CN104135987A - 材料封装装置和方法 - Google Patents
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Abstract
容器1的内表面上预涂覆有脂质2。该容器具有用于注入药物溶液的开口。然后,该容器被置于超声波水浴中,且所述脂质位于带有所述药物的溶液中,在超声处理下,包裹所述药物,形成囊。封装药物在封装后,不久就从容器中取出并输送给病人。
Description
技术领域
本发明涉及一种材料封装方法,特别是但不限于将材料封装到脂质中的方法,所述材料例如是药品。
背景技术
药品的封装是众所周知的,这些方法涉及到的封装后的材料会先被储存,再被使用。这类制剂通常是先被储存,然后再被运输到开药和给药的位置。这意味着,在剂制品的制造到患者使用之间存在相当长的时间。在给药至个体的很多领域都会出现这种情况,这些领域包括人类的治疗、兽医应用以及在采用专用医药设备输送药物的过程中,该专用医药设备用于在例如化疗药物的给药中控制给药。通常,当将药物输送至个体的时候,需要减少药物扩散到不需要药物的组织和毛细血管的扩散率,因为理想的情况是,这些药物进入动脉系统,从而输送到全身。输送还需要这样进行,使得可以在一定时间内局部延长药效,为了达到这个目的,通常选择含有脂质体封装的药物的注射液。
让药物缓慢释放的典型方法是使用缓慢释放颗粒或者超声发生器和过滤装置封装的药物,这些装置可以控制封装率、脂质体的大小和电荷。然而,这些方法适用于大规模药物生产,药物封装率相对较低且不同批次之间封装率不同。此外,由于药物封装的效率低,所以需要浪费资源和能量来从脂质体中分离未封装的药物,这导致很难在保质期内控制脂质体封装的药物的质量并确保其稳定性。基于这些原因,只有少量的脂质体封装药物可以在市场上销售。
本发明提供了一种封装材料的方法,以克服现有技术的缺点,该方法在将要输送时执行,所以可以避免使用储存的药物。此外,其可以制备不连续量的药物,并且由于它们在要输送时直接输送到个体,所以所用药物的浪费很小。
发明内容
在本申请全文中,除非特别指出有所不同,当我们使用“包括”、“由……组成”及其相似的词时,应当被解释为非穷举,换言之,应当被解释为“包括但不限于”。
根据本发明的第一方面,本发明提供了一种用于将药物封装在脂质中的装置,所述装置包括:具有涂覆有干的脂质膜的至少一个表面和用于注入溶液的开口的容器,所述溶液包括待封装的材料,其特征在于,在将要把所述药物输送给病人的时候,所述容器是便携式的,且在将所述溶液注入所述容器时,所述干的脂质膜能够从所述至少一个表面脱落,形成溶液和脂质的混合物,当所述容器受到超声处理时,所述脂质形成能够封装所述材料的至少一部分的囊,然后所述容器被打开,以将封装后的所述药物直接输送到所述个体。
优选地,所述容器为医用中性玻璃瓶。
在一个优选布置中,所述容器包括适用于形成在可穿透薄膜上的开口的盖子。
可以想到的是,所述脂质在所述容器的壁上变干之前,置于有机溶剂中。
优选地,所述脂质膜由脂质混合物组成。
可以想到的是,所述脂质为磷脂。
优选地,所述磷脂从植物原料中获得。
可获得的所述药物的封装率被控制在50±10%的范围内。可以想到的是,超声处理后,所述脂质形成的囊的大小能够让所述药物在一段时间内输送。例如较小的囊能够先释放药物,而随着时间的前进,比所述较小的囊溶解得更慢的较大的囊在所述较小的囊之后释放药物,从而在一段时间内输送药物。在制备好后,含有脂质体的所述药物在1-3小时内注射。
优选地,所述脂质膜被加热到25-60℃,所述脂质膜的加热使得所述脂质膜在所述容器的壁上变干。
可以想到的是,所述加热的时间为10-30分钟。
优选地,超声处理的温度为25~60℃,特别是30~50℃,更特别地是35~40℃,超声处理的时间为5~10分钟。
优选地,在输送至个体之前,所述超声波水浴的温度被调整到37℃。所述温度可以被调整至所述个体吸收所述药物的温度。
优选地,所述药物通过注射输送。
根据本发明的第二方面,本发明提供了一种在将要将药物输送到个体时制备药物的方法,其特征在于,所述方法包括:提供装置,所述装置包括:具有涂覆有干的脂质膜的至少一个表面的容器;将含有待封装的材料的溶液注入所述容器的开口中,使得所述溶液与所述干的脂质膜接触,从而所述脂质膜从所述至少一个表面脱落;对所述容器进行超声处理,使得所述材料被封装在从所述容器的所述至少一个表面脱落的所述膜形成的脂质囊中,然后将封装后的所述药物直接从所述容器输送到所述个体。
附图说明
下面将参照附图,以举例的方式对本发明的实施例进行描述,图中:
图1显示了本发明的一个实施例的装置,需要被封装的药物被投放到所述装置中;
图2显示了图1所示的装置中承载的药物的超声波处理。
具体实施方式
图1中显示了一个预涂覆有脂质2的玻璃瓶1,脂质2在玻璃瓶表面变干,形成一层薄膜。典型地,该玻璃瓶是医用中性玻璃瓶,容量为5-100ml,这个容量适合在病人床旁输送个体所需的剂量。所述膜延伸到接近容器高度的一半。所述容器采用的优选材料是玻璃,但是也可以采用高级别塑料或者陶瓷,只要所述容器的材料能够将超声波传递到容器中的材料上。
所述脂质可以是药用材料的一种简单的载体,或者说所述脂质可以作为提高药物的活性或到个体的输送的添加物。可选地,所述脂质是稳定的(non-active)药物添加物,所述脂质除了降低所述活性药物在局部组织的释放速度以外,不影响活性药物的效果。
