录表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表5I记录表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表5J记录表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表5K记录表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表5L记录表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE。
表5M记录表4A和4B的组，其是特别优选的，其具有良好的划入和/或排除性能，并且其含有不重要的临床参数，诸如例如血压。表5Ma列出这些特定的组。
表5N记录表4A和4B的组，其是甚至更优选的，其具有特别良好的划入和/或排除性能，并且其含有不重要的临床参数，诸如例如血压。表5Na列出这些特定的组。
表5A
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 181 | 6 | 168 | 92.8 | ENG | 163 | 90.1 | BP15 | 93 | 51.4 |
| 5 | 13 | 7.2 | IGFALS | 148 | 81.8 | BP20 | 60 | 33.1 | |
| 4 | 0 | 0.0 | MCAM | 140 | 77.3 | fihd | 33 | 18.2 | |
| 3 | 0 | 0.0 | SPINT1 | 121 | 66.9 | alcoh | 33 | 18.2 | |
| 2 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 58 | 32.0 | bmi | 19 | 10.5 | |
| 1 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 57 | 31.5 | fhpet | 6 | 3.3 | |
| PIGF | 45 | 24.9 | vagbl | 6 | 3.3 | ||||
| SEPP1 | 31 | 17.1 | gest | 3 | 1.7 | ||||
| QSOX1 | 16 | 8.8 | age | 1 | 0.6 | ||||
| ECM1 | 15 | 8.3 | |||||||
| ROBO4 | 14 | 7.7 | |||||||
| LNPEP | 6 | 3.3 | |||||||
| LCAT | 2 | 1.1 | |||||||
| PRCP | 2 | 1.1 | |||||||
| ENPP2 | 1 | 0.6 |
表5B
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 17 | 6 | 4 | 23.5 | IGFALS | 16 | 94.1 | alcoh | 8 | 47.1 |
| 5 | 12 | 70.6 | ADAM12 | 13 | 76.5 | BP20 | 7 | 41.2 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 4 | 1 | 5.9 | MMRN2 | 9 | 52.9 | BP15 | 4 | 23.5 | |
| 3 | 0 | 0.0 | PIGF | 8 | 47.1 | fhpet | 3 | 17.6 | |
| 2 | 0 | 0.0 | MCAM | 6 | 35.3 | bmi | 2 | 11.8 | |
| 1 | 0 | 0.0 | QSOX1 | 2 | 11.8 | pbwgt | 2 | 11.8 | |
| SEPP1 | 2 | 11.8 | vagbl | 1 | 5.9 | ||||
| ENPP2 | 2 | 11.8 | |||||||
| MAPRE1/3 | 1 | 5.9 | |||||||
| ALDOA | 1 | 5.9 | |||||||
| LNPEP | 1 | 5.9 |
表5C
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 1 | 6 | 1 | 100 | MMRN2 | 1 | 100 | BP15 | 1 | 100 |
| 5 | 0 | 0 | ADAM12 | 1 | 100 | ||||
| 4 | 0 | 0 | IGFALS | 1 | 100 | ||||
| 3 | 0 | 0 | MCAM | 1 | 100 | ||||
| 2 | 0 | 0 | PIGF | 1 | 100 | ||||
| 1 | 0 | 0 |
表5D
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 615 | 6 | 269 | 43.7 | IGFALS | 519 | 84.4 | BP20 | 345 | 56.0 |
| 5 | 264 | 42.9 | MCAM | 349 | 56.7 | BP15 | 203 | 33.0 | |
| 4 | 80 | 13.0 | ENG | 313 | 50.9 | alcoh | 108 | 17.5 | |
| 3 | 2 | 0.3 | ADAM12 | 253 | 41.1 | bmi | 63 | 10.2 | |
| 2 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 213 | 34.6 | fihd | 29 | 4.7 | |
| 1 | 0 | 0.0 | PIGF | 212 | 34.5 | fhpet | 28 | 4.5 | |
| SPINT1 | 204 | 33.2 | vagbl | 24 | 3.9 | ||||
| QSOX1 | 91 | 14.8 | pbwgt | 5 | 0.8 | ||||
| SEPP1 | 89 | 14.5 | gest | 3 | 0.5 | ||||
| ECM1 | 58 | 9.4 | age | 1 | 0.2 | ||||
| ROBO4 | 44 | 7.2 | mothpet | 1 | 0.2 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| LNPEP | 35 | 5.7 | |||||||
| ENPP2 | 23 | 3.7 | |||||||
| ALDOA | 22 | 3.6 | |||||||
| MAPRE1/3 | 20 | 3.3 | |||||||
| LCAT | 2 | 0.3 | |||||||
| PRDX2 | 2 | 0.3 | |||||||
| PRCP | 1 | 0.2 |
表5E
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 22 | 6 | 11 | 50 | IGFALS | 22 | 100 | BP20 | 17 | 77.3 |
| 5 | 11 | 50 | MCAM | 16 | 72.7 | BP15 | 4 | 18.2 | |
| 4 | 0 | 0 | MMRN2 | 15 | 68.2 | alcoh | 2 | 9.1 | |
| 3 | 0 | 0 | ADAM12 | 12 | 54.5 | vagbl | 2 | 9.1 | |
| 2 | 0 | 0 | ENG | 10 | 45.5 | bmi | 1 | 4.5 | |
| 1 | 0 | 0 | PIGF | 9 | 40.9 | ||||
| SPINT1 | 5 | 22.7 | |||||||
| ECM1 | 2 | 9.1 | |||||||
| LNPEP | 2 | 9.1 | |||||||
| QSOX1 | 1 | 4.5 | |||||||
| SEPP1 | 1 | 4.5 |
表5F
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 999 | 6 | 348 | 34.8 | IGFALS | 838 | 83.9 | BP20 | 456 | 45.6 |
| 5 | 470 | 47.0 | MCAM | 498 | 49.8 | BP15 | 403 | 40.3 | |
| 4 | 162 | 16.2 | ENG | 473 | 47.3 | alcoh | 175 | 17.5 | |
| 3 | 19 | 1.9 | ADAM12 | 436 | 43.6 | bmi | 102 | 10.2 | |
| 2 | 0 | 0.0 | PIGF | 362 | 36.2 | fihd | 85 | 8.5 | |
| 1 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 317 | 31.7 | fhpet | 41 | 4.1 | |
| SPINT1 | 308 | 30.8 | vagbl | 36 | 3.6 | ||||
| QSOX1 | 143 | 14.3 | pbwgt | 8 | 0.8 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| SEPP1 | 134 | 13.4 | gest | 7 | 0.7 | ||||
| ECM1 | 86 | 8.6 | age | 1 | 0.1 | ||||
| ROBO4 | 65 | 6.5 | mothpet | 2 | 0.2 | ||||
| LNPEP | 54 | 5.4 | |||||||
| ALDOA | 41 | 4.1 | |||||||
| MAPRE1/3 | 33 | 3.3 | |||||||
| ENPP2 | 32 | 3.2 | |||||||
| LCAT | 3 | 0.3 | |||||||
| PRDX2 | 2 | 0.2 | |||||||
| PRCP | 2 | 0.2 |
表5G
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 46 | 6 | 35 | 76.1 | SPINT1 | 36 | 78.3 | BP20 | 27 | 58.7 |
| 5 | 11 | 23.9 | ENG | 34 | 73.9 | alcoh | 9 | 19.6 | |
| 4 | 0 | 0.0 | IGFALS | 33 | 71.7 | BP15 | 2 | 4.3 | |
| 3 | 0 | 0.0 | MCAM | 32 | 69.6 | bmi | 2 | 4.3 | |
| 2 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 30 | 65.2 | vagbl | 1 | 2.2 | |
| 1 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 21 | 45.7 | gest | 1 | 2.2 | |
| PIGF | 16 | 34.8 | |||||||
| ECM1 | 13 | 28.3 | |||||||
| QSOX1 | 2 | 4.3 | |||||||
| ROBO4 | 2 | 4.3 | |||||||
| PRCP | 2 | 4.3 | |||||||
| LNPEP | 1 | 2.2 | |||||||
| ENPP2 | 1 | 2.2 |
表5H
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 161 | 6 | 133 | 82.6 | IGFALS | 156 | 96.9 | BP15 | 85 | 52.8 |
| 5 | 28 | 17.4 | ENG | 156 | 96.9 | BP20 | 49 | 30.4 | |
| 4 | 0 | 0.0 | SPINT1 | 147 | 91.3 | alcoh | 21 | 13.0 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 3 | 0 | 0.0 | MCAM | 81 | 50.3 | fihd | 9 | 5.6 | |
| 2 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 75 | 46.6 | bmi | 6 | 3.7 | |
| 1 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 44 | 27.3 | gest | 4 | 2.5 | |
| PIGF | 35 | 21.7 | fhpet | 2 | 1.2 | ||||
| QSOX1 | 35 | 21.7 | age | 1 | 0.6 | ||||
| SEPP1 | 26 | 16.1 | |||||||
| ROBO4 | 4 | 2.5 | |||||||
| LNPEP | 2 | 1.2 |
表5I
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 210 | 6 | 163 | 77.6 | SPINT1 | 209 | 99.5 | BP15 | 93 | 44.3 |
| 5 | 46 | 21.9 | ENG | 201 | 95.7 | BP20 | 60 | 28.6 | |
| 4 | 1 | 0.5 | IGFALS | 193 | 91.9 | bmi | 28 | 13.3 | |
| 3 | 0 | 0.0 | MCAM | 124 | 59.0 | alcoh | 26 | 12.4 | |
| 2 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 68 | 32.4 | fihd | 12 | 5.7 | |
| 1 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 61 | 29.0 | fhpet | 8 | 3.8 | |
| PIGF | 41 | 19.5 | gest | 5 | 2.4 | ||||
| QSOX1 | 37 | 17.6 | vagbl | 1 | 0.5 | ||||
| SEPP1 | 28 | 13.3 | age | 1 | 0.5 | ||||
| ROBO4 | 10 | 4.8 | |||||||
| LNPEP | 3 | 1.4 | |||||||
| ENPP2 | 3 | 1.4 |
表5J
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 61 | 6 | 38 | 62.3 | IGFALS | 58 | 95.1 | BP20 | 43 | 70.5 |
| 5 | 21 | 34.4 | MCAM | 41 | 67.2 | BP15 | 16 | 26.2 | |
| 4 | 2 | 3.3 | ADAM12 | 33 | 54.1 | alcoh | 12 | 19.7 | |
| 3 | 0 | 0.0 | ENG | 27 | 44.3 | bmi | 9 | 14.8 | |
| 2 | 0 | 0.0 | PIGF | 27 | 44.3 | vagbl | 6 | 9.8 | |
| 1 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 27 | 44.3 | fhpet | 2 | 3.3 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| SEPP1 | 12 | 19.7 | fihd | 1 | 1.6 | ||||
| QSOX1 | 11 | 18.0 | |||||||
| SPINT1 | 6 | 9.8 | |||||||
| LNPEP | 4 | 6.6 | |||||||
| ECM1 | 3 | 4.9 | |||||||
| ALDOA | 2 | 3.3 | |||||||
| MAPRE1/3 | 1 | 1.6 |
表5K
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 426 | 6 | 208 | 48.8 | IGFALS | 358 | 84.0 | BP15 | 250 | 58.7 |
| 5 | 199 | 46.7 | MCAM | 285 | 66.9 | BP20 | 112 | 26.3 | |
| 4 | 19 | 4.5 | ADAM12 | 238 | 55.9 | alcoh | 84 | 19.7 | |
| 3 | 0 | 0.0 | PIGF | 211 | 49.5 | bmi | 76 | 17.8 | |
| 2 | 0 | 0.0 | ENG | 200 | 46.9 | fihd | 67 | 15.7 | |
| 1 | 0 | 0.0 | SPINT1 | 113 | 26.5 | fhpet | 19 | 4.5 | |
| MMRN2 | 104 | 24.4 | vagbl | 12 | 2.8 | ||||
| SEPP1 | 45 | 10.6 | pbwgt | 5 | 1.2 | ||||
| QSOX1 | 37 | 8.7 | gest | 1 | 0.2 | ||||
| ECM1 | 33 | 7.7 | mothpet | 1 | 0.2 | ||||
| ROBO4 | 18 | 4.2 | |||||||
| ALDOA | 16 | 3.8 | |||||||
| LNPEP | 12 | 2.8 | |||||||
| ENPP2 | 11 | 2.6 | |||||||
| MAPRE1/3 | 10 | 2.3 | |||||||
| LCAT | 1 | 0.2 |
表5L
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 589 | 6 | 273 | 46.3 | IGFALS | 521 | 88.5 | BP15 | 285 | 48.4 |
| 5 | 264 | 44.8 | MCAM | 352 | 59.8 | BP20 | 233 | 39.6 | |
| 4 | 52 | 8.8 | ENG | 318 | 54.0 | alcoh | 139 | 23.6 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 3 | 0 | 0.0 | PIGF | 250 | 42.4 | bmi | 90 | 15.3 | |
| 2 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 247 | 41.9 | fihd | 55 | 9.3 | |
| 1 | 0 | 0.0 | SPINT1 | 175 | 29.7 | fhpet | 29 | 4.9 | |
| MMRN2 | 158 | 26.8 | vagbl | 19 | 3.2 | ||||
| QSOX1 | 72 | 12.2 | pbwgt | 6 | 1.0 | ||||
| SEPP1 | 63 | 10.7 | gest | 3 | 0.5 | ||||
| ROBO4 | 35 | 5.9 | mothpet | 2 | 0.3 | ||||
| ECM1 | 29 | 4.9 | age | 1 | 0.2 | ||||
| ALDOA | 27 | 4.6 | |||||||
| LNPEP | 24 | 4.1 | |||||||
| MAPRE1/3 | 21 | 3.6 | |||||||
| ENPP2 | 12 | 2.0 |
表5M
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 50 | 6 | 39 | 78 | IGFALS | 50 | 100 | BP15 | 37 | 74 |
| 5 | 10 | 20 | SPINT1 | 43 | 86 | BP20 | 7 | 14 | |
| 4 | 1 | 2 | ENG | 42 | 84 | gest | 3 | 6 | |
| 3 | 0 | 0 | MCAM | 39 | 78 | ||||
| 2 | 0 | 0 | PIGF | 23 | 46 | ||||
| 1 | 0 | 0 | ADAM12 | 22 | 44 | ||||
| MMRN2 | 22 | 44 |
表5Ma
| 组 |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；MMRN2；ENG；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP20；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| MMRN2；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP20；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ADAM12；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ADAM12；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP20；ADAM12；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ADAM12；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ADAM12；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；MMRN2；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS |
| BP15；MMRN2；ADAM12；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP20；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；MMRN2；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| gest；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS；PIGF |
| BP15；gest；ENG；SPINT1；IGFALS；PIGF |
| BP15；MMRN2；ADAM12；ENG；IGFALS；MCAM |
| BP20；gest；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS |
| BP15；MMRN2；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS |
| BP15；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；MMRN2；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS |
| BP15；ADAM12；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS；PIGF |
| BP15；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP20；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP20；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；PIGF |
