CN105434350A - 一种双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂及其制备方法，属医药科技领域。该制剂由内水相、油相及外水相三部分组成，其中内水相含药物和大豆磷脂，油相为棕榈酸异丙酯和甘油单油酸酯，外水相为聚山梨酯80溶液。本发明采用二步乳化法制备复乳，经冷藏凝固成冰冻复乳，局部涂抹于皮肤上，可迅速在体表温度下融化成液态复乳，释放药物。实验表明，冻融前后复乳外观和粒径分布没有明显变化，显微观察复乳结构仍存在，冻融前后复乳的累积经皮渗透率没有明显差异。本发明通过冷冻处理克服了常规复乳在储存过程中易分层的缺点，提高了复乳的稳定性，且保留了复乳可促进药物透皮吸收的优势，为促进复乳在经皮给药系统中的应用提供了一种新的可供选择的方法。

Description

一种双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

复乳作为一种药物载体，对药物具有包封、保护、缓控释及促吸收的作用，在药学、食品、化妆品、农业等领域广泛应用。尤其是水包油包水型复乳，对水溶性药物有很好的溶解性，又能改善水溶性药物的皮肤渗透性，促进吸收，相比普通油包水型乳剂而言，整个体系粘度低，不油腻，具有极好的皮肤触感，更易为患者所接受。然而复乳是一种热力学不稳定体系，在制备、储存和运输的过程中，由于扩散或者油膜的破裂以及内液滴与外水相的合并，内水相中的药物会转移到外水相中，药物外泄而出现包封率下降，改变复乳的结构，影响复乳的作用。复乳的不稳定性极其限制了它在各领域中的进一步应用。目前，对于改善复乳的稳定性研究主要集中在以下两个方面：在内外水相中添加高分子物质、渗透活性物质，如阿拉伯胶和黄原胶的混合物、明胶、卡波姆、磷脂、氯化钠、葡萄糖等；固化复乳，选择性的胶凝或硬化中间流体，也可以通过降温来固化中间相。

冰冻复乳是选用一种具有低熔点(相转变温度)的油相制备的在室温下为液态在冷藏环境下为固态的复乳，放置在冰箱中冷藏可形成固体，不发生分层、转相、絮凝等变化，室温或者体温下，通过温度的改变，固态的复乳又能融化形成液态的复乳，并保持复乳的结构特征，从而释放药物。冰冻复乳相比普通复乳而言，最大优势在于能显著提升复乳的稳定性，在储存和运输的过程中只要保证温度，即能维持其稳定性，有利于促进复乳的工业化应用和发展。

双氯芬酸钠为苯乙酸类衍生物，属非甾体类抗炎药，为非选择性环氧酶抑制剂，其抗炎、镇痛、解热作用非常强，主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、神经炎、红斑狼疮，缓解各种疼痛，如软组织风湿性疼痛，运动后损伤性疼痛、癌症和手术后疼痛等，以及各种原因引起的发热。常见的给药途径有口服、经皮给药、直肠给药、眼科外用、肌肉注射、静脉注射，外用制剂相比口服制剂而言，能减轻其胃肠道反应，同注射用制剂相比更为方便，患者顺应性更好，具有其独特的优势。

因此，本发明结合双氯芬酸钠的特点和外用制剂的优势，以冰冻复乳作为载体，制备的双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂，与传统的液体复乳相比，大大提高了体系的稳定，又保留了复乳作为载药体系的优势；与传统的口服制剂相比，复乳促进药物经皮吸收，提高双氯芬酸钠局部药物浓度，减少用药次数，又可减少药物不良反应，在小剂量给药时，能最大程度发挥药物的作用，提高生物利用度。

发明内容：

本发明的目的是克服现存的复乳应用时的限制，提供一种稳定的双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂及其制备方法。

本发明中所述的双氯芬酸钠冰冻复乳为水包油包水型复乳，由内水相、油相、外水相三相组成，油相为棕榈酸异丙酯，其熔点为11-13℃，在室温下为液态，经冷藏后可凝固成固态。复乳中初乳：外水相体积比为2∶1，各相中各组分在体系中所占比重如下：双氯芬酸钠浓度为1mg/ml，甘油单油酸酯浓度为0.5-10％，优选浓度为5-10％，聚山梨酯80浓度为0.5-5％，优选浓度为2-3.75％，大豆磷脂浓度为0-2％，优选浓度为1-2％。所述的双氯芬酸钠冰冻复乳采用二步乳化法制备，第一步乳化方式优选高速剪切，剪切速率为2500-9000rpm，5min，优选5000-7500rpm，5min，第二步乳化方式优选磁力搅拌，搅拌强度为250-1000rpm，5-30min，优选350-500rpm，15-20min。