优选地,药物3是一种可注射药物,通过输送装置,比如注射器30输送到所述容器中。所述药物从容器的开口10处注入,所述开口可以是所述容器上的一个孔,或者所述孔可以被可穿透薄膜32封闭,所述注射器30的针头31可以插入所述薄膜,将药物溶液注入所述容器,并从所述容器中取出超声处理后的封装药物。
所述预先涂覆的干的脂质薄膜通过加入单独的磷脂或者它们的混合物、以及不含任何其它生物活性物质的水或者有机溶剂(如乙醇、氯仿、甲醇等)形成,磷脂来自植物、动物或者生物材料。所述脂质溶液可以通过在烤箱中旋转所述玻璃瓶或者通过冷冻干燥来使其变干,并在-20℃的温度下在所述脂质膜的保质期内长期储存,或者在4℃到室温的温度下输送或者短期储存。脂质或其混合物的实际成分由病人所需的注射药物决定,比如PH值、溶剂、分子电荷。使用的所述药物可以是适用于期望的治疗的商业可获得的、经核准的(well-approved)临床应用药物,在所述封装过程之前,不需要任何额外的修改。
一旦所述溶液被注入所述容器,所述容器被密封好并且如图2所示一样放置在超声波水浴(sonication bath)中。所述超声波水浴包括超声波发生器4、用于控制所述超声波水浴中的液体(通常是水)温度的温度控制器5和用于控制所述超声波发生器的启动和关闭的定时器6。所述超声波装置的水浴温度被预热至所述脂质的最高相变温度(phase transition temperature)Tc,但是不改变添加的药物的分子结构。可以被封装的药物的例子如下:
例1
为了部分封装用来在主关节置换术后局部麻醉并缓解疼痛的盐酸布比卡因,430mg/ml 1,2-二油酸甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC,1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)(西格玛—奥德里奇公司,Sigma-Aldrich)和330mg/ml胆固醇(CH,西格玛—奥德里奇公司)溶解于60℃的100%的乙醇中,在具有氮气保护的旋转系统中60℃变干以免脂质氧化。玻璃瓶中干的脂质膜在-20℃的温度下被冷冻储存。在0.5%的盐酸布比卡因加入所述玻璃瓶之前,含有脂质膜的玻璃瓶在超声波水浴中被解冻并被加热到60℃。所述药物/脂质混合物在60℃条件下放置20分钟,然后超声处理10分钟,并在2小时内使用。
例2
为了部分封装BMP-2(骨形态发生蛋白)并混入磷酸钙支架,作为用于骨组织再生的移植物,1mg/ml DMPC(dimiristoylphosphatidylcholine)或者DLPC(dilaurylphosphatidylcholine)被溶解在有机溶剂中(乙醇或者氯仿),并在具有氮气保护的旋转系统中变干,从而在玻璃瓶的壁上形成脂质薄膜。可选地,DMPC或者DLPC可以与水混合,在所述玻璃瓶中冷冻干燥形成脂质块。将100μg BMP溶于1ml水中,并加入含有脂质薄膜或者脂质块的玻璃瓶中,然后在45℃水浴下超声处理10分钟,添加磷酸钙支架,在室温下进一步超声处理5分钟,立即使用,或者在4℃冷冻干燥供以后使用。
需要注意的是,上述实施例是为了说明而不是限制本发明,而且可以对其进行不超出本发明范围的变化和修改并不脱离以上所描述的该发明的范围。还需要注意的是,本发明不仅覆盖单个的实施例,还覆盖上述实施例的任意组合。
Claims (15)
1.一种用于将药物封装在脂质中的装置,所述装置包括:
具有涂覆有干的脂质膜的至少一个表面和用于注入溶液的开口的容器,所述溶液包括待封装的材料,其特征在于,在将要把所述药物输送给病人的时候,所述容器是便携式的,且在将所述溶液注入所述容器时,所述干的脂质膜能够从所述至少一个表面脱落,形成溶液和脂质的混合物,当所述容器受到超声处理时,所述脂质形成能够封装所述材料的至少一部分的囊,然后所述容器被打开,以将封装后的所述药物直接输送到个体。
2.根据权利要求1所述的装置,其特征在于,所述容器为医用中性玻璃瓶。
3.根据权利要求1或2所述的装置,其特征在于,所述容器包括适用于形成在可穿透薄膜上的开口的盖子。
4.根据前述权利要求中任一项所述的装置,其特征在于,所述脂质在所述容器的壁上变干之前,放于有机溶剂中。
5.根据前述权利要求中任一项所述的装置,其特征在于,所述脂质膜由脂质混合物组成。
6.根据前述权利要求中任一项所述的装置,其特征在于,所述脂质为磷脂。
7.根据权利要求6所述的装置,其特征在于,所述磷脂从植物原料中获取。
8.根据前述权利要求中任一项所述的装置,其特征在于,所述脂质膜在25~60℃下加热,在所述容器的至少一个壁上变干,可选地,所述脂质可以与水混合,冷冻干燥,以形成所述脂质膜或脂质块。
9.一种在将要输送到个体时制备药物的方法,其特征在于,所述方法包括:
提供装置,所述装置包括具有涂覆有干的脂质膜的至少一个表面的容器;
将含有待封装的材料的溶液注入所述容器的开口中,使得所述溶液与所述干的脂质膜接触,以致所述脂质膜从所述至少一个表面脱落;
对所述容器进行超声处理,使得所述材料被封装在从所述容器的所述至少一个表面脱落的所述膜形成的脂质囊中,然后将封装后的所述药物直接从所述容器输送到所述个体。
10.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,超声处理的温度为25~60℃,特别是30~50℃,更特别地是35~40℃,超声处理的时间为5~10分钟。