| BP15；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| BP15；MMRN2；ENG；IGFALS；MCAM |
| BP15；MMRN2；ADAM12；ENG；SPINT1；IGFALS |
| MMRN2；ADAM12；IGFALS；PIGF |
表5N
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 5 | 6 | 3 | 60 | IGFALS | 5 | 100 | BP20 | 3 | 60 |
| 5 | 1 | 20 | SPINT1 | 4 | 80 | BP15 | 1 | 20 | |
| 4 | 1 | 20 | ENG | 4 | 80 | ||||
| 3 | 0 | 0 | MCAM | 3 | 60 | ||||
| 2 | 0 | 0 | PIGF | 3 | 60 | ||||
| 1 | 0 | 0 | ADAM12 | 2 | 40 | ||||
| MMRN2 | 2 | 40 |
表5Na
| BP20；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP20；ADAM12；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP15；MMRN2；ADAM12；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP20；MMRN2；ENG；SPINT1；IGFALS；MCAM |
| MMRN2；ADAM12；IGFALS；PIGF |
实施例6
本实施例涉及表4A和4B的组，它们都含有IGFALS和血压的测量(因此，IGFALS和血压测量(其总是存在于这些组)不在表中列出)。
表6A记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495。不受限制，此类组可以特别可用作划入组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表6B记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在99％NPV的特异性等于或大于0.395，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作排除组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表6C记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作划入组和排除组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表6D记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.745，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表6E记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.775，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.775。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表6F记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中或在澳大拉西亚裔分组中或在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表6G记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表6H记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表6I记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表6J记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表6K记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表6L记录含有IGFALS和血压测量的表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE。
表6M记录含有IGFALS和血压测量的表5Ma的组。
表6N记录含有IGFALS和血压测量的表5Na的组。
表6A
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 125 | 6 | 117 | 93.6 | ENG | 114 | 91.2 | alcoh | 25 | 20.0 |
| 5 | 8 | 6.4 | MCAM | 95 | 76.0 | fihd | 22 | 17.6 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 4 | 0 | 0.0 | SPINT1 | 86 | 68.8 | fhpet | 3 | 2.4 | |
| 3 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 39 | 31.2 | vagbl | 3 | 2.4 | |
| 2 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 29 | 23.2 | gest | 2 | 1.6 | |
| 1 | 0 | 0.0 | SEPP1 | 26 | 20.8 | bmi | 1 | 0.8 | |
| PIGF | 21 | 16.8 | age | 1 | 0.8 | ||||
| ROBO4 | 13 | 10.4 | |||||||
| QSOX1 | 9 | 7.2 | |||||||
| LNPEP | 2 | 1.6 | |||||||
| ECM1 | 1 | 0.8 |
表6B
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 10 | 6 | 2 | 20.0 | ADAM12 | 6 | 60.0 | alcoh | 6 | 60.0 |
| 5 | 8 | 80.0 | MMRN2 | 6 | 60.0 | fhpet | 1 | 10.0 | |
| 4 | 0 | 0.0 | PIGF | 5 | 50.0 | vagbl | 1 | 10.0 | |
| 3 | 0 | 0.0 | MCAM | 5 | 50.0 | ||||
| 2 | 0 | 0.0 | SEPP1 | 1 | 10.0 | ||||
| 1 | 0 | 0.0 | LNPEP | 1 | 10.0 |
表6C
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 1 | 6 | 1 | 100 | MMRN2 | 1 | 100 | |||
| 5 | 0 | 0 | ADAM12 | 1 | 100 | ||||
| 4 | 0 | 0 | MCAM | 1 | 100 | ||||
| 3 | 0 | 0 | PIGF | 1 | 100 | ||||
| 2 | 0 | 0 | |||||||
| 1 | 0 | 0 |
表6D
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 460 | 6 | 196 | 42.6 | ENG | 229 | 49.8 | alcoh | 93 | 20.2 |
| 5 | 194 | 42.2 | MCAM | 227 | 49.3 | fihd | 25 | 5.4 | |
| 4 | 68 | 14.8 | MMRN2 | 178 | 38.7 | vagbl | 21 | 4.6 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 3 | 2 | 0.4 | ADAM12 | 161 | 35.0 | bmi | 11 | 2.4 | |
| 2 | 0 | 0.0 | SPINT1 | 137 | 29.8 | fhpet | 10 | 2.2 | |
| 1 | 0 | 0.0 | PIGF | 134 | 29.1 | gest | 1 | 0.2 | |
| SEPP1 | 81 | 17.6 | age | 1 | 0.2 | ||||
| QSOX1 | 71 | 15.4 | |||||||
| ROBO4 | 42 | 9.1 | |||||||
| LNPEP | 23 | 5.0 | |||||||
| ALDOA | 16 | 3.5 | |||||||
| ECM1 | 15 | 3.3 | |||||||
| MAPRE1/3 | 15 | 3.3 | |||||||
| ENPP2 | 11 | 2.4 | |||||||
| PRDX2 | 2 | 0.4 |
表6E
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 31 | 6 | 17 | 54.8 | MCAM | 23 | 74.2 | alcoh | 4 | 12.9 |
| 5 | 14 | 45.2 | ADAM12 | 20 | 64.5 | vagbl | 2 | 6.5 | |
| 4 | 0.0 | MMRN2 | 18 | 58.1 | |||||
| 3 | 0.0 | PIGF | 17 | 54.8 | |||||
| 2 | 0.0 | ENG | 11 | 35.5 | |||||
| 1 | 0.0 | SPINT1 | 6 | 19.4 | |||||
| 100 | SEPP1 | 4 | 12.9 | ||||||
| ECM1 | 2 | 6.5 | |||||||
| LNPEP | 2 | 6.5 | |||||||
| QSOX1 | 1 | 3.2 |
表6F
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 712 | 6 | 240 | 33.7 | ENG | 326 | 45.8 | alcoh | 146 | 20.5 |
| 5 | 336 | 47.2 | MCAM | 298 | 41.9 | fihd | 67 | 9.4 | |
| 4 | 122 | 17.1 | ADAM12 | 256 | 36.0 | vagbl | 30 | 4.2 | |
| 3 | 14 | 2.0 | MMRN2 | 244 | 34.3 | bmi | 17 | 2.4 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 2 | 0 | 0.0 | PIGF | 213 | 29.9 | fhpet | 16 | 2.2 | |
| 1 | 0 | 0.0 | SPINT1 | 196 | 27.5 | gest | 3 | 0.4 | |
| SEPP1 | 118 | 16.6 | age | 1 | 0.1 | ||||
| QSOX1 | 108 | 15.2 | |||||||
| ROBO4 | 61 | 8.6 | |||||||
| LNPEP | 36 | 5.1 | |||||||
| ALDOA | 26 | 3.7 | |||||||
| ECM1 | 23 | 3.2 | |||||||
| ENPP2 | 16 | 2.2 | |||||||
| PRDX2 | 2 | 0.3 |
表6G
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 16 | 6 | 14 | 87.5 | SPINT1 | 14 | 87.5 | alcoh | 5 | 31.3 |
| 5 | 2 | 12.5 | ENG | 14 | 87.5 | ||||
| 4 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 11 | 68.8 | ||||
| 3 | 0 | 0.0 | MCAM | 9 | 56.3 | ||||
| 2 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 6 | 37.5 | ||||
| 1 | 0 | 0.0 | ROBO4 | 2 | 12.5 | ||||
| PIGF | 1 | 6.3 |
表6H
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 129 | 6 | 110 | 85.3 | ENG | 124 | 96.1 | alcoh | 18 | 14.0 |
| 5 | 19 | 14.7 | SPINT1 | 115 | 89.1 | fihd | 7 | 5.4 | |
| 4 | 0 | 0.0 | MCAM | 64 | 49.6 | bmi | 2 | 1.6 | |
| 3 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 57 | 44.2 | gest | 1 | 0.8 | |
| 2 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 27 | 20.9 | age | 1 | 0.8 | |
| 1 | 0 | 0.0 | PIGF | 27 | 20.9 | ||||
| QSOX1 | 26 | 20.2 | |||||||
| SEPP1 | 22 | 17.1 | |||||||
| ROBO4 | 4 | 3.1 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| LNPEP | 2 | 1.6 |
表6I
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 140 | 6 | 115 | 82.1 | SPINT1 | 139 | 99.3 | alcoh | 20 | 14.3 |
| 5 | 25 | 17.9 | ENG | 132 | 94.3 | fihd | 7 | 5.0 | |
| 4 | 0 | 0.0 | MCAM | 78 | 55.7 | bmi | 4 | 2.9 | |
| 3 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 44 | 31.4 | gest | 1 | 0.7 | |
| 2 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 30 | 21.4 | age | 1 | 0.7 | |
| 1 | 0 | 0.0 | PIGF | 26 | 18.6 | ||||
| QSOX1 | 23 | 16.4 | |||||||
| SEPP1 | 20 | 14.3 | |||||||
| ROBO4 | 8 | 5.7 | |||||||
| LNPEP | 2 | 1.4 |
表6J
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 56 | 6 | 33 | 58.9 | MCAM | 36 | 64.3 | alcoh | 12 | 21.4 |
| 5 | 21 | 37.5 | ADAM12 | 30 | 53.6 | bmi | 5 | 8.9 | |
| 4 | 2 | 3.6 | PIGF | 26 | 46.4 | vagbl | 5 | 8.9 | |
| 3 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 26 | 46.4 | fhpet | 2 | 3.6 | |
| 2 | 0 | 0.0 | ENG | 22 | 39.3 | fihd | 1 | 1.8 | |
| 1 | 0 | 0.0 | SEPP1 | 12 | 21.4 | ||||
| QSOX1 | 8 | 14.3 | |||||||
| SPINT1 | 5 | 8.9 | |||||||
| LNPEP | 4 | 7.1 | |||||||
| ECM1 | 2 | 3.6 | |||||||
| ALDOA | 2 | 3.6 | |||||||
| MAPRE1/3 | 1 | 1.8 |
表6K
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 308 | 6 | 148 | 48.1 | MCAM | 197 | 64.0 | alcoh | 75 | 24.4 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 5 | 143 | 46.4 | ADAM12 | 141 | 45.8 | fihd | 57 | 18.5 | |
| 4 | 17 | 5.5 | PIGF | 138 | 44.8 | bmi | 13 | 4.2 | |
| 3 | 0 | 0.0 | ENG | 135 | 43.8 | vagbl | 9 | 2.9 | |
| 2 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 81 | 26.3 | fhpet | 6 | 1.9 | |
| 1 | 0 | 0.0 | SPINT1 | 79 | 25.6 | ||||
| SEPP1 | 38 | 12.3 | |||||||
| QSOX1 | 23 | 7.5 | |||||||
| ROBO4 | 16 | 5.2 | |||||||
| ECM1 | 13 | 4.2 | |||||||
| ALDOA | 12 | 3.9 | |||||||
| LNPEP | 9 | 2.9 | |||||||
| MAPRE1/3 | 9 | 2.9 | |||||||
| ENPP2 | 4 | 1.3 |
表6L
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 463 | 6 | 207 | 44.7 | MCAM | 261 | 56.4 | alcoh | 127 | 27.4 |
| 5 | 207 | 44.7 | ENG | 238 | 51.4 | fihd | 49 | 10.6 | |
| 4 | 49 | 10.6 | PIGF | 184 | 39.7 | bmi | 17 | 3.7 | |
| 3 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 161 | 34.8 | vagbl | 15 | 3.2 | |
| 2 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 132 | 28.5 | fhpet | 12 | 2.6 | |
| 1 | 0 | 0.0 | SPINT1 | 127 | 27.4 | gest | 2 | 0.4 | |
| QSOX1 | 56 | 12.1 | age | 1 | 0.2 | ||||
| SEPP1 | 55 | 11.9 | |||||||
| ROBO4 | 33 | 7.1 | |||||||
| ALDOA | 21 | 4.5 | |||||||
| LNPEP | 20 | 4.3 | |||||||
| MAPRE1/3 | 18 | 3.9 | |||||||
| ECM1 | 13 | 2.8 | |||||||
| ENPP2 | 5 | 1.1 |
表6M
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 44 | 6 | 36 | 81.8 | SPINT1 | 38 | 86.4 | gest | 2 | 4.5 |
| 5 | 8 | 18.2 | ENG | 37 | 84.1 | ||||
| 4 | 0 | 0.0 | MCAM | 34 | 77.3 | ||||
| 3 | 0 | 0.0 | ADAM12 | 20 | 45.5 | ||||
| 2 | 0 | 0.0 | PIGF | 19 | 43.2 | ||||
| 1 | 0 | 0.0 | MMRN2 | 18 | 40.9 |
表6N
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 4 | 6 | 3 | 75 | MCAM | 4 | 100 | |||
| 5 | 1 | 25 | PIGF | 3 | 75 | ||||
| 4 | 0 | 0 | SPINT1 | 2 | 50 | ||||
| 3 | 0 | 0 | ENG | 2 | 50 | ||||
| 2 | 0 | 0 | ADAM12 | 2 | 50 | ||||
| 1 | 0 | 0 | MMRN2 | 2 | 50 |
实施例7
本实施例涉及表4A和4B的组，它们都含有PIGF(因此，表中没有列出总是存在于这些组中的PIGF)。
表7A记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495。不受限制，此类组可以特别可用作划入组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表7B记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在99％NPV的特异性等于或大于0.395，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作排除组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表7C记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作划入组和排除组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表7D记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.745，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表7E记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.775，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.775。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表7F记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中或在澳大拉西亚裔分组中或在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表7G记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表7H记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表7I记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表7J记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表7K记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表7L记录含有PIGF的表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE。