本发明的具体技术方案如下：

称取定量的双氯芬酸钠溶解于纯化水中，超声分散形成双氯芬酸钠混悬溶液，备用。称取一定量的大豆磷脂于干净小烧杯中，加入适量无水乙醇，超声溶解后加入双氯芬酸钠混悬溶液中，超声5-10min，形成双氯芬酸钠均匀溶液，作为内水相。加入的大豆磷脂为复乳体系质量的0.5-2％。

在一定量的油相棕榈酸异丙酯中加入乳化剂甘油单油酸酯，磁力搅拌均匀，作为油相待用，其中加入的甘油单油酸酯的量为整个复乳体系的0.5％-10％。

在纯化水中加入乳化剂聚山梨酯80，磁力搅拌均匀，作为外水相备用，其中加入的聚山梨酯80的量为整个复乳体系的0.5％-5％。

将制备好的油相和内水相以1∶1的比例，在磁力搅拌的条件下，将上述内水相逐滴加入油相中，水浴60℃，500rpm，30min，挥去体系中的无水乙醇，形成预初乳后，高速剪切5min，得到初乳，将初乳逐滴加入外水相中，磁力搅拌5-30min，形成复乳。密闭放置冰箱中4℃冷藏24h，得到冰冻复乳。

本发明所述的双氯芬酸钠冰冻复乳药物含量为1％，冷藏前粒径＜50μm，离心保留率为60-80％，粘度为80-200mPa·s，包封率为50-70％，冷藏凝固时间为12-36h，冰冻复乳融化时间为1-3min，体外透皮吸收速率为30％-50％。冰冻复乳通过经皮给药的方式，促进了双氯芬酸钠的渗透吸收，提高药物的局部或血药浓度，提高其疗效，减小主药的毒副作用，同时减少了乳剂中的油相成分，皮肤触感更好，患者顺应性提高，且便于给药，有利于复乳的工业化发展。本发明有望用于风湿、类风湿性关节炎，局部疼痛，局部发热等疾病治疗中，同时本发明中所述的冰冻复乳也适用于其他水溶性较好的非甾体抗炎药、抗病毒类药物等。

附图说明：

附图1：具体实施例1所得不同浓度甘油单油酸酯制备的双氯芬酸钠冰冻复乳的体外冻融试验图

附图2：具体实施例2所得双氯芬酸钠复乳冻融前后显微观察图

附图3：具体实施例1所得双氯芬酸钠复乳和双氯芬酸钠冰冻复乳粒径分布图

附图4：具体实施例1所得双氯芬酸钠复乳和双氯芬酸钠冰冻复乳体外透皮吸收曲线

具体实施方式：

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

具体实施例1

称取0.15g双氯芬酸钠于5ml纯化水中，超声溶解。称取0.2g大豆磷脂，加入适量无水乙醇超声溶解后加入双氯芬酸钠溶液中，超声分散成均一溶液，得内水相溶液。称取甘油单油酸酯0.8g溶解于5ml棕榈酸异丙酯中，得含甘油单油酸酯的油相，在磁力搅拌条件下，将内水相缓缓加入油相中，60℃水浴加热，500rpm，30min，挥干初乳中的乙醇，得到预初乳，高速分散器剪切7500rpm，5min后制得初乳。

称取0.5g聚山梨酯80溶解于5ml纯化水中，即外水相。在磁力搅拌条件下，将初乳逐滴加入到外水相中，控制在5min内全部滴加完，500rpm，15min，得到双氯芬酸钠复乳。将制备好的复乳密闭保存于冰箱冷藏环境中24h，即可制得双氯芬酸钠冰冻复乳。该冰冻复乳在冷藏环境中为固态，在32℃水浴条件下，2min融化为液体，流动性良好。

改变油相中甘油单油酸酯的浓度，称取0.075，0.3，1.5g甘油单油酸酯分别溶解于5ml棕榈酸异丙酯中，其余处方及制备方法同上，得不同浓度甘油单油酸酯制备的冰冻复乳，冻融试验见附图1。