11.根据权利要求9或10所述的方法,其特征在于,在输送至个体之前,所述超声波水浴的温度被调整到37℃。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法,其特征在于,所述药物通过注射输送。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法,其特征在于,所述药物的封装率为50±10%。
14.根据权利要求9-13任一项所述的方法,其特征在于,超声处理后,所述脂质形成的囊的大小能够让所述药物在一段时间内输送。
15.一种基本上参照附图描述并如附图所示的用于输送药物的装置。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1987002253A1 (en) * | 1985-10-21 | 1987-04-23 | The Liposome Company, Inc. | In situ preparation and delivery of liposomes |
WO2005089928A1 (ja) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 被覆微粒子の用時調製用キット |
CN101362066A (zh) * | 2008-09-27 | 2009-02-11 | 同济大学 | 脂质体包埋量子点的二氧化硅微球的制备方法及其产品 |
CN101947214A (zh) * | 2010-07-17 | 2011-01-19 | 郭善广 | 一种维生素a的二次乳化、喷雾干燥法制备微胶囊方法 |
US20110221082A1 (en) * | 2008-10-10 | 2011-09-15 | Hashimoto Electronic Industry Co., Ltd. | Liposome manufacturing device |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5017501A (en) * | 1987-11-25 | 1991-05-21 | Abbott Laboratories | Preparation of uniformly sized liposomes encapsulating an aqueous liquid |
-
2012
- 2012-02-09 GB GB201202265A patent/GB201202265D0/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-02-08 CN CN201380008377.5A patent/CN104135987A/zh active Pending
- 2013-02-08 WO PCT/CN2013/071553 patent/WO2013117169A1/en active Application Filing
- 2013-02-08 EP EP13747244.5A patent/EP2811965A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1987002253A1 (en) * | 1985-10-21 | 1987-04-23 | The Liposome Company, Inc. | In situ preparation and delivery of liposomes |
WO2005089928A1 (ja) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 被覆微粒子の用時調製用キット |
CN101362066A (zh) * | 2008-09-27 | 2009-02-11 | 同济大学 | 脂质体包埋量子点的二氧化硅微球的制备方法及其产品 |
US20110221082A1 (en) * | 2008-10-10 | 2011-09-15 | Hashimoto Electronic Industry Co., Ltd. | Liposome manufacturing device |
CN101947214A (zh) * | 2010-07-17 | 2011-01-19 | 郭善广 | 一种维生素a的二次乳化、喷雾干燥法制备微胶囊方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
梅兴国: "《生物技术药物制剂:基础与应用》", 31 October 2010 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2811965A4 (en) | 2015-08-26 |
GB201202265D0 (en) | 2012-03-28 |
WO2013117169A1 (en) | 2013-08-15 |
EP2811965A1 (en) | 2014-12-17 |
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