表7M记录含有PIGF的表5Ma的组。
表7N记录含有PIGF的表5Na的组。
表7A
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 45 | 6 | 41 | 91.1 | MCAM | 35 | 77.8 | BP15 | 19 | 42.2 |
| 5 | 4 | 8.9 | ENG | 30 | 66.7 | BP20 | 18 | 40.0 | |
| 4 | 0.0 | IGFALS | 26 | 57.8 | alcoh | 6 | 13.3 | ||
| 3 | 0.0 | SPINT1 | 26 | 57.8 | bmi | 6 | 13.3 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 18 | 40.0 | fihd | 3 | 6.7 | ||
| 1 | 0.0 | ECM1 | 11 | 24.4 | gest | 2 | 4.4 | ||
| MMRN2 | 7 | 15.6 | fhpet | 1 | 2.2 | ||||
| SEPP1 | 5 | 11.1 | |||||||
| LNPEP | 4 | 8.9 | |||||||
| PRCP | 2 | 4.4 | |||||||
| QSOX1 | 1 | 2.2 | |||||||
| LCAT | 1 | 2.2 |
表7B
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 8 | 6 | 4 | 50.0 | IGFALS | 8 | 100.0 | BP15 | 3 | 37.5 |
| 5 | 3 | 37.5 | ADAM12 | 7 | 87.5 | BP20 | 2 | 25.0 | |
| 4 | 1 | 12.5 | MCAM | 5 | 62.5 | bmi | 2 | 25.0 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 2 | 25.0 | pbwgt | 2 | 25.0 | ||
| 2 | 0.0 | QSOX1 | 1 | 12.5 | alcoh | 1 | 12.5 | ||
| 1 | 0.0 | LNPEP | 1 | 12.5 | fhpet | 1 | 12.5 |
表7C
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 1 | 6 | 1 | 100 | MMRN2 | 1 | 100 | BP15 | 1 | 100 |
| 5 | 0 | ADAM12 | 1 | 100 | |||||
| 4 | 0 | IGFALS | 1 | 100 | |||||
| 3 | 0 | MCAM | 1 | 100 | |||||
| 2 | 0 | ||||||||
| 1 | 0 |
表7D
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 212 | 6 | 76 | 35.8 | IGFALS | 158 | 74.5 | BP20 | 104 | 49.1 |
| 5 | 97 | 45.8 | ADAM12 | 116 | 54.7 | BP15 | 82 | 38.7 | |
| 4 | 37 | 17.5 | MCAM | 110 | 51.9 | alcoh | 23 | 10.8 | |
| 3 | 2 | 0.9 | ENG | 44 | 20.8 | bmi | 17 | 8.0 | |
| 2 | 0.0 | MMRN2 | 43 | 20.3 | fhpet | 9 | 4.2 | ||
| 1 | 0.0 | SPINT1 | 40 | 18.9 | fihd | 6 | 2.8 | ||
| ECM1 | 33 | 15.6 | pbwgt | 3 | 1.4 | ||||
| SEPP1 | 30 | 14.2 | vagbl | ||||||
| LNPEP | 20 | 9.4 | |||||||
| ALDOA | 10 | 4.7 | |||||||
| ROBO4 | 9 | 4.2 | |||||||
| QSOX1 | 8 | 3.8 | |||||||
| ENPP2 | 8 | 3.8 | |||||||
| MAPRE1/3 | 8 | 3.8 | |||||||
| LCAT | 1 | 0.5 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| PRCP | 1 | 0.5 |
表7E
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 18 | 6 | 5 | 27.8 | IGFALS | 18 | 100 | BP20 | 10 | 55.6 |
| 5 | 13 | 72.2 | ADAM12 | 16 | 88.9 | BP15 | 7 | 38.9 | |
| 4 | 0.0 | MCAM | 11 | 61.1 | alcoh | 2 | 11.1 | ||
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 8 | 44.4 | |||||
| 2 | 0.0 | SEPP1 | 3 | 16.7 | |||||
| 1 | 0.0 | LNPEP | 2 | 11.1 |
表7F
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 362 | 6 | 101 | 27.9 | IGFALS | 262 | 72.4 | BP15 | 172 | 47.5 |
| 5 | 171 | 47.2 | ADAM12 | 192 | 53.0 | BP20 | 134 | 37.0 | |
| 4 | 80 | 22.1 | MCAM | 171 | 47.2 | alcoh | 41 | 11.3 | |
| 3 | 10 | 2.8 | ENG | 75 | 20.7 | fihd | 26 | 7.2 | |
| 2 | 0.0 | SPINT1 | 69 | 19.1 | bmi | 25 | 6.9 | ||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 61 | 16.9 | fhpet | 14 | 3.9 | ||
| ECM1 | 53 | 14.6 | pbwgt | 5 | 1.4 | ||||
| SEPP1 | 42 | 11.6 | gest | 3 | 0.8 | ||||
| LNPEP | 29 | 8.0 | |||||||
| ALDOA | 22 | 6.1 | |||||||
| ROBO4 | 15 | 4.1 | |||||||
| MAPRE1/3 | 14 | 3.9 | |||||||
| QSOX1 | 11 | 3.0 | |||||||
| ENPP2 | 9 | 2.5 | |||||||
| LCAT | 2 | 0.6 | |||||||
| PRCP | 2 | 0.6 |
表7G
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 16 | 6 | 9 | 56.3 | MCAM | 11 | 68.8 | BP20 | 10 | 62.5 |
| 5 | 7 | 43.8 | ADAM12 | 10 | 62.5 | alcoh | 2 | 12.5 | |
| 4 | 0.0 | ECM1 | 9 | 56.3 | |||||
| 3 | 0.0 | SPINT1 | 8 | 50.0 | |||||
| 2 | 0.0 | IGFALS | 7 | 43.8 | |||||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 7 | 43.8 | |||||
| ENG | 6 | 37.5 | |||||||
| PRCP | 2 | 12.5 | |||||||
| LNPEP | 1 | 6.3 |
表7H
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 35 | 6 | 34 | 97.1 | IGFALS | 34 | 97.1 | BP15 | 21 | 60.0 |
| 5 | 1 | 2.9 | ENG | 30 | 85.7 | BP20 | 7 | 20.0 | |
| 4 | 0.0 | SPINT1 | 30 | 85.7 | alcoh | 1 | 2.9 | ||
| 3 | 0.0 | MCAM | 23 | 65.7 | fhpet | 1 | 2.9 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 11 | 31.4 | |||||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 10 | 28.6 | |||||
| SEPP1 | 6 | 17.1 |
表7I
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 41 | 6 | 37 | 90.2 | SPINT1 | 41 | 100.0 | BP15 | 19 | 46.3 |
| 5 | 4 | 9.8 | IGFALS | 37 | 90.2 | BP20 | 10 | 24.4 | |
| 4 | 0.0 | ENG | 32 | 78.0 | bmi | 4 | 9.8 | ||
| 3 | 0.0 | MCAM | 25 | 61.0 | alcoh | 2 | 4.9 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 18 | 43.9 | fhpet | 1 | 2.4 | ||
| 1 | 0.0 | SEPP1 | 6 | 14.6 | gest | 1 | 2.4 | ||
| MMRN2 | 5 | 12.2 |
表7J
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 27 | 6 | 10 | 37.0 | IGFALS | 27 | 100.0 | BP20 | 15 | 55.6 |
| 5 | 16 | 59.3 | ADAM12 | 22 | 81.5 | BP15 | 11 | 40.7 | |
| 4 | 1 | 3.7 | MCAM | 12 | 44.4 | alcoh | 3 | 11.1 | |
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 9 | 33.3 | bmi | 1 | 3.7 | ||
| 2 | 0.0 | SEPP1 | 8 | 29.6 | fhpet | 1 | 3.7 | ||
| 1 | 0.0 | LNPEP | 3 | 11.1 | fihd | 1 | 3.7 | ||
| QSOX1 | 2 | 7.4 | |||||||
| ENG | 1 | 3.7 | |||||||
| ALDOA | 1 | 3.7 |
表7K
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 211 | 6 | 73 | 34.6 | IGFALS | 167 | 79.1 | BP15 | 128 | 60.7 |
| 5 | 122 | 57.8 | ADAM12 | 142 | 67.3 | BP20 | 47 | 22.3 | |
| 4 | 16 | 7.6 | MCAM | 117 | 55.5 | alcoh | 27 | 12.8 | |
| 3 | 0.0 | ENG | 43 | 20.4 | bmi | 23 | 10.9 | ||
| 2 | 0.0 | SPINT1 | 39 | 18.5 | fihd | 21 | 10.0 | ||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 35 | 16.6 | fhpet | 6 | 2.8 | ||
| ECM1 | 26 | 12.3 | pbwgt | 5 | 2.4 | ||||
| SEPP1 | 21 | 10.0 | gest | 1 | 0.5 | ||||
| ALDOA | 15 | 7.1 | |||||||
| LNPEP | 10 | 4.7 | |||||||
| MAPRE1/3 | 9 | 4.3 | |||||||
| QSOX1 | 8 | 3.8 | |||||||
| ENPP2 | 7 | 3.3 | |||||||
| ROBO4 | 3 | 1.4 | |||||||
| LCAT | 1 | 0.5 |
表7L
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 250 | 6 | 83 | 33.2 | IGFALS | 212 | 84.8 | BP15 | 137 | 54.8 |
| 5 | 128 | 51.2 | ADAM12 | 134 | 53.6 | BP20 | 79 | 31.6 | |
| 4 | 39 | 15.6 | MCAM | 114 | 45.6 | alcoh | 31 | 12.4 | |
| 3 | 0.0 | ENG | 62 | 24.8 | bmi | 22 | 8.8 | ||
| 2 | 0.0 | MMRN2 | 51 | 20.4 | fihd | 19 | 7.6 | ||
| 1 | 0.0 | SPINT1 | 47 | 18.8 | fhpet | 9 | 3.6 | ||
| SEPP1 | 30 | 12.0 | pbwgt | 5 | 2.0 | ||||
| ECM1 | 23 | 9.2 | gest | 3 | 1.2 | ||||
| ALDOA | 17 | 6.8 | |||||||
| LNPEP | 16 | 6.4 | |||||||
| MAPRE1/3 | 11 | 4.4 | |||||||
| QSOX1 | 8 | 3.2 | |||||||
| ROBO4 | 8 | 3.2 | |||||||
| ENPP2 | 6 | 2.4 |
表7M
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 23 | 6 | 19 | 82.6 | IGFALS | 23 | BP15 | 16 | ||
| 5 | 3 | 13.0 | SPINT1 | 18 | BP20 | 3 | |||
| 4 | 1 | 4.3 | MCAM | 18 | gest | 2 | |||
| 3 | 0.0 | ENG | 15 | ||||||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 10 | ||||||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 5 |
表7N
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 4 | 6 | 2 | 50 | IGFALS | 4 | 100 | BP20 | 2 | 50 |
| 5 | 1 | 25 | MCAM | 3 | 75 | BP15 | 1 | 25 | |
| 4 | 1 | 25 | ADAM12 | 3 | 75 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 3 | 0 | MMRN2 | 2 | 50 | |||||
| 2 | 0 | SPINT1 | 1 | 25 | |||||
| 1 | 0 | ENG | 1 | 25 |
实施例8
本实施例涉及表4A和4B的组，它们都含有ENG(因此，表中没有列出总是存在于这些组中的ENG)。
表8A记录含有ENG的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495。不受限制，此类组可以特别可用作划入组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表8B记录含有ENG的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.745，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表8C记录含有ENG的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.775，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.775。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表8D记录含有ENG的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中或在澳大拉西亚裔分组中或在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表8E记录含有ENG的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表8F记录含有ENG的表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表8G记录含有ENG的表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表8H记录含有ENG的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表8I记录含有ENG的表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表8J记录含有ENG的表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE。
表8K记录含有ENG的表5Ma的组。
表8L记录含有ENG的表5Na的组。
表8A
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 163 | 6 | 152 | 93.3 | IGFALS | 137 | 84.0 | BP15 | 86 | 52.8 |
| 5 | 11 | 6.7 | MCAM | 127 | 77.9 | BP20 | 49 | 30.1 | |
| 4 | 0.0 | SPINT1 | 115 | 70.6 | fihd | 31 | 19.0 | ||
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 54 | 33.1 | alcoh | 29 | 17.8 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 44 | 27.0 | bmi | 19 | 11.7 | ||
| 1 | 0.0 | PIGF | 30 | 18.4 | fhpet | 6 | 3.7 | ||
| SEPP1 | 28 | 17.2 | vagbl | 6 | 3.7 | ||||
| QSOX1 | 16 | 9.8 | gest | 3 | 1.8 | ||||
| ROBO4 | 12 | 7.4 | age | 1 | 0.6 | ||||
| ECM1 | 7 | 4.3 | |||||||
| LNPEP | 2 | 1.2 | |||||||
| LCAT | 1 | 0.6 | |||||||
| ENPP2 | 1 | 0.6 |
表8B
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 313 | 6 | 219 | 70.0 | IGFALS | 262 | 83.7 | BP20 | 167 | 53.4 |
| 5 | 90 | 28.8 | MCAM | 233 | 74.4 | BP15 | 105 | 33.5 | |
| 4 | 4 | 1.3 | SPINT1 | 190 | 60.7 | bmi | 51 | 16.3 | |
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 113 | 36.1 | alcoh | 44 | 14.1 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 64 | 20.4 | fihd | 14 | 4.5 | ||
| 1 | 0.0 | QSOX1 | 64 | 20.4 | vagbl | 12 | 3.8 | ||
| PIGF | 44 | 14.1 | fhpet | 11 | 3.5 | ||||
| SEPP1 | 41 | 13.1 | gest | 3 | 1.0 | ||||
| ECM1 | 19 | 6.1 | age | 1 | 0.3 | ||||
| ROBO4 | 19 | 6.1 | mothpet | 1 | 0.3 | ||||
| ENPP2 | 5 | 1.6 | |||||||
| LNPEP | 4 | 1.3 |
表8C
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 12 | 6 | 12 | 100 | IGFALS | 12 | 100 | BP20 | 10 | 83.3 |
| 5 | 0 | MCAM | 12 | 100 | vagbl | 2 | 16.7 | ||
| 4 | 0 | MMRN2 | 9 | 75 | BP15 | 1 | 8.3 | ||
| 3 | 0 | SPINT1 | 7 | 58.3 | alcoh | 1 | 8.3 | ||
| 2 | 0 | ADAM12 | 2 | 16.7 | bmi | 1 | 8.3 | ||
| 1 | 0 | ECM1 | 1 | 8.3 | |||||
| QSOX1 | 1 | 8.3 | |||||||
| SEPP1 | 1 | 8.3 |
表8D
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 473 | 6 | 290 | 61.3 | IGFALS | 399 | 84.4 | BP20 | 208 | 44.0 |
| 5 | 175 | 37.0 | MCAM | 312 | 66.0 | BP15 | 180 | 38.1 | |
| 4 | 8 | 1.7 | SPINT1 | 268 | 56.7 | bmi | 82 | 17.3 | |
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 166 | 35.1 | alcoh | 66 | 14.0 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 116 | 24.5 | fihd | 40 | 8.5 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 1 | 0.0 | QSOX1 | 94 | 19.9 | fhpet | 17 | 3.6 | ||
| PIGF | 75 | 15.9 | vagbl | 16 | 3.4 | ||||
| SEPP1 | 61 | 12.9 | gest | 7 | 1.5 | ||||