具体实施例2

称取0.15g双氯芬酸钠于4ml纯化水中，超声溶解。称取0.2g大豆磷脂，加入适量无水乙醇超声溶解后加入双氯芬酸钠溶液中，超声分散成均一溶液，得内水相溶液。称取甘油单油酸酯0.8g溶解于6ml棕榈酸异丙酯中，得油相，在磁力搅拌条件下，将内水相缓缓加入油相中，60℃水浴加热，500rpm，30min，挥干初乳中的乙醇，得到预初乳，高速分散器剪切7500rpm，5min后制得初乳。

称取0.3g聚山梨酯80溶解于5ml纯化水中，即外水相。在磁力搅拌条件下，将初乳逐滴加入到外水相中，控制在5min内全部滴加完，500rpm，15min，得到复乳。将制备好的复乳密闭保存于冰箱冷藏环境中24h，即可制得双氯芬酸钠冰冻复乳。该冰冻复乳在冷藏环境中为固态，在32℃水浴条件下，1.8min融化为液体，流动性良好。

具体实施例3

将本发明具体实例1所得的双氯芬酸钠冰冻复乳和双氯芬酸钠复乳进行体外透皮试验，结果如附图4所示。

试验方法：制备新鲜小鼠离体皮肤，采用Franz扩散池，有效扩散面积为2cm²，接收介质为pH7.4磷酸盐缓冲液，接收池体积为17mL，精密称取双氯芬酸钠复乳和双氯芬酸钠冰冻复乳各1.0g，分别加至供给池中，32±0.5℃，200rpm，分别于0.5，1，2，4，6，8，10，12，24，36，48h，取样0.6mL，补充相同体积的新鲜接收液，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液，高效液相仪测定，计算累积经皮渗透率。

Claims (9)

1.一种双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂，该复乳在常温下为液态，经冷藏后形成固态的冰冻复乳，可局部应用，用于关节炎、缓解疼痛和各种原因引起的发热。

2.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠冰冻复乳，其特征在于由外水相、油相、内水相三部分组成，油相为棕榈酸异丙酯，处方含大豆磷脂、甘油单油酸酯、吐温80，双氯芬酸钠含量为1％。

3.一种双氯芬酸钠冰冻复乳的制备方法，其特征在于采用以下步骤：

a.称取定量的双氯芬酸钠溶解于纯化水中，超声制备双氯芬酸钠混悬溶液，备用。称取处方量的大豆磷脂，用适量无水乙醇超声溶解后加入双氯芬酸钠混悬溶液中，超声5-10min，形成双氯芬酸钠均匀溶液，作为内水相。

b.在一定量的油相中加入处方量的乳化剂甘油单油酸酯，磁力搅拌均匀，作为油相待用。

c.在纯化水中加入处方量的乳化剂聚山梨酯80，磁力搅拌均匀，作为外水相备用。

d.在磁力搅拌的条件下，将上述内水相逐滴加入油相中，水浴60℃，500rpm，30min，挥去体系中的无水乙醇，形成预初乳后，高速剪切得到初乳，将初乳逐滴加入外水相中，磁力搅拌形成复乳。密闭放置冰箱中冷藏24h，得到冰冻复乳。

4.根据权利要求2～3所述的双氯芬酸钠复乳和双氯芬酸钠冰冻复乳，其特征在于内水相∶油相∶外水相体积比为1∶1∶1。

5.根据权利要求2～3所述的双氯芬酸钠复乳和双氯芬酸钠冰冻复乳，其特征在于大豆磷脂含量为体系的1-2％。

6.根据权利要求2～3所述的双氯芬酸钠复乳和双氯芬酸钠冰冻复乳，其特征在于甘油单油酸酯含量为体系的5-10％。

7.根据权利要求2～3所述的双氯芬酸钠复乳和双氯芬酸钠冰冻复乳，其特征在于聚山梨酯80含量为体系的2-3.75％。

8.根据权利要求2～3所述的双氯芬酸钠复乳和双氯芬酸钠冰冻复乳制备方法，其特征在于第一步乳化方式为高速剪切，剪切速率为5000-7500rpm，5min。

9.根据权利要求2～3所述的双氯芬酸钠复乳和双氯芬酸钠冰冻复乳制备方法，其特征在于第二步乳化方式为磁力搅拌，搅拌强度为350-500rpm，15-20min。