| ROBO4 | 27 | 5.7 | mothpet | 2 | 0.4 | ||||
| ECM1 | 24 | 5.1 | pbwgt | 1 | 0.2 | ||||
| LNPEP | 6 | 1.3 | age | 1 | 0.2 | ||||
| ENPP2 | 5 | 1.1 | |||||||
| LCAT | 1 | 0.2 |
表8E
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 34 | 6 | 32 | 94.1 | SPINT1 | 34 | 100.0 | BP20 | 18 | 52.9 |
| 5 | 2 | 5.9 | IGFALS | 28 | 82.4 | alcoh | 8 | 23.5 | |
| 4 | 0.0 | MMRN2 | 24 | 70.6 | BP15 | 2 | 5.9 | ||
| 3 | 0.0 | MCAM | 23 | 67.6 | bmi | 2 | 5.9 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 11 | 32.4 | vagbl | 1 | 2.9 | ||
| 1 | 0.0 | PIGF | 6 | 17.6 | gest | 1 | 2.9 | ||
| ECM1 | 5 | 14.7 | |||||||
| QSOX1 | 2 | 5.9 | |||||||
| ROBO4 | 2 | 5.9 | |||||||
| ENPP2 | 1 | 2.9 |
表8F
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 156 | 6 | 128 | 82.1 | IGFALS | 151 | 96.8 | BP15 | 80 | 51.3 |
| 5 | 28 | 17.9 | SPINT1 | 142 | 91.0 | BP20 | 49 | 31.4 | |
| 4 | 0.0 | MCAM | 77 | 49.4 | alcoh | 21 | 13.5 | ||
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 75 | 48.1 | fihd | 9 | 5.8 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 39 | 25.0 | bmi | 6 | 3.8 | ||
| 1 | 0.0 | QSOX1 | 35 | 22.4 | gest | 4 | 2.6 | ||
| PIGF | 30 | 19.2 | fhpet | 2 | 1.3 | ||||
| SEPP1 | 25 | 16.0 | age | 1 | 0.6 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| ROBO4 | 4 | 2.6 | |||||||
| LNPEP | 2 | 1.3 |
表8G
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 201 | 6 | 155 | 77.1 | SPINT1 | 200 | 99.5 | BP15 | 87 | 43.3 |
| 5 | 45 | 22.4 | IGFALS | 184 | 91.5 | BP20 | 58 | 28.9 | |
| 4 | 1 | 0.5 | MCAM | 117 | 58.2 | bmi | 28 | 13.9 | |
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 68 | 33.8 | alcoh | 26 | 12.9 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 52 | 25.9 | fihd | 12 | 6.0 | ||
| 1 | 0.0 | QSOX1 | 37 | 18.4 | fhpet | 8 | 4.0 | ||
| PIGF | 32 | 15.9 | gest | 5 | 2.5 | ||||
| SEPP1 | 26 | 12.9 | vagbl | 1 | 0.5 | ||||
| ROBO4 | 10 | 5.0 | age | 1 | 0.5 | ||||
| LNPEP | 3 | 1.5 | |||||||
| ENPP2 | 3 | 1.5 |
表8H
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 27 | 6 | 27 | 100.0 | MCAM | 27 | 100.0 | BP20 | 22 | 81.5 |
| 5 | 0.0 | IGFALS | 24 | 88.9 | bmi | 9 | 33.3 | ||
| 4 | 0.0 | MMRN2 | 11 | 40.7 | alcoh | 8 | 29.6 | ||
| 3 | 0.0 | ADAM12 | 9 | 33.3 | BP15 | 3 | 11.1 | ||
| 2 | 0.0 | QSOX1 | 8 | 29.6 | vagbl | 3 | 11.1 | ||
| 1 | 0.0 | SPINT1 | 6 | 22.2 | fhpet | 1 | 3.7 | ||
| ECM1 | 2 | 7.4 | |||||||
| PIGF | 1 | 3.7 | |||||||
| SEPP1 | 1 | 3.7 |
表8I
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 200 | 6 | 164 | 82.0 | MCAM | 171 | 85.5 | BP15 | 108 | 54.0 |
| 5 | 36 | 18.0 | IGFALS | 164 | 82.0 | bmi | 66 | 33.0 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 4 | 0.0 | SPINT1 | 91 | 45.5 | BP20 | 51 | 25.5 | ||
| 3 | 0.0 | ADAM12 | 70 | 35.0 | alcoh | 31 | 15.5 | ||
| 2 | 0.0 | MMRN2 | 59 | 29.5 | fihd | 28 | 14.0 | ||
| 1 | 0.0 | PIGF | 43 | 21.5 | fhpet | 13 | 6.5 | ||
| QSOX1 | 24 | 12.0 | vagbl | 7 | 3.5 | ||||
| SEPP1 | 20 | 10.0 | pbwgt | 1 | 0.5 | ||||
| ROBO4 | 11 | 5.5 | gest | 1 | 0.5 | ||||
| ECM1 | 3 | 1.5 | mothpet | 1 | 0.5 | ||||
| LNPEP | 1 | 0.5 |
表8J
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 318 | 6 | 229 | 72.0 | IGFALS | 275 | 86.5 | BP15 | 142 | 44.7 |
| 5 | 87 | 27.4 | MCAM | 250 | 78.6 | BP20 | 127 | 39.9 | |
| 4 | 2 | 0.6 | SPINT1 | 158 | 49.7 | bmi | 80 | 25.2 | |
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 94 | 29.6 | alcoh | 54 | 17.0 | ||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 77 | 24.2 | fihd | 27 | 8.5 | ||
| 1 | 0.0 | PIGF | 62 | 19.5 | fhpet | 15 | 4.7 | ||
| QSOX1 | 51 | 16.0 | vagbl | 11 | 3.5 | ||||
| SEPP1 | 35 | 11.0 | gest | 3 | 0.9 | ||||
| ROBO4 | 22 | 6.9 | mothpet | 2 | 0.6 | ||||
| ECM1 | 7 | 2.2 | pbwgt | 1 | 0.3 | ||||
| LNPEP | 4 | 1.3 | age | 1 | 0.3 | ||||
| ENPP2 | 1 | 0.3 |
表8K
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 42 | 6 | 34 | 81.0 | IGFALS | 42 | 100 | BP15 | 31 | 73.8 |
| 5 | 8 | 19.0 | SPINT1 | 39 | 92.9 | BP20 | 6 | 14.3 | |
| 4 | 0.0 | MCAM | 32 | 76.2 | gest | 3 | 7.1 | ||
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 20 | 47.6 | |||||
| 2 | 0.0 | PIGF | 15 | 35.7 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 1 | 0.0 | ADAM12 | 14 | 33.3 |
表8L
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 2 | 6 | 2 | 100 | IGFALS | 2 | 100 | BP20 | 2 | 100 |
| 5 | 0 | SPINT1 | 2 | 100 | |||||
| 4 | 0 | MCAM | 2 | 100 | |||||
| 3 | 0 | PIGF | 1 | 50 | |||||
| 2 | 0 | MMRN2 | 1 | 50 | |||||
| 1 | 0 |
实施例9
本实施例涉及表4A和4B的组，它们都含有ADAM12(因此，表中没有列出总是存在于这些组中的ADAM12)。
表9A记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495。不受限制，此类组可以特别可用作划入组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表9B记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在99％NPV的特异性等于或大于0.395，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作排除组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表9C记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495，并且用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作划入组和排除组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表9D记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.745，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表9E记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.775，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.775。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表9F记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中或在澳大拉西亚裔分组中或在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表9G记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表9H记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表9I记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表9J记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表9K记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表9L记录含有ADAM12的表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE。
表9M记录含有ADAM12的表5Ma的组。
表9N记录含有ADAM12的表5Na的组。
表9A
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 57 | 6 | 54 | 94.7 | ENG | 44 | 77.2 | BP15 | 33 | 57.9 |
| 5 | 3 | 5.3 | SPINT1 | 40 | 70.2 | bmi | 18 | 31.6 | |
| 4 | 0.0 | IGFALS | 38 | 66.7 | BP20 | 10 | 17.5 | ||
| 3 | 0.0 | MCAM | 33 | 57.9 | fihd | 9 | 15.8 | ||
| 2 | 0.0 | PIGF | 18 | 31.6 | alcoh | 4 | 7.0 | ||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 14 | 24.6 | fhpet | 3 | 5.3 | ||
| QSOX1 | 7 | 12.3 | |||||||
| SEPP1 | 5 | 8.8 | |||||||
| ECM1 | 4 | 7.0 | |||||||
| ROBO4 | 2 | 3.5 |
表9B
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 13 | 6 | 4 | 30.8 | IGFALS | 12 | 92.3 | alcoh | 5 | 38.5 |
| 5 | 8 | 61.5 | PIGF | 7 | 53.8 | BP20 | 3 | 23.1 | |
| 4 | 1 | 7.7 | MMRN2 | 6 | 46.2 | BP15 | 4 | 30.8 | |
| 3 | 0.0 | MCAM | 5 | 38.5 | fhpet | 2 | 15.4 | ||
| 2 | 0.0 | QSOX1 | 2 | 15.4 | bmi | 2 | 15.4 | ||
| 1 | 0.0 | ENPP2 | 2 | 15.4 | pbwgt | 2 | 15.4 | ||
| SEPP1 | 1 | 7.7 | |||||||
| MAPRE1/3 | 1 | 7.7 | |||||||
| ALDOA | 1 | 7.7 |
表9C
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 1 | 6 | 1 | 100 | MMRN2 | 1 | 100 | BP15 | 1 | 100 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 5 | 0 | ADAM12 | 1 | 100 | |||||
| 4 | 0 | IGFALS | 1 | 100 | |||||
| 3 | 0 | MCAM | 1 | 100 | |||||
| 2 | 0 | PIGF | 1 | 100 | |||||
| 1 | 0 |
表9D
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 253 | 6 | 89 | 35.2 | IGFALS | 188 | 74.3 | BP20 | 117 | 46.2 |
| 5 | 124 | 49.0 | MCAM | 143 | 56.5 | BP15 | 102 | 40.3 | |
| 4 | 40 | 15.8 | PIGF | 116 | 45.8 | alcoh | 42 | 16.6 | |
| 3 | 0.0 | ENG | 64 | 25.3 | bmi | 38 | 15.0 | ||
| 2 | 0.0 | MMRN2 | 56 | 22.1 | fihd | 14 | 5.5 | ||
| 1 | 0.0 | SPINT1 | 44 | 17.4 | fhpet | 7 | 2.8 | ||
| QSOX1 | 35 | 13.8 | pbwgt | 5 | 2.0 | ||||
| SEPP1 | 25 | 9.9 | |||||||
| ECM1 | 21 | 8.3 | |||||||
| ROBO4 | 18 | 7.1 | |||||||
| ENPP2 | 17 | 6.7 | |||||||
| ALDOA | 4 | 1.6 | |||||||
| MAPRE1/3 | 2 | 0.8 | |||||||
| LCAT | 1 | 0.4 | |||||||
| PRDX2 | 1 | 0.4 |
表9E
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 21 | 6 | 8 | 38.1 | IGFALS | 21 | 100 | BP20 | 11 | 52.4 |
| 5 | 13 | 61.9 | PIGF | 16 | 76.2 | BP15 | 9 | 42.9 | |
| 4 | 0.0 | MCAM | 14 | 66.7 | alcoh | 3 | 14.3 | ||
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 12 | 57.1 | |||||
| 2 | 0.0 | SEPP1 | 3 | 14.3 | |||||
| 1 | 0.0 | ENG | 2 | 9.5 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| ECM1 | 1 | 4.8 |
表9F
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 436 | 6 | 131 | 30.0 | IGFALS | 313 | 71.8 | BP15 | 206 | 47.2 |
| 5 | 225 | 51.6 | MCAM | 210 | 48.2 | BP20 | 159 | 36.5 | |
| 4 | 75 | 17.2 | PIGF | 192 | 44.0 | alcoh | 70 | 16.1 | |
| 3 | 5 | 1.1 | ENG | 116 | 26.6 | bmi | 66 | 15.1 | |
| 2 | 0.0 | SPINT1 | 98 | 22.5 | fihd | 40 | 9.2 | ||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 93 | 21.3 | fhpet | 11 | 2.5 | ||
| QSOX1 | 61 | 14.0 | pbwgt | 8 | 1.8 | ||||
| SEPP1 | 41 | 9.4 | mothpet | 1 | 0.2 | ||||
| ECM1 | 35 | 8.0 | |||||||
| ENPP2 | 25 | 5.7 | |||||||
| ROBO4 | 23 | 5.3 | |||||||
| ALDOA | 13 | 3.0 | |||||||
| MAPRE1/3 | 7 | 1.6 | |||||||
| LCAT | 1 | 0.2 | |||||||
| PRDX2 | 1 | 0.2 |
表9G
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 21 | 6 | 12 | 57.1 | IGFALS | 14 | 66.7 | BP20 | 11 | 52.4 |
| 5 | 9 | 42.9 | SPINT1 | 13 | 61.9 | BP15 | 2 | 9.5 | |
| 4 | 0.0 | MCAM | 13 | 61.9 | bmi | 1 | 4.8 | ||
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 12 | 57.1 | |||||
| 2 | 0.0 | ENG | 11 | 52.4 | |||||
| 1 | 0.0 | PIGF | 10 | 47.6 | |||||
| ECM1 | 7 | 33.3 | |||||||
| QSOX1 | 2 | 9.5 |
表9H
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 44 | 6 | 41 | 93.2 | SPINT1 | 44 | 100.0 | BP15 | 29 | 65.9 |
| 5 | 3 | 6.8 | IGFALS | 39 | 88.6 | fihd | 4 | 9.1 | |
| 4 | 0.0 | ENG | 39 | 88.6 | bmi | 4 | 9.1 | ||
| 3 | 0.0 | MCAM | 20 | 45.5 | BP20 | 3 | 6.8 | ||
| 2 | 0.0 | MMRN2 | 11 | 25.0 | alcoh | 2 | 4.5 | ||
| 1 | 0.0 | PIGF | 11 | 25.0 | |||||
| QSOX1 | 9 | 20.5 | |||||||
| SEPP1 | 2 | 4.5 |
表9I
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 61 | 6 | 55 | 90.2 | SPINT1 | 60 | 98.4 | BP15 | 35 | 57.4 |
| 5 | 6 | 9.8 | ENG | 52 | 85.2 | bmi | 15 | 24.6 | |
| 4 | 0.0 | IGFALS | 44 | 72.1 | BP20 | 8 | 13.1 | ||
| 3 | 0.0 | MCAM | 33 | 54.1 | fihd | 5 | 8.2 | ||
| 2 | 0.0 | PIGF | 18 | 29.5 | alcoh | 2 | 3.3 | ||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 13 | 21.3 | fhpet | 1 | 1.6 | ||
| QSOX1 | 9 | 14.8 | |||||||
| SEPP1 | 3 | 4.9 | |||||||
| ENPP2 | 1 | 1.6 |
表9J
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 33 | 6 | 18 | 54.5 | IGFALS | 31 | 93.9 | BP20 | 18 | 54.5 |
| 5 | 15 | 45.5 | MCAM | 22 | 66.7 | BP15 | 14 | 42.4 | |
| 4 | 0.0 | PIGF | 22 | 66.7 | alcoh | 5 | 15.2 | ||
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 11 | 33.3 | bmi | 5 | 15.2 | ||
| 2 | 0.0 | ENG | 9 | 27.3 | fihd | 1 | 3.0 | ||
| 1 | 0.0 | SEPP1 | 6 | 18.2 | |||||
| QSOX1 | 5 | 15.2 | |||||||
| ALDOA | 1 | 3.0 |
表9K
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 238 | 6 | 94 | 39.5 | IGFALS | 172 | 72.3 | BP15 | 142 | 59.7 |
| 5 | 133 | 55.9 | PIGF | 142 | 59.7 | bmi | 55 | 23.1 | |
| 4 | 11 | 4.6 | MCAM | 133 | 55.9 | BP20 | 51 | 21.4 | |
| 3 | 0.0 | ENG | 70 | 29.4 | alcoh | 43 | 18.1 | ||
| 2 | 0.0 | SPINT1 | 52 | 21.8 | fihd | 35 | 14.7 | ||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 38 | 16.0 | fhpet | 9 | 3.8 | ||
| SEPP1 | 24 | 10.1 | pbwgt | 5 | 2.1 | ||||
| QSOX1 | 21 | 8.8 | mothpet | 1 | 0.4 | ||||
| ECM1 | 19 | 8.0 | |||||||
| ENPP2 | 11 | 4.6 | |||||||
| ROBO4 | 8 | 3.4 | |||||||
| ALDOA | 4 | 1.7 |
表9L
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 247 | 6 | 95 | 38.5 | IGFALS | 188 | 76.1 | BP15 | 133 | 53.8 |
| 5 | 133 | 53.8 | PIGF | 134 | 54.3 | BP20 | 74 | 30.0 | |
| 4 | 19 | 7.7 | MCAM | 132 | 53.4 | alcoh | 58 | 23.5 | |
| 3 | 0.0 | ENG | 77 | 31.2 | bmi | 55 | 22.3 | ||
| 2 | 0.0 | SPINT1 | 46 | 18.6 | fihd | 21 | 8.5 | ||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 40 | 16.2 | fhpet | 10 | 4.0 | ||
| QSOX1 | 27 | 10.9 | pbwgt | 6 | 2.4 | ||||
| SEPP1 | 20 | 8.1 | mothpet | 1 | 0.4 | ||||
| ECM1 | 14 | 5.7 | |||||||
| ROBO4 | 10 | 4.0 | |||||||
| ENPP2 | 10 | 4.0 | |||||||
| ALDOA | 6 | 2.4 | |||||||
| MAPRE1/3 | 2 | 0.8 |
表9M
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 22 | 6 | 19 | 86.4 | IGFALS | 22 | 100 | BP15 | 18 | 81.8 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 5 | 2 | 9.1 | SPINT1 | 17 | 77.3 | BP20 | 2 | 9.1 | |
| 4 | 1 | 4.5 | ENG | 14 | 63.6 | ||||
| 3 | 0.0 | MCAM | 14 | 63.6 | |||||
| 2 | 0.0 | PIGF | 10 | 45.5 | |||||
| 1 | 0.0 | MMRN2 | 9 | 40.9 |
表9N
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 3 | 6 | 1 | 33.3 | IGFALS | 3 | 100 | BP20 | 1 | 33.3 |
| 5 | 1 | 33.3 | PIGF | 3 | 100 | BP15 | 1 | 33.3 | |
| 4 | 1 | 33.3 | MCAM | 2 | 66.7 | ||||
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 2 | 66.7 | |||||
| 2 | 0.0 | ||||||||
| 1 | 0.0 |
实施例10
本实施例涉及表4A和4B的组，它们都不含有PIGF，ENG和ADAM12(因此，PIGF，ENG和ADAM12(其总是不存在于这些组)不在表中列出)。
表10A记录不含有PIGF，ENG和ADAM1的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.395，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作排除组，更特别地用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表10B记录不含有PIGF，ENG和ADAM1的表4A和4B的组，其中用于训练组(澳大拉西亚裔分组)中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.745，并且用于测试组(欧洲裔分组)中20周时预测所有PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE。
表10C记录不含有PIGF，ENG和ADAM1的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中或在澳大拉西亚裔分组中或在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE。
表10D记录不含有PIGF，ENG和ADAM1的表4A和4B的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在欧洲裔血统患者中。
表10E记录不含有PIGF，ENG和ADAM1的表4A和4B的组，其中在澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别是在澳大拉西亚裔血统患者中。
表10F记录不含有PIGF，ENG和ADAM1的表4A和4B的组，其中在组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.745。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE。
表10A
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 3 | 6 | 0.0 | IGFALS | 3 | 100.0 | alcoh | 3 | 100.0 | |
| 5 | 3 | 100.0 | MMRN2 | 3 | 100.0 | BP20 | 3 | 100.0 | |
| 4 | 0.0 | SEPP1 | 1 | 33.3 | fhpet | 1 | 33.3 | ||
| 3 | 0.0 | vagbl | 1 | 33.3 | |||||
| 2 | 0.0 | ||||||||
| 1 | 0.0 |
表10B
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 52 | 6 | 5 | 9.6 | IGFALS | 52 | 100.0 | BP20 | 46 | 88.5 |
| 5 | 32 | MMRN2 | 38 | 73.1 | alcoh | 17 | 32.7 | ||
| 4 | 15 | SEPP1 | 16 | 30.8 | vagbl | 12 | 23.1 | ||
| 3 | LNPEP | 11 | 21.2 | fhpet | 6 | 11.5 | |||
| 2 | ALDOA | 10 | 19.2 | BP15 | 4 | 7.7 | |||
| 1 | MAPRE1/3 | 10 | 19.2 | fihd | 2 | 3.8 | |||
| MCAM | 8 | 15.4 | |||||||
| ECM1 | 6 | 11.5 | |||||||
| ROBO4 | 5 | 9.6 | |||||||
| QSOX1 | 3 | 5.8 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| ENPP2 | 3 | 5.8 | |||||||
| PRDX2 | 1 | 1.9 |
表10C
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 93 | 6 | 5 | 5.4 | IGFALS | 93 | 100.0 | BP20 | 73 | 78.5 |
| 5 | 51 | 54.8 | MMRN2 | 60 | 64.5 | alcoh | 31 | 33.3 | |
| 4 | 30 | 32.3 | SEPP1 | 22 | 23.7 | vagbl | 20 | 21.5 | |
| 3 | 7 | 7.5 | LNPEP | 19 | 20.4 | BP15 | 17 | 18.3 | |
| 2 | 0.0 | MCAM | 16 | 17.2 | fhpet | 10 | 10.8 | ||
| 1 | 0.0 | ALDOA | 14 | 15.1 | fihd | 6 | 6.5 | ||
| MAPRE1/3 | 14 | 15.1 | |||||||
| ECM1 | 10 | 10.8 | |||||||
| ROBO4 | 9 | 9.7 | |||||||
| QSOX1 | 8 | 8.6 | |||||||
| ENPP2 | 3 | 3.2 | |||||||
| PRDX2 | 1 | 1.1 |
表10D
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 5 | 6 | 2 | 40.0 | IGFALS | 5 | 100.0 | BP20 | 5 | 100.0 |
| 5 | 2 | 40.0 | MMRN2 | 5 | 100.0 | vagbl | 3 | 100.0 | |
| 4 | 1 | 20.0 | SEPP1 | 3 | 60.0 | ||||
| 3 | 0.0 | QSOX1 | 1 | 20.0 | |||||
| 2 | 0.0 | LNPEP | 1 | 20.0 | |||||
| 1 | 0.0 | ECM1 | 1 | 20.0 | |||||
| ALDOA | 1 | 20.0 | |||||||
| MAPRE1/3 | 1 | 20.0 | |||||||
| MCAM |
表10E
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 14 | 6 | 1 | 7.1 | IGFALS | 14 | 100.0 | BP20 | 8 | 57.1 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 5 | 13 | 92.9 | MMRN2 | 11 | 78.6 | alcoh | 8 | 57.1 | |
| 4 | 0.0 | MCAM | 6 | 42.9 | BP15 | 6 | 42.9 | ||
| 3 | 0.0 | ECM1 | 4 | 28.6 | vagbl | 5 | 35.7 | ||
| 2 | 0.0 | SEPP1 | 1 | 7.1 | fihd | 3 | 21.4 | ||
| 1 | 0.0 | ROBO4 | 1 | 7.1 | fhpet | 1 | 7.1 | ||
| ALDOA | 1 | 7.1 | |||||||
| LNPEP | 1 | 7.1 | |||||||
| MAPRE1/3 | 1 | 7.1 |
表10F
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 30 | 6 | 3 | 10.0 | IGFALS | 30 | 100.0 | BP20 | 25 | 83.3 |
| 5 | 23 | 76.7 | MMRN2 | 19 | 63.3 | alcoh | 21 | 70.0 | |
| 4 | 4 | 13.3 | ALDOA | 8 | 26.7 | vagbl | 8 | 26.7 | |
| 3 | 0.0 | MAPRE1/3 | 8 | 26.7 | fhpet | 6 | 20.0 | ||
| 2 | 0.0 | MCAM | 4 | 13.3 | BP15 | 4 | 13.3 | ||
| 1 | 0.0 | LNPEP | 4 | 13.3 | fihd | 3 | 10.0 | ||
| QSOX1 | 3 | 10.0 | |||||||
| SEPP1 | 3 | 10.0 | |||||||
| ROBO4 | 2 | 6.7 | |||||||
| ENPP2 | 1 | 3.3 |
实施例11：用于预测PE的进一步(further)的测试组
已经使用澳大拉西亚裔病例-对照组获得本实施例中的数据和分析。获得上文提及的训练组、标志物的组或组合的槽形逻辑回归(trough logisticregression)以形成建立患上先兆子痫的可能性的模型。
对如表11中显示的包括PIGF水平测量和IGFALS水平测量的测试组实现有力结果。表11显示了与单独的PIGF或IGFALS相比，由PIGF水平测量和IGFALS水平测量组成的测试组容许改善的PE预测。
用如表11中规定的由PIGF水平、IGFALS水平和另一种生物标志物水平组成的的组获得甚至进一步的改善。
表11：用于预测PE的不同测试组的性能的概述
AUC＝曲线下面积；lCI＝下置信区间；uCI＝上置信区间；imp.1,imp.2和imp.3指与每种相应的生物标志物相比组合的AUC改善；n.a.＝不适用。
| 测试组 | AUC | AUC.lCI | AUC.uCI | imp.1 | imp.2 | imp.3 |
| PIGF+IGFALS | 0.781 | 0.701 | 0.861 | 0.017 | 0.091 | n.a. |
| PIGF+IGFALS+SEPP1 | 0.807 | 0.732 | 0.882 | 0.004 | 0.022 | <0.001 |
| PIGF+XPNPEP2+IGFALS | 0.811 | 0.728 | 0.895 | 0.005 | <0.001 | 0.034 |
| PIGF+TNXB+IGFALS | 0.807 | 0.725 | 0.888 | 0.005 | 0.001 | 0.040 |
| PIGF+PCYOX1+IGFALS | 0.802 | 0.722 | 0.882 | 0.007 | <0.001 | 0.045 |
| PIGF+MMRN2+IGFALS | 0.800 | 0.721 | 0.879 | 0.007 | <0.001 | 0.071 |
| PIGF+ENG+IGFALS | 0.798 | 0.720 | 0.875 | 0.007 | 0.002 | 0.055 |
| PIGF+FLT4+IGFALS | 0.798 | 0.720 | 0.876 | 0.007 | 0.010 | 0.042 |
| PIGF+PRDX1+IGFALS | 0.796 | 0.719 | 0.873 | 0.007 | <0.001 | 0.034 |
| PIGF+ADAM12+IGFALS | 0.796 | 0.719 | 0.873 | 0.008 | 0.002 | 0.061 |
| PIGF+MCAM+IGFALS | 0.797 | 0.717 | 0.877 | 0.008 | 0.004 | 0.059 |
| PIGF+LNPEP+IGFALS | 0.793 | 0.716 | 0.871 | 0.009 | 0.003 | 0.079 |
| PIGF+ENPP2+IGFALS | 0.793 | 0.713 | 0.873 | 0.010 | 0.002 | 0.076 |
| PIGF+HSPG+IGFALS | 0.813 | 0.737 | 0.888 | 0.003 | <0.001 | 0.25 |
| PIGF+QSOX1+IGFALS | 0.803 | 0.724 | 0.881 | 0.006 | <0.001 | 0.34 |
实施例12：用于预测PE的其它例示性测试组
已经使用如表2中记录的欧洲裔病例-对照组，并应用如实施例3中阐明的统计学分析方法获得本实施例中的数据和分析。获得标志物和/或临床参数的组或组合以形成评估患上先兆子痫的可能性的模型。组选择为含有TFF3。
虽然本文中例示的测试组的结果是在妊娠的20周时预测先兆子痫，测试组贯穿妊娠中三个月，诸如妊娠的13-28周，例如妊娠的20+/-2，20+/-1，15+/-2或15+/-1周时是有用的，并且可以甚至成功应用于妊娠头三个月。
表12记录与可用于预测PE的组(其例示本发明的各个实施方案)的性能有关的相关统计量。表中使用以下缩写：AUC：ROC曲线下面积；lCI：下置信区间；uCI：上置信区间。表中使用以下栏名称：组组成：形成组的组分(即组由叙述的组分组成)(注意到在表12中，IGFALS代表通过测定法的IGFALS测量，IGFALS-e代表通过ELISA的IGFALS测量)；BA：用于在20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC–欧洲分组；Baa：用于在20周时预测所有PE的lCI AUC-欧洲分组；Bab：用于在20周时预测所有PE的uCI AUC-欧洲分组；BB：用于在20周时预测所有PE的在20％PPV的灵敏性-欧洲分组；BC：用于在20周时预测所有PE的在99％NPV的特异性--欧洲分组；BD：用于在20周时预测早产性PE的AUC–欧洲分组；BE：用于在20周时预测早产性PE的lCI AUC-欧洲分组；BF：用于在20周时预测早产性PE的uCI AUC-欧洲分组；BG：用于在20周时预测产期PE的AUC-欧洲分组；BH：用于在20周时预测产期PE的lCI AUC-欧洲分组；BI：用于在20周时预测产期PE的uCI AUC-欧洲分组。
在表12中，一些冗余在组间是明显的，即表12可以超过一次列出给定组成的测试组。冗余的一个原因是此时以两种以上不同方式测量给定生物标志物。例如，如表3中列出，可以使用两种不同肽通过测定法测量ADAM12，ECM1，和LCAT中每种。还有例如，使用(表12中称作IGFALS)及通过ELISA(表12中称作IGFALS-e)测量IGFALS。冗余的另一个原因是临床参数血压(BP)或甚至更特定的参数15周时的BP(BP15)和20周时的BP(BP20)覆盖多种多样的独特血压测量，诸如测量收缩期、舒张期或均值动脉血压，及第一次或第二次测量(参见表2)。
表12数据的分析
虽然表12提供了关注与可用于预测PE的例示性、非限制性的含有TFF3的组的性能有关的相关统计量的源数据，以下实施例进一步处理数据以提取关于来自表12的那些组的组的某些亚组的其它信息，所述亚组可以是特别良好运行的或在其它情况下有用的或感兴趣的。该表还记录此类组中出现组成生物标志物和/或临床参数的频率。可以预期频率越高，生物标志物和/或临床参数在所讨论组的亚组中及在一般的组中的相对重要性越高。
在此背景中，上文解释的是表12就测试组而言是一定程度上冗余的。对表12的整个数据集(就不出去所述冗余)实施以下分析。因此，含有引起冗余的生物标志物和/或临床参数，特别是ADAM12,ECM1,LCAT,IGFALS,和/或BP的测试组在表12中可以是以一定的，比较小的程度过度呈现。然而，这不降低组中分析的生物标志物和临床参数的出现频率的分析，及生物标志物和临床参数的相应相对重要性，如表12A-F中列出的。
在下表中，即表12A-F，栏AJ代表满足规定的一种或多种标准的组的总数；栏AK代表组中组分的数目(6和1之间)，并且栏AL和AM分别代表具有栏AK的相应行中规定的组分数目的组的数目和比例(％)；栏AN代表生物标志物，并且栏AO和AP分别代表含有栏AN的相应行中规定的组分的组的数目和比例(％)；并且栏AQ代表临床参数，且栏AR和AS分别代表含有栏AQ的相应行中规定的临床参数的组的数目和比例(％)。注意到由于表12中的所有组都含有TFF3，此标志物不在表12A-F中重复。注意到在表12A-F中，IGFALS共同表示通过测定法和通过ELISA的两种IGFALS测量。
表12A记录表12的所有组。
表12B记录表12的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在20％PPV的灵敏性等于或大于0.495。不受限制，此类组可以特别可用作划入组，更特别用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE，甚至更特别在欧洲裔血统患者中。
表12C记录表12的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的在99％NPV的特异性等于或大于0.395。不受限制，此类组可以特别可用作排除组，更特别用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE，甚至更特别在欧洲裔血统患者中。
表12D记录表12的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC等于或大于0.795。不受限制，此类组可以特别可用于预测PE，甚至更特别地用于在不区别早产性和产期PE的情况下预测PE，甚至更特别在欧洲裔血统患者中。
表12E记录表12的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测早产性PE的AUC等于或大于0.895。不受限制，此类组可以特别可用于预测早产性PE，甚至更特别在欧洲裔血统患者中。
表12F记录表12的组，其中在欧洲裔分组中20周时预测产期PE的AUC等于或大于0.795。不受限制，此类组可以特别可用于预测产期PE，甚至更特别在欧洲裔血统患者中。
表12A
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 532 | 6 | 171 | 32.1 | ECM1 | 277 | 52.1 | BP15 | 246 | 46.2 |
| 5 | 202 | 38.0 | MMRN2 | 270 | 50.8 | BP20 | 158 | 29.7 | |
| 4 | 136 | 25.6 | ADAM12 | 206 | 38.7 | bmi | 28 | 5.3 | |
| 3 | 22 | 4.1 | MCAM | 182 | 34.2 | ||||
| 2 | 1 | 0.2 | PIGF | 173 | 32.5 | ||||
| 1 | 0.0 | QSOX1 | 119 | 22.4 | |||||
| IGFALS | 103 | 19.4 | |||||||
| COL6A3 | 98 | 18.4 | |||||||
| ENG | 96 | 18.0 | |||||||
| PRDX2 | 65 | 12.2 | |||||||
| SPINT1 | 49 | 9.2 | |||||||
| LNPEP | 28 | 5.3 | |||||||
| CRP | 6 | 1.1 | |||||||
| LCAT | 5 | 0.9 | |||||||
| ENPP2 | 3 | 0.6 | |||||||
| MAPRE1/3 | 2 | 0.4 | |||||||
| ALDOA | 2 | 0.4 |
表12B
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 120 | 6 | 74 | 61.7 | MMRN2 | 95 | 79.2 | BP20 | 80 | 66.7 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 5 | 36 | 30.0 | ECM1 | 90 | 75.0 | BP15 | 28 | 23.3 | |
| 4 | 9 | 7.5 | MCAM | 61 | 50.8 | bmi | 2 | 1.7 | |
| 3 | 1 | 0.8 | PIGF | 49 | 40.8 | ||||
| 2 | 0.0 | ADAM12 | 31 | 25.8 | |||||
| 1 | 0.0 | COL6A3 | 26 | 21.7 | |||||
| IGFALS | 25 | 20.8 | |||||||
| ENG | 18 | 15.0 | |||||||
| LNPEP | 14 | 11.7 | |||||||
| PRDX2 | 9 | 7.5 | |||||||
| QSOX1 | 7 | 5.8 | |||||||
| SPINT1 | 3 | 2.5 | |||||||
| CRP | 2 | 1.7 | |||||||
| LCAT | 2 | 1.7 | |||||||
| ALDOA | 1 | 0.8 | |||||||
| MAPRE1/3 | 1 | 0.8 |
表12C
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 78 | 6 | 40 | 51.3 | PIGF | 50 | 64.1 | BP15 | 33 | 42.3 |
| 5 | 27 | 34.6 | ADAM12 | 49 | 62.8 | BP20 | 22 | 28.2 | |
| 4 | 9 | 11.5 | ECM1 | 37 | 47.4 | bmi | 7 | 9.0 | |
| 3 | 2 | 2.6 | MMRN2 | 37 | 47.4 | ||||
| 2 | 0.0 | IGFALS | 29 | 37.2 | |||||
| 1 | 0.0 | QSOX1 | 21 | 26.9 | |||||
| MCAM | 19 | 24.4 | |||||||
| ENG | 11 | 14.1 | |||||||
| SPINT1 | 6 | 7.7 | |||||||
| COL6A3 | 5 | 6.4 | |||||||
| PRDX2 | 5 | 6.4 | |||||||
| LNPEP | 5 | 6.4 | |||||||
| LCAT | 2 | 2.6 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| CRP | 1 | 1.3 | |||||||
| ENPP2 | 0 | 0.0 | |||||||
| MAPRE1/3 | 0 | 0.0 |
表12D
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 62 | 6 | 38 | 61.3 | PIGF | 56 | 90.3 | BP20 | 31 | 50 |
| 5 | 24 | 38.7 | ADAM12 | 50 | 80.6 | BP15 | 16 | 25.8 | |
| 4 | 0.0 | IGFALS | 35 | 56.5 | bmi | 8 | 12.9 | ||
| 3 | 0.0 | MMRN2 | 31 | 50 | |||||
| 2 | 0.0 | ECM1 | 20 | 32.3 | |||||
| 1 | 0.0 | MCAM | 19 | 30.6 | |||||
| QSOX1 | 10 | 16.1 | |||||||
| LNPEP | 4 | 6.5 | |||||||
| LCAT | 3 | 4.8 | |||||||
| COL6A3 | 1 | 1.6 | |||||||
| PRDX2 | 1 | 1.6 | |||||||
| CRP | 1 | 1.6 |
表12E
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 198 | 6 | 115 | 58.1 | MMRN2 | 155 | 78.3 | BP20 | 69 | 34.8 |
| 5 | 67 | 33.8 | ECM1 | 117 | 59.1 | BP15 | 68 | 34.3 | |
| 4 | 15 | 7.6 | PIGF | 102 | 51.5 | bmi | 12 | 6.1 | |
| 3 | 1 | 0.5 | ADAM12 | 91 | 46.0 | ||||
| 2 | 0.0 | MCAM | 52 | 26.3 | |||||
| 1 | 0.0 | COL6A3 | 51 | 25.8 | |||||
| IGFALS | 37 | 18.7 | |||||||
| QSOX1 | 35 | 17.7 | |||||||
| SPINT1 | 32 | 16.2 | |||||||
| PRDX2 | 24 | 12.1 |
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| ENG | 20 | 10.1 | |||||||
| LNPEP | 15 | 7.6 | |||||||
| CRP | 4 | 2.0 | |||||||
| ENPP2 | 2 | 1.0 | |||||||
| MAPRE1/3 | 2 | 1.0 | |||||||
| ALDOA | 2 | 1.0 |
表12F
| AJ | AK | AL | AM | AN | AO | AP | AQ | AR | AS |
| 2 | 6 | 2 | 100 | ADAM12 | 2 | 100 | BP15 | 1 | 50.0 |
| 5 | 0 | MCAM | 2 | 100 | BP20 | 1 | 50.0 | ||
| 4 | 0 | PIGF | 2 | 100 | |||||
| 3 | 0 | IGFALS | 2 | 100 | |||||
| 2 | 0 | ||||||||
| 1 | 0 |
此外，表12G汇总了例示性的、特别良好运行的测试组，其由与下列任何一种或多种组合的TFF3组成：BP,ADAM12,PIGF和IGFALS。包括TFF3的单一标志物性能以容许与体现本发明原则的测试组比较。数据指示TFF3可以是体现本发明原则的测试组中的IGFALS的特别良好适用的备选。
表12G
实施例13：用于预测PE的其它例示性测试组
已经使用如表2中记录的组合的欧洲裔和澳大拉西亚裔病例-对照组，并应用如下文阐明的统计学分析法获得本实施例中的数据和分析。获得标志物和/或临床参数的组或组合以形成评估患上先兆子痫的可能性的模型。
虽然本文中例示的测试组的结果是在妊娠的20周时预测先兆子痫，测试组贯穿妊娠中三个月，诸如妊娠的13-28周，例如妊娠的20+/-2，20+/-1，15+/-2或15+/-1周时是有用的，并且可以甚至成功应用于妊娠头三个月。
使用逻辑回归计算预测先兆子痫的多变量模型(Royston等2009,Prognosis and prognostic research:Developing a prognostic model,BMJ 2009:338:b604)。
使用的协变量或预测物(生物标志物和参数)是妊娠期间测量的强力临床参数和用ELISA或多重反应监测(MRM)测量的血液中的蛋白质生物标志物浓度(参见实施例2中测定法的描述)。
将协变量标准化。将二进制变量编码为0/1，将分析物浓度和相对浓度(测量)进行对数转化。
用2、3、4、5和6种上文提及的协变量的任何组合产生算法。在相同的样品中计算算法的预测性能。
使用Wald检验检查算法中系数的统计学显著性。
计算两种预测性性能：C-统计量(又称为曲线下面积和AUC)和在20％阳性预测值的灵敏性(PPV或“划入”性能)。
如下计算PPV(还可见实施例3)：
PPV＝TPR*p/(TPR*p+FPR(1-p))
其中：
P是疾病的流行率(群体中病例的比例)，
TPR是真阳性率或灵敏性或病例检出率
TNR是真阴性率或特异性或对照检出率
FNR是假阴性率(FNR＝1-TPR).
PPV在其可以更为临床相关时使用。若预测呈阳性的患者的五分之一形成先兆子痫，则在20％PPV的灵敏性给出正确预测(或预后或诊断)的病例的比例。
对1)预测先兆子痫(即所有先兆子痫)，2)预测早产性先兆子痫(即妊娠的37周前的临床表现)，和3)预测产期先兆子痫(即妊娠的37周时或之后的临床表现)计算性能。由于有限的病例数目不对第二和第三结果计算PPV。
一些预测物具有缺少数值。不考虑不能计算至少85％患者的风险指数的算法。
实施截然不同的分析。第一组分析聚焦于测试组，其由2-6个组分组成，并且含有最临床相关的参数(以可靠方式常规收集的参数)和蛋白质生物标志物浓度(ELISA读出)或蛋白质相对浓度(读出)。此组分析内的最佳运行算法由以下协变量的组合构成或组成：血压(在15或20周时),IGFALS,MCAM,SPINT1,MMRN2,ADAM12,ENG,PIGF。
表13A至13E中给出使用这些预测物的组合的算法的性能。表中可以包括单一标志物性能以容许与体现本发明原则的测试组比较。表13A至13H中使用以下缩写：AUC：ROC曲线下面积；lCI：下置信区间；uCI：上置信区间。表中使用以下栏名称：组组成：形成组的组分(即组由叙述的组分组成)；CA：用于在20周时预测所有PE(即不区别早产性和产期PE)的AUC–组合的组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；CB：用于在20周时预测所有PE的lCIAUC-组合的组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；CC：用于在20周时预测所有PE的uCI AUC-组合的组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；CD：用于在20周时预测早产性PE的AUC-组合的组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；CE：用于在20周时预测早产性PE的lCI AUC-组合的组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；CF：用于在20周时预测早产性PE的lCI AUC uCIAUC-组合的组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；CG：用于在20周时预测产期PE的AUC-组合的组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；CH：用于在20周时预测产期PE的lCI AUC-组合的组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)；CI：用于在20周时预测产期PE的uCI AUC-组合的组(组合的澳大拉西亚裔和欧洲裔分组)。
表13A汇总了例示性的、特别良好运行的测试组，其由与下列任何一种或多种组合的IGFALS组成：BP,MCAM,MMRN2,PIGF,ADAM12,SPINT1和ENG。
表13A
表13B汇总了例示性的、特别良好运行的测试组，其由与下列任何一种或多种组合的ADAM12组成：BP,IGFALS,MCAM,MMRN2和PIGF。
表13B
表13C汇总了例示性的、特别良好运行的测试组，其由与下列任何一种或多种组合的PIGF组成：BP,IGFALS,MCAM和MMRN2。
表13C
表13D汇总了例示性的、特别良好运行的测试组，其由与下列任何一种或多种组合的ENG组成：BP,IGFALS,MCAM,MMRN2和SPINT1。在这里可以特别好地注意到ENG和SPINT1之间的协同作用。实际上，对于本分析中的最佳运行的算法，在使用Wald检验评估显著性，和p值截留为0.05时，SPINT1仅在与ENG组合时具有显著效果。PIGF没有表现为显著提高ENG的区别能力。
表13D
表13E汇总了不含ADAM12,PIGF和ENG的例示性的、特别良好运行的测试组。特别地，这些组由下列两种或更多种的组合组成：BP,IGFALS,MCAM和MMRN2。如可以看到的，这些组不含SPINT1。然而，对任何单一标志物、任何2标志物组或任何3标志物组添加SPINT1导致显著改善。SPINT1与ENG组合是特别相关的(见表13D)。
表13E
在第二组分析中，计算具有两种预测物的所有测试组的性能。使用所有可用的临床参数、蛋白质生物标志物浓度(ELISA读出)和相对蛋白质浓度(读出)作为预测物。使用逻辑回归计算这些预测物中的两种的所有组合的算法。如上文描述的，对所有这些算法计算性能。使用Wald检验检查算法中协变量的统计学显著性。忽略对于任何协变量的Wald检验具有高于0.05的p值的算法。仅保留最佳运行的算法，并且仅保留给出高于或等于0.75的AUC的算法(三种结果中任一种，即先兆子痫、早产性先兆子痫或产期先兆子痫的AUC)。表13F中记录具有高于或等于0.75的AUC并且在所有协变量的Wald检验方面具有低于或等于0.05的p值的由2个协变量的组合组成的算法的性能。
表13F
| 组组分 | CA | CB | CC | CD | CE | CF | CG | CH | CI |
| IGFALS；PIGF | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.82 | 0.75 | 0.89 | 0.72 | 0.67 | 0.77 |
| BP；IGFALS | 0.74 | 0.70 | 0.79 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.72 | 0.67 | 0.78 |
| MMRN2；IGFALS | 0.73 | 0.69 | 0.78 | 0.81 | 0.75 | 0.87 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| alcoh；IGFALS | 0.73 | 0.69 | 0.78 | 0.78 | 0.71 | 0.85 | 0.72 | 0.66 | 0.77 |
| fhpet；IGFALS | 0.73 | 0.68 | 0.77 | 0.79 | 0.72 | 0.85 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| SPINT1；IGFALS | 0.73 | 0.68 | 0.77 | 0.79 | 0.72 | 0.86 | 0.70 | 0.64 | 0.76 |
| IGFALS；pbwgt | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.78 | 0.71 | 0.85 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| MAPRE1/3；IGFALS | 0.73 | 0.68 | 0.77 | 0.78 | 0.70 | 0.85 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| fihd；IGFALS | 0.72 | 0.68 | 0.77 | 0.76 | 0.69 | 0.84 | 0.71 | 0.65 | 0.77 |
| CST3；IGFALS | 0.72 | 0.68 | 0.77 | 0.77 | 0.70 | 0.85 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| IGFALS；vagbl | 0.72 | 0.68 | 0.77 | 0.76 | 0.68 | 0.83 | 0.71 | 0.65 | 0.77 |
| BP；CST3 | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.75 | 0.67 | 0.83 | 0.69 | 0.64 | 0.75 |
| BP；PIGF | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.80 | 0.72 | 0.88 | 0.67 | 0.61 | 0.72 |
| ADAM12；waist | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.75 | 0.66 | 0.84 | 0.68 | 0.62 | 0.73 |
| alcoh；BP | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.77 | 0.69 | 0.85 | 0.67 | 0.61 | 0.73 |
| ENG；waist | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.75 | 0.67 | 0.84 | 0.68 | 0.62 | 0.73 |
| PIGF；waist | 0.69 | 0.63 | 0.74 | 0.76 | 0.68 | 0.83 | 0.66 | 0.60 | 0.72 |
| BP；PRDX2 | 0.68 | 0.63 | 0.74 | 0.77 | 0.69 | 0.85 | 0.65 | 0.59 | 0.72 |
| PRCP；PIGF | 0.68 | 0.63 | 0.73 | 0.75 | 0.66 | 0.83 | 0.65 | 0.59 | 0.71 |
| BP；MCAM | 0.67 | 0.62 | 0.73 | 0.75 | 0.66 | 0.83 | 0.65 | 0.59 | 0.71 |
| BP；pbwgt | 0.67 | 0.62 | 0.72 | 0.75 | 0.66 | 0.83 | 0.64 | 0.58 | 0.70 |
| ADAM12；SPINT1 | 0.67 | 0.62 | 0.72 | 0.82 | 0.76 | 0.89 | 0.61 | 0.55 | 0.67 |
在第三组分析中，计算具有三种预测物的所有测试组的性能。使用所有可用的临床参数、蛋白质生物标志物浓度(ELISA读出)和相对蛋白质浓度(读出)作为预测物。使用逻辑回归计算这些预测物中的三种的所有组合的算法。如上文描述的，对所有这些算法计算性能。使用Wald检验检查算法中协变量的统计学显著性。忽略对于任何协变量的Wald检验具有高于0.05的p值的算法。仅保留最佳运行的算法，并且仅保留给出高于或等于0.80的AUC的算法(三种结果中任一种，即先兆子痫、早产性先兆子痫或产期先兆子痫的AUC)。表13G和13H中分别记录具有高于或等于0.80或0.85的AUC并且在所有协变量的Wald检验方面具有低于或等于0.05的p值的由3个协变量的组合组成的算法的性能。
表13G
| 组组分 | CA | CB | CC | CD | CE | CF | CG | CH | CI |
| BP；IGFALS；PIGF | 0.77 | 0.72 | 0.81 | 0.84 | 0.78 | 0.90 | 0.74 | 0.69 | 0.79 |
| alcoh；BP；IGFALS | 0.77 | 0.72 | 0.81 | 0.82 | 0.75 | 0.88 | 0.74 | 0.69 | 0.80 |
| MMRN2；IGFALS；PIGF | 0.76 | 0.72 | 0.81 | 0.85 | 0.79 | 0.91 | 0.73 | 0.68 | 0.79 |
| IGFALS；MCAM；PIGF | 0.76 | 0.72 | 0.81 | 0.84 | 0.78 | 0.91 | 0.73 | 0.68 | 0.79 |
| ADAM12；IGFALS；PIGF | 0.76 | 0.72 | 0.81 | 0.85 | 0.79 | 0.92 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| bmi；ENG；IGFALS | 0.76 | 0.72 | 0.81 | 0.81 | 0.73 | 0.88 | 0.74 | 0.69 | 0.79 |
| BP；ADAM12；IGFALS | 0.76 | 0.71 | 0.80 | 0.83 | 0.77 | 0.90 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| alcoh；IGFALS；PIGF | 0.76 | 0.72 | 0.80 | 0.84 | 0.77 | 0.90 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| ENG；SPINT1；IGFALS | 0.76 | 0.71 | 0.80 | 0.88 | 0.82 | 0.94 | 0.71 | 0.66 | 0.77 |
| BP；MMRN2；IGFALS | 0.76 | 0.71 | 0.80 | 0.84 | 0.78 | 0.89 | 0.72 | 0.67 | 0.78 |
| CST3；IGFALS；PIGF | 0.76 | 0.71 | 0.80 | 0.83 | 0.76 | 0.90 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| BP；ENG；IGFALS | 0.76 | 0.71 | 0.80 | 0.83 | 0.76 | 0.89 | 0.73 | 0.67 | 0.78 |
| BP；ADAM12；PIGF | 0.76 | 0.71 | 0.80 | 0.84 | 0.77 | 0.92 | 0.72 | 0.67 | 0.77 |
| fhpet；IGFALS；PIGF | 0.76 | 0.71 | 0.80 | 0.83 | 0.77 | 0.90 | 0.73 | 0.67 | 0.78 |
| IGFALS；pbwgt；PIGF | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.83 | 0.75 | 0.90 | 0.73 | 0.67 | 0.78 |
| fihd；IGFALS；PIGF | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.82 | 0.75 | 0.89 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| IGFALS；ROBO4；PIGF | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.83 | 0.77 | 0.89 | 0.73 | 0.67 | 0.78 |
| BP；fihd；IGFALS | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.80 | 0.74 | 0.87 | 0.74 | 0.68 | 0.79 |
| 组组分 | CA | CB | CC | CD | CE | CF | CG | CH | CI |
| bmi；ADAM12；IGFALS | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.80 | 0.74 | 0.87 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| ENG；IGFALS；waist | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.81 | 0.73 | 0.88 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| BP；IGFALS；pbwgt | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.81 | 0.75 | 0.88 | 0.73 | 0.67 | 0.79 |
| BP；IGFALS；MCAM | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.73 | 0.68 | 0.79 |
| ENG；IGFALS；MCAM | 0.75 | 0.70 | 0.80 | 0.83 | 0.75 | 0.90 | 0.72 | 0.67 | 0.78 |
| alcoh；MMRN2；IGFALS | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.83 | 0.78 | 0.88 | 0.72 | 0.67 | 0.77 |
| BP；CST3；IGFALS | 0.75 | 0.71 | 0.80 | 0.80 | 0.74 | 0.87 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| BP；fhpet；IGFALS | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.81 | 0.74 | 0.87 | 0.73 | 0.67 | 0.78 |
| ADAM12；IGFALS；waist | 0.75 | 0.71 | 0.79 | 0.80 | 0.74 | 0.87 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| BP；LNPEP；IGFALS | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.72 | 0.67 | 0.78 |
| alcoh；fhpet；IGFALS | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| BP；IGFALS；ROBO4 | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.82 | 0.75 | 0.88 | 0.72 | 0.66 | 0.77 |
| MMRN2；ADAM12；IGFALS | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.85 | 0.80 | 0.90 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| ADAM12；SPINT1；IGFALS | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.86 | 0.80 | 0.91 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| MMRN2；CST3；IGFALS | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.81 | 0.75 | 0.87 | 0.72 | 0.66 | 0.78 |
| ADAM12；IGFALS；MCAM | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.72 | 0.66 | 0.77 |
| fhpet；MMRN2；IGFALS | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.83 | 0.78 | 0.89 | 0.71 | 0.66 | 0.77 |
| alcoh；SPINT1；IGFALS | 0.74 | 0.70 | 0.79 | 0.81 | 0.74 | 0.87 | 0.72 | 0.67 | 0.77 |
| MMRN2；IGFALS；MCAM | 0.74 | 0.70 | 0.79 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.72 | 0.66 | 0.78 |
| bmi；ADAM12；PIGF | 0.74 | 0.70 | 0.79 | 0.81 | 0.73 | 0.89 | 0.72 | 0.66 | 0.77 |
| MMRN2；ENG；IGFALS | 0.74 | 0.70 | 0.79 | 0.84 | 0.78 | 0.90 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| alcoh；ADAM12；IGFALS | 0.74 | 0.70 | 0.79 | 0.81 | 0.74 | 0.87 | 0.72 | 0.66 | 0.77 |
| fhpet；IGFALS；MCAM | 0.74 | 0.69 | 0.79 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.72 | 0.66 | 0.77 |
| bmi；ENG；SPINT1 | 0.74 | 0.69 | 0.79 | 0.84 | 0.77 | 0.91 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| MMRN2；IGFALS；vagbl | 0.74 | 0.69 | 0.79 | 0.80 | 0.74 | 0.87 | 0.72 | 0.66 | 0.77 |
| fihd；MMRN2；IGFALS | 0.74 | 0.69 | 0.79 | 0.81 | 0.74 | 0.87 | 0.71 | 0.66 | 0.77 |
| alcoh；IGFALS；sispet | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.80 | 0.73 | 0.86 | 0.72 | 0.66 | 0.77 |
| BP；CST3；PIGF | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.80 | 0.72 | 0.87 | 0.72 | 0.66 | 0.77 |
| CST3；SPINT1；IGFALS | 0.74 | 0.69 | 0.79 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.71 | 0.65 | 0.77 |
| 组组分 | CA | CB | CC | CD | CE | CF | CG | CH | CI |
| fhpet；ADAM12；IGFALS | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.82 | 0.75 | 0.88 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| MMRN2；IGFALS；IL6ST | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.82 | 0.76 | 0.88 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| ENG；QSOX1；IGFALS | 0.74 | 0.69 | 0.79 | 0.82 | 0.75 | 0.89 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| fhpet；SPINT1；IGFALS | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.82 | 0.75 | 0.88 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| fhpet；CST3；IGFALS | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.80 | 0.72 | 0.87 | 0.71 | 0.66 | 0.77 |
| ADAM12；PIGF；waist | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.82 | 0.73 | 0.90 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| alcoh；BP；ADAM12 | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.82 | 0.74 | 0.90 | 0.70 | 0.65 | 0.75 |
| BP；ENG；MCAM | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.81 | 0.73 | 0.89 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| BP；ADAM12；CST3 | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.81 | 0.73 | 0.88 | 0.71 | 0.66 | 0.76 |
| fihd；ADAM12；IGFALS | 0.74 | 0.69 | 0.78 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| ADAM12；IGFALS；ROBO4 | 0.73 | 0.69 | 0.78 | 0.81 | 0.75 | 0.87 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| ADAM12；QSOX1；IGFALS | 0.73 | 0.69 | 0.78 | 0.82 | 0.75 | 0.88 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| fhpet；ENG；IGFALS | 0.73 | 0.69 | 0.78 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| ADAM12；CST3；IGFALS | 0.73 | 0.69 | 0.78 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| BP；PRDX2；IGFALS | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.80 | 0.73 | 0.88 | 0.71 | 0.65 | 0.77 |
| ENG；IGFALS；ROBO4 | 0.73 | 0.69 | 0.78 | 0.81 | 0.74 | 0.87 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| ADAM12；CST3；PIGF | 0.73 | 0.69 | 0.78 | 0.81 | 0.72 | 0.89 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| fhpet；IGFALS；ROBO4 | 0.73 | 0.69 | 0.78 | 0.80 | 0.74 | 0.87 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| SPINT1；IGFALS；ROBO4 | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| SPINT1；IGFALS；mothpet | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| LNPEP；SPINT1；IGFALS | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.82 | 0.75 | 0.88 | 0.70 | 0.64 | 0.75 |
| bmi；BP；ADAM12 | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.80 | 0.72 | 0.88 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| ENG；SPINT1；waist | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.84 | 0.77 | 0.91 | 0.69 | 0.63 | 0.74 |
| BP；ENG；SPINT1 | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.86 | 0.79 | 0.92 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| BP；ADAM12；waist | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.81 | 0.72 | 0.89 | 0.70 | 0.65 | 0.75 |
| BP；LNPEP；PIGF | 0.73 | 0.68 | 0.77 | 0.81 | 0.74 | 0.89 | 0.70 | 0.64 | 0.75 |
| IGFALS；ROBO4；sispet | 0.73 | 0.68 | 0.77 | 0.80 | 0.74 | 0.87 | 0.70 | 0.64 | 0.75 |
| MMRN2；PRDX2；IGFALS | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.82 | 0.75 | 0.89 | 0.70 | 0.64 | 0.76 |
| BP；ADAM12；MCAM | 0.72 | 0.68 | 0.77 | 0.82 | 0.74 | 0.90 | 0.69 | 0.63 | 0.74 |
| 组组分 | CA | CB | CC | CD | CE | CF | CG | CH | CI |
| alcoh；BP；PIGF | 0.72 | 0.68 | 0.77 | 0.82 | 0.74 | 0.89 | 0.69 | 0.63 | 0.75 |
| ADAM12；MCAM；PIGF | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.84 | 0.76 | 0.92 | 0.68 | 0.63 | 0.74 |
| ENG；CST3；SPINT1 | 0.72 | 0.68 | 0.77 | 0.84 | 0.77 | 0.92 | 0.68 | 0.62 | 0.73 |
| alcoh；BP；ENG | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.80 | 0.72 | 0.89 | 0.69 | 0.63 | 0.75 |
| BP；ADAM12；PRDX2 | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.83 | 0.76 | 0.91 | 0.69 | 0.63 | 0.75 |
| PRDX2；IGFALS；MCAM | 0.72 | 0.67 | 0.78 | 0.81 | 0.72 | 0.89 | 0.70 | 0.63 | 0.76 |
| BP；ENG；PIGF | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.81 | 0.73 | 0.89 | 0.69 | 0.63 | 0.75 |
| BP；ADAM12；ENG | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.81 | 0.74 | 0.89 | 0.68 | 0.63 | 0.74 |
| BP；MMRN2；ADAM12 | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.83 | 0.76 | 0.90 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| ADAM12；ENPP2；PIGF | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.80 | 0.72 | 0.89 | 0.69 | 0.63 | 0.74 |
| BP；ADAM12；PROC | 0.72 | 0.66 | 0.77 | 0.83 | 0.73 | 0.92 | 0.69 | 0.62 | 0.75 |
| BP；ADAM12；ENPP2 | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.80 | 0.72 | 0.88 | 0.69 | 0.63 | 0.74 |
| BP；fihd；ADAM12 | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.80 | 0.72 | 0.88 | 0.68 | 0.63 | 0.74 |
| ENG；SPINT1；MCAM | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.84 | 0.77 | 0.91 | 0.67 | 0.62 | 0.73 |
| ADAM12；PRCP；PIGF | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.82 | 0.74 | 0.90 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| BP；ENG；PRCP | 0.72 | 0.67 | 0.76 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.68 | 0.63 | 0.74 |
| PRDX2；SPINT1；IGFALS | 0.72 | 0.66 | 0.77 | 0.81 | 0.73 | 0.89 | 0.69 | 0.62 | 0.75 |
| ADAM12；LCAT；PIGF | 0.72 | 0.67 | 0.77 | 0.80 | 0.72 | 0.89 | 0.68 | 0.63 | 0.74 |
| CST3；PRCP；PIGF | 0.71 | 0.67 | 0.76 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.69 | 0.63 | 0.74 |
| BP；fhpet；ADAM12 | 0.71 | 0.67 | 0.76 | 0.80 | 0.72 | 0.89 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| BP；ALDOA；PIGF | 0.71 | 0.67 | 0.76 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.68 | 0.63 | 0.74 |
| ADAM12；ENG；SPINT1 | 0.71 | 0.67 | 0.76 | 0.89 | 0.84 | 0.95 | 0.65 | 0.59 | 0.70 |
| BP；MCAM；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.82 | 0.74 | 0.89 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| BP；pbwgt；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.77 | 0.81 | 0.72 | 0.89 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| ADAM12；PRDX2；waist | 0.71 | 0.66 | 0.77 | 0.80 | 0.71 | 0.88 | 0.69 | 0.63 | 0.75 |
| BP；ADAM12；pbwgt | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.81 | 0.73 | 0.89 | 0.68 | 0.62 | 0.73 |
| BP；fihd；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.80 | 0.72 | 0.88 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| BP；ADAM12；SPINT1 | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.83 | 0.76 | 0.91 | 0.67 | 0.61 | 0.72 |
| bmi；ADAM12；SPINT1 | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.80 | 0.73 | 0.87 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| 组组分 | CA | CB | CC | CD | CE | CF | CG | CH | CI |
| ADAM12；SPINT1；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.87 | 0.79 | 0.94 | 0.66 | 0.60 | 0.72 |
| ADAM12；pbwgt；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.81 | 0.73 | 0.89 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| BP；ENPP2；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.80 | 0.72 | 0.87 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| BP；PRDX2；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.81 | 0.73 | 0.90 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| BP；IL6ST；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.80 | 0.73 | 0.88 | 0.67 | 0.62 | 0.73 |
| ADAM12；PROC；MCAM | 0.71 | 0.65 | 0.76 | 0.80 | 0.71 | 0.89 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| ADAM12；CST3；SPINT1 | 0.71 | 0.66 | 0.75 | 0.83 | 0.76 | 0.89 | 0.66 | 0.60 | 0.71 |
| alcoh；ADAM12；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.82 | 0.74 | 0.89 | 0.67 | 0.61 | 0.72 |
| MMRN2；ADAM12；PIGF | 0.71 | 0.65 | 0.76 | 0.82 | 0.74 | 0.91 | 0.66 | 0.60 | 0.72 |
| fhpet；ADAM12；PIGF | 0.70 | 0.65 | 0.76 | 0.81 | 0.73 | 0.89 | 0.67 | 0.61 | 0.73 |
| BP；MMRN2；ENG | 0.70 | 0.65 | 0.76 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.66 | 0.60 | 0.72 |
| MAPRE1/3；ALDOA；PIGF | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.81 | 0.74 | 0.89 | 0.66 | 0.61 | 0.72 |
| ADAM12；ECM1；PIGF | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.80 | 0.71 | 0.88 | 0.67 | 0.61 | 0.73 |
| ADAM12；PIGF；sispet | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.82 | 0.74 | 0.89 | 0.66 | 0.60 | 0.72 |
| ADAM12；PRDX2；PIGF | 0.70 | 0.65 | 0.76 | 0.82 | 0.71 | 0.92 | 0.67 | 0.60 | 0.73 |
| ENG；LCAT；SPINT1 | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.83 | 0.75 | 0.90 | 0.65 | 0.59 | 0.71 |
| alcoh；ENG；SPINT1 | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.84 | 0.78 | 0.91 | 0.64 | 0.59 | 0.70 |
| fihd；ADAM12；PIGF | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.81 | 0.73 | 0.89 | 0.66 | 0.60 | 0.72 |
| fhpet；ENG；SPINT1 | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.83 | 0.75 | 0.90 | 0.65 | 0.59 | 0.71 |
| ENG；SPINT1；ENPP2 | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.83 | 0.75 | 0.90 | 0.65 | 0.59 | 0.71 |
| alcoh；ADAM12；SPINT1 | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.83 | 0.76 | 0.91 | 0.64 | 0.59 | 0.70 |
| ENG；PRCP；SPINT1 | 0.70 | 0.65 | 0.75 | 0.83 | 0.77 | 0.90 | 0.64 | 0.58 | 0.70 |
| BP；PRDX2；MCAM | 0.70 | 0.64 | 0.75 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.66 | 0.59 | 0.72 |
| ENG；SPINT1；mothpet | 0.69 | 0.65 | 0.74 | 0.82 | 0.74 | 0.89 | 0.65 | 0.59 | 0.70 |
| BP；ENG；PRDX2 | 0.69 | 0.64 | 0.75 | 0.80 | 0.72 | 0.88 | 0.66 | 0.60 | 0.72 |
| ECM1；ENG；SPINT1 | 0.69 | 0.64 | 0.74 | 0.82 | 0.75 | 0.89 | 0.64 | 0.58 | 0.70 |
| ENG；SPINT1；PIGF | 0.69 | 0.64 | 0.74 | 0.85 | 0.77 | 0.92 | 0.64 | 0.58 | 0.70 |
| ADAM12；PRDX2；SPINT1 | 0.69 | 0.64 | 0.75 | 0.87 | 0.81 | 0.93 | 0.63 | 0.57 | 0.70 |
| ADAM12；PRDX2；MCAM | 0.69 | 0.64 | 0.75 | 0.81 | 0.73 | 0.89 | 0.65 | 0.59 | 0.72 |
| 组组分 | CA | CB | CC | CD | CE | CF | CG | CH | CI |
| ENG；PRCP；PIGF | 0.69 | 0.64 | 0.74 | 0.80 | 0.71 | 0.88 | 0.65 | 0.59 | 0.71 |
| alcoh；MCAM；PIGF | 0.69 | 0.64 | 0.74 | 0.80 | 0.72 | 0.87 | 0.65 | 0.59 | 0.71 |
| PRDX2；PRCP；PIGF | 0.69 | 0.63 | 0.74 | 0.81 | 0.72 | 0.91 | 0.65 | 0.59 | 0.71 |
| ENG；PCDH12；SPINT1 | 0.69 | 0.64 | 0.74 | 0.84 | 0.77 | 0.91 | 0.63 | 0.57 | 0.69 |
| ADAM12；SPINT1；MCAM | 0.69 | 0.64 | 0.74 | 0.82 | 0.75 | 0.89 | 0.64 | 0.58 | 0.70 |
| fihd；ENG；SPINT1 | 0.69 | 0.63 | 0.74 | 0.83 | 0.75 | 0.90 | 0.63 | 0.57 | 0.69 |
| ENG；PRDX2；SPINT1 | 0.68 | 0.63 | 0.74 | 0.84 | 0.76 | 0.92 | 0.63 | 0.57 | 0.69 |
| ADAM12；LCAT；SPINT1 | 0.68 | 0.63 | 0.73 | 0.80 | 0.72 | 0.87 | 0.64 | 0.58 | 0.70 |
| ADAM12；PRCP；SPINT1 | 0.68 | 0.63 | 0.73 | 0.81 | 0.74 | 0.87 | 0.64 | 0.58 | 0.69 |
| fihd；ADAM12；SPINT1 | 0.68 | 0.63 | 0.73 | 0.84 | 0.78 | 0.90 | 0.62 | 0.56 | 0.68 |
| MMRN2；ENG；SPINT1 | 0.68 | 0.63 | 0.73 | 0.83 | 0.76 | 0.90 | 0.62 | 0.57 | 0.68 |
| ADAM12；SPINT1；ENPP2 | 0.68 | 0.63 | 0.73 | 0.81 | 0.74 | 0.88 | 0.63 | 0.57 | 0.69 |
| ADAM12；PROC；SPINT1 | 0.68 | 0.62 | 0.74 | 0.85 | 0.77 | 0.93 | 0.63 | 0.57 | 0.69 |
| fhpet；ADAM12；SPINT1 | 0.68 | 0.63 | 0.73 | 0.82 | 0.75 | 0.89 | 0.62 | 0.56 | 0.68 |
| ADAM12；SPINT1；mothpet | 0.68 | 0.63 | 0.73 | 0.82 | 0.75 | 0.88 | 0.62 | 0.56 | 0.68 |
| MMRN2；ADAM12；PRDX2 | 0.67 | 0.62 | 0.73 | 0.80 | 0.71 | 0.89 | 0.63 | 0.57 | 0.70 |
| MCAM；PIGF；sispet | 0.67 | 0.62 | 0.73 | 0.80 | 0.72 | 0.87 | 0.63 | 0.57 | 0.69 |
| ADAM12；ECM1；SPINT1 | 0.67 | 0.62 | 0.73 | 0.80 | 0.73 | 0.88 | 0.62 | 0.56 | 0.68 |
| ADAM12；PCDH12；SPINT1 | 0.67 | 0.62 | 0.72 | 0.82 | 0.75 | 0.89 | 0.62 | 0.56 | 0.68 |
| ADAM12；PRDX2；sispet | 0.67 | 0.61 | 0.73 | 0.80 | 0.72 | 0.88 | 0.63 | 0.56 | 0.69 |
| LNPEP；SPINT1；PIGF | 0.67 | 0.62 | 0.72 | 0.82 | 0.76 | 0.89 | 0.62 | 0.56 | 0.67 |
| ENG；PROC；SPINT1 | 0.67 | 0.61 | 0.72 | 0.80 | 0.69 | 0.90 | 0.63 | 0.56 | 0.69 |
| LNPEP；PRDX2；SPINT1 | 0.65 | 0.60 | 0.71 | 0.81 | 0.74 | 0.87 | 0.60 | 0.54 | 0.67 |
表13H
| 组组分 | CA | CB | CC | CD | CE | CF | CG | CH | CI |
| MMRN2；IGFALS；PIGF | 0.76 | 0.72 | 0.81 | 0.85 | 0.79 | 0.91 | 0.73 | 0.68 | 0.79 |
| ADAM12；IGFALS；PIGF | 0.76 | 0.72 | 0.81 | 0.85 | 0.79 | 0.92 | 0.73 | 0.68 | 0.78 |
| ENG；SPINT1；IGFALS | 0.76 | 0.71 | 0.80 | 0.88 | 0.82 | 0.94 | 0.71 | 0.66 | 0.77 |
| MMRN2；ADAM12；IGFALS | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.85 | 0.80 | 0.90 | 0.71 | 0.65 | 0.76 |
| ADAM12；SPINT1；IGFALS | 0.75 | 0.70 | 0.79 | 0.86 | 0.80 | 0.91 | 0.70 | 0.65 | 0.76 |
| BP；ENG；SPINT1 | 0.73 | 0.68 | 0.78 | 0.86 | 0.79 | 0.92 | 0.68 | 0.62 | 0.74 |
| ADAM12；ENG；SPINT1 | 0.71 | 0.67 | 0.76 | 0.89 | 0.84 | 0.95 | 0.65 | 0.59 | 0.70 |
| ADAM12；SPINT1；PIGF | 0.71 | 0.66 | 0.76 | 0.87 | 0.79 | 0.94 | 0.66 | 0.60 | 0.72 |
| ENG；SPINT1；PIGF | 0.69 | 0.64 | 0.74 | 0.85 | 0.77 | 0.92 | 0.64 | 0.58 | 0.70 |
| ADAM12；PRDX2；SPINT1 | 0.69 | 0.64 | 0.75 | 0.87 | 0.81 | 0.93 | 0.63 | 0.57 | 0.70 |
| ADAM12；PROC；SPINT1 | 0.68 | 0.62 | 0.74 | 0.85 | 0.77 | 0.93 | 0.63 | 0.57 | 0.69 |
实施例14：用于预测PE的其它例示性测试组
使用与上文相当的统计学方法对数据的其它分析鉴定特别良好运行且有希望的用于在妊娠的20周时预测先兆子痫的测试组(其贯穿妊娠中三个月，诸如妊娠的13-28周，例如妊娠的20+/-2，20+/-1，15+/-2或15+/-1周时也是有用的)，并且甚至可以成功应用于妊娠头三个月。表14中汇总了组(在本文中，BP优选表示MAP)。
表14
| 组组分 |
| BP20；sEng；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP20；ADAM12；ECM1；MCAM；PIGF |
| BP20；MMRN2；sEng；MAPRE1/3；IGFALS；ALDOA |
| BP20；sEng；SEPP1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| BP20；MMRN2；sEng；SPINT1；SEPP1；IGFALS |
| BP20；sEng；SPINT1；SEPP1；IGFALS；PIGF |
| sEng；SPINT1；SEPP1；IGFALS；MCAM；PIGF |
| sEng；SPINT1；IGFALS；MCAM；PIGF |
Claims (23)
1.一种用于在受试者中预测先兆子痫(PE)的测试组，该测试组包括下列各项或由下列各项组成：
-测量所述受试者中胎盘生长因子(PIGF)的水平；及
-测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平。
2.依照权利要求1的测试组，其中所述测试组进一步包括：
-测量所述受试者中细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)的水平；和/或
-测量所述受试者的血压(BP)。
3.依照权利要求2的测试组，其中在妊娠的约15或约20周时测量血压。
4.依照权利要求1至3中任一项的测试组，其中所述测试组进一步包括：
-测量所述受试者中内皮因子(endoglin,ENG)的水平；和/或
-测量所述受试者中Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)的水平。
5.依照权利要求1至4中任一项的测试组，其中所述测试组进一步包括：
-测量所述受试者中的多聚蛋白(multimerin)-2(MMRN2)水平；和/或
-测量含有解联蛋白(disintegrin)和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)的水平；和/或
-测量从最后一次月经期的日期起和/或从超声日诊扫描(“gest”)起计算血液取样时的孕龄数值。
6.一种用于在受试者中预测先兆子痫(PE)的测试组，该测试组包括下列各项或由下列各项组成：
-测量所述受试者中的含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平；及
-测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平；及
-测量所述受试者中的胎盘生长因子(PIGF)的水平。
7.依照权利要求6的测试组，其中所述测试组进一步包括：
-测量所述受试者中的多聚蛋白-2(MMRN2)水平；和/或
-测量所述受试者的血压(BP)。
8.依照权利要求7的测试组，其中在妊娠的约15或约20周时测量血压。
9.依照权利要求6至8中任一项的测试组，其中所述测试组进一步包括：
-测量所述受试者中细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)的水平；和/或
-测量所述受试者中内皮因子(ENG)的水平；和/或
-测量所述受试者中的(SPINT1)水平。
10.一种用于在受试者中预测先兆子痫(PE)的测试组，该测试组包括下列各项或由下列各项组成：
-测量所述受试者中内皮因子(ENG)的水平；和
-测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平；及
-测量所述受试者中细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)的水平。
11.依照权利要求10的测试组，其中所述测试组进一步包括：
-测量所述受试者中胎盘生长因子(PIGF)的水平；和/或
-测量所述受试者中Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)的水平；和/或
-测量所述受试者中多聚蛋白-2(MMRN2)的水平；和/或
-测量所述受试者的血压(BP)。
12.依照权利要求11的测试组，其中在妊娠的约15或约20周时测量血压。
13.依照权利要求10至12中任一项的测试组，其中所述测试组进一步包括：
-测量所述受试者中含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)的水平；和/或
-测量从最后一次月经期的日期起和/或从超声日诊扫描(“gest”)起计算的血液取样时孕龄数值。
14.依照权利要求1的测试组，其中所述测试组进一步包括：测量任一种或多种选自下组的生物标志物的水平：含硒蛋白质P(SEPP1)、Xaa-Pro氨肽酶2(XPNPEP2)、生腱蛋白-X(TNXB)、异戊烯半胱氨酸氧化酶1(PCYOX1)、多聚蛋白-2(MMRN2)、内皮因子(ENG)、血管内皮生长因子受体3(FLT4)、过氧化物氧还蛋白-1(PRDX1)、含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)、细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)、亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、基底膜特异性硫酸乙酰肝素蛋白聚糖核心蛋白(HSPG2)、和硫氢基氧化酶1(QSOX1)。
15.一种用于在受试者中预测先兆子痫(PE)的测试组，该测试组包括下列各项或由下列各项组成：
-测量所述受试者中三叶草因子3(trefoil factor 3,TFF3)的水平；及
-测量所述受试者中两种或更多种选自下组的组分的水平：细胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)、含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)、胞外基质蛋白1(ECM1)、胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)、胎盘生长因子(PIGF)、多聚蛋白-2(MMRN2)、过氧化物氧还蛋白-2(PRDX2)、硫氢基氧化酶1(QSOX1)和血压(BP)。
16.依照权利要求15的测试组，其中在妊娠的约15或约20周时测量血压。
17.依照权利要求15或权利要求16的测试组，其中所述测试组进一步包括测量所述受试者中一种或多种选自下组的组分的水平：胶原alpha-3(VI)链(COL6A3)、内皮因子(ENG)、Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)、亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)、C反应蛋白(CRP)、磷脂酰胆碱-固醇酰基转移酶(LCAT)、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、微管相关蛋白RP(MAPRE1/3)、果糖-二磷酸醛缩酶A(ALDOA)和体重指数(bmi)。
18.一种用于在受试者中预测先兆子痫(PE)的测试组，该测试组包括两种或更多种选自下组的组分或由两种或更多种选自下组的组分组成：测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平，测量所述受试者中细胞表面糖蛋白(CD146、MUC18、MCAM)的水平，测量所述受试者中内皮因子(可溶性内皮因子、s-ENG或ENG)的水平，测量所述受试者中含有解联蛋白和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)的水平，测量所述受试者中胎盘生长因子(PIGF)的水平，测量所述受试者中的多聚蛋白-2(MMRN2)水平，测量所述受试者中的Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)的水平，测量所述受试者中硫氢基氧化酶1(QSOX1)的水平，测量所述受试者中含硒蛋白质P(SEPP1)的水平，测量所述受试者中胞外基质蛋白1(ECM1)的水平，测量所述受试者中Roundabout同系物4(ROBO4)的水平，测量所述受试者中亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP,OTASE)的水平，测量所述受试者中果糖-二磷酸醛缩酶A(ALDOA)的水平，测量所述受试者中微管相关蛋白RP(MAPRE1和/或3)的水平，测量所述受试者中外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)的水平，测量所述受试者中磷脂酰胆碱-固醇酰基转移酶(LCAT)的水平，测量所述受试者中的过氧化物氧还蛋白-2(PRDX2)的水平，测量所述受试者中溶酶体Pro-X羧肽酶(PRCP)的水平，测量所述受试者中的三叶草因子3(TFF3)的水平，测量所述受试者中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C(cystatin-C,CST3)的水平，测量所述受试者中的C反应蛋白(CRP)水平，测量所述受试者中的胶原alpha-3(VI)链(COL6A3)的水平，测量所述受试者中白介素-6受体亚基beta(IL6ST)的水平，测量所述受试者中的维生素K依赖性蛋白C(PROC)的水平，测量所述受试者中的原钙粘蛋白(Protocadherin)-12(PCDH12)的水平，测量所述受试者的血压(BP)，参数“妊娠头三个月喝酒”(是/否)(尤其是妊娠头三个月)(“alcoh”)的得分，测量所述受试者的体重指数(bmi)，所述受试者中母系史参数“受试者的父亲患有缺血性心脏病”(“father_any_ihd”或“fihd”)的得分，所述受试者中母系史参数“受试者的母亲或姐妹患有先兆子痫”(“fh_pet”或“fhpet”)的得分，参数“发生阴道出血(尤其是15周访视前持续(超过)5天)”(是/否)(“vagbl”)的得分，参数“所述受试者的出生重量”(“pbwgt”)的数值，参数“从最后一次月经期的日期起和/或从超声日诊扫描(“gest”)起计算的血液取样时的孕龄”的数值，参数“受试者年龄”(“age”)的数值，母系史参数“受试者的母亲具有先兆子痫”(“mothpet”)的得分，母系史参数“受试者的姐妹具有先兆子痫”(“sispet”)的得分，及测量所述受试者中的腰围(“waist”)。
19.依照权利要求18的测试组，其包括3种或更多种所述组分，优选3-6种组分或由3种或更多种所述组分，优选3-6种组分组成。
20.如权利要求1至19中任一项定义的测试组用于预测PE，优选用于预测产期或早产性PE，甚至更优选用于预测早产性PE的体外用途。
21.一种用于在受试者中预测PE，优选用于预测产期或早产性PE，甚至更优选用于预测早产性PE的体外方法，其包括在所述受试者中测试或评估如权利要求1至19中任一项定义的测试组。
22.依照权利要求20的用途或权利要求21的方法，其中在妊娠的约20周时预测所述PE，更优选产期或早产性PE，或甚至更优选早产性PE。
23.一种试剂盒，特别是用于在受试者中诊断、预测、预后和/或监测PE的试剂盒，所述试剂盒包括(i)用于测量包含在如在权利要求1至19中任一项所限定的所述测试组中的一种或多种生物标志物的手段，(ii)可选地用于测量所述测试组中包含的一项或多项参数或对所述测试组中包含的一项或多项参数评分的手段，和(iii)可选地且优选地用于所述测试组的参照值或用于建立所述参照值的手段，其中，所述参照值表示各种疾病或状况的已知的诊断、预测和/或预后。
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