CN104133018B - 一种r-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法。本发明的R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法,包括(a)样品的制备,(b)供试品溶液制备,(c)色谱条件准备及检测步骤。该方法采用柱前衍生手性色谱法测定(R)-3-奎宁环醇光学纯度的方法,具体是利用柱前衍生化法,使(RS)-3-奎宁环醇消旋体与对甲苯磺酰氯反应生成(RS)-3-奎宁环醇对甲基苯磺酰氯衍生物即3-对甲基苯磺酸奎宁环酯,再利用手性色谱法进行光学纯度测定,创新性地解决了(R)-3-奎宁环醇光学纯度测定这一技术难题。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法。
背景技术
(R)-3-奎宁环醇化学名为1-氮杂环[2.2.2]辛(R)-3-醇,是合成多种毒蕈碱受体拮抗药如索利那新、瑞伐托酯、他沙利定等的重要中间体,R-3-奎宁环醇结构式如下:。
(R)-3-奎宁环醇的合成是以3-奎宁环酮为原料经羰基还原生成(RS)-3-奎宁环醇后,再经拆分得到(R)-3-奎宁环醇,拆分后(R)-3-奎宁环醇的纯度均通过测定旋光度,计算ee值进行描述。测旋光度计算ee的方法值法测定(R)-3-奎宁环醇光学纯度有较大的误差,首先必须知道实验条件下纯对映体的比旋值,其次旋光度测量除了受偏振光波长、溶剂及溶液的浓度、温度等因素影响外,还受旋光性杂质的影响。
随着手性液相色谱分离技术的发展,高效液相色谱法已成为能准确可靠测量对映体光学纯度的方法,但(R)-3-奎宁环醇的手性分离方法至今尚未建立。究其原因,一方面由于(R)-3-奎宁环醇没有紫外吸收,不适用于常规的液相色谱法检测;另一方面由于其手性中心缺乏能与手性色谱柱填料产生氢键、偶极-偶极作用、π-π作用或空间作用的基团,难以进行手性色谱法分离。
发明内容
为了解决上述的技术问题,本发明提供了一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法。该方法采用柱前衍生手性色谱法测定(R)-3-奎宁环醇光学纯度的方法,具体是利用柱前衍生化法,使(RS)-3-奎宁环醇消旋体与对甲苯磺酰氯反应生成(RS)-3-奎宁环醇对甲基苯磺酰氯衍生物即3-对甲基苯磺酸奎宁环酯,再利用手性色谱法进行光学纯度测定,创新性地解决了(R)-3-奎宁环醇光学纯度测定这一技术难题。
本发明是通过下述的技术方案来实现的:
一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法,包括如下步骤:
(a)样品的制备:
(a1)(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯的制备:
在100mL反应瓶中加入DCM30mL,3-奎宁环醇5g和TEA11.5g,降温至0℃,搅拌下0-5℃缓慢滴加对甲基苯磺酰氯11g和DCM30mL的溶液,滴毕缓慢升至室温,继续搅拌反应,直至TLC检测反应完全,降温至0℃下,在搅拌下缓慢加入30mL水,分层,有机层用50mL水洗一次,饱和氯化钠溶液50mL洗一次,干燥,过滤,滤液浓缩至无液体滴出,柱层析纯化得微黄色固体,即为(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯,共制得8g,收率68%;
(a2)(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品的制备:
在100mL反应瓶中加入DCM30mL,(R)-3-奎宁环醇5g和TEA11.5g,降温至0℃,搅拌下0-5℃缓慢滴加对甲基苯磺酰氯11g和DCM30mL的溶液,滴毕缓慢升至室温,继续搅拌反应,直至TLC检测反应完全,降温至0℃下,在搅拌下缓慢加入30mL水,分层,有机层用50mL水洗一次,饱和氯化钠溶液50mL洗一次,干燥,过滤,滤液浓缩至无液体滴出,柱层析纯化得微黄色固体,即为(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品共制得8g,收率68%;
3-奎宁环醇对甲基苯磺酰氯衍生化工艺流程反应式如下:
(b)供试品溶液制备:
准确称取(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯对照品、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品适量,加乙醇溶解后分别制备成浓度为0.2mg/ml的溶液,作为供试品溶液;
(c)色谱条件准备及检测:
(c1)(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度测定:色谱系统为高效液相色谱仪,色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶,流动相为乙腈∶缓冲盐30∶70,流速为1.0ml/min,柱温为35℃,检测波长为232nm,进样量20μ1,面积归一化法计算纯度;
(c2)(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定:色谱系统为高效液相色谱仪,色谱柱填料为纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯);流动相为正己烷∶乙醇∶二乙胺85∶15∶0.1;流速0.5ml/min,检测波长为232nm,进样量为为20μl,首先对(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯分别进样分析,进行系统适应性试验,然后进行(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定,面积归一化法计算样品光学纯度。
上述的R-3-奎宁环醇纯度的测定方法中,所述步骤(c1)中色谱柱规格为250mm×4.6mm,5μm,色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶。
上述的R-3-奎宁环醇纯度的测定方法中,所述步骤(c1)中缓冲盐为0.02mol乙酸铵,氨水调节pH7.51。
上述的R-3-奎宁环醇纯度的测定方法中,所述步骤(c2)中色谱柱规格为250mm×4.6mm,5μm,色谱柱填料为纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)。
上述的R-3-奎宁环醇纯度的测定方法中,所述步骤(c1)和(c2)中流动性配制后需要配制后经有机滤膜过滤,超声脱气。有机滤膜过滤可以将可见异物过滤掉,超声脱气为去除流动相气泡,共同保证整个液相系统的通畅。
上述的R-3-奎宁环醇纯度的测定方法中,所述步骤(c2)中有机滤膜为有机微孔滤膜,其孔径为0.45μm。
上述的R-3-奎宁环醇纯度的测定方法中,所述步骤中超声频率为40KHz。
上述的R-3-奎宁环醇纯度的测定方法中,所述步骤中超声时间为5-20min。
本申请中,所述DCM为二氯甲烷的英文缩写,所述TEA为三乙胺的英文缩写。
本发明R-3-奎宁环醇纯度的测定方法的原理:
图6、图7的核磁图谱及氢谱图显示(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品结构正确;
图1为(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度测定色谱图,(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度测定的目的有2个,一是证明作为参照物的(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯中R、S构型物质含量高,更有利于R构型峰的判定;二是提供S构型出现时间,根据S构型出现时间确定R-3-奎宁环醇杂质峰里面的S构型峰。
1、(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯是消旋体,R构型与S构型的比例为1:1,通过测定后,图谱(图2)出现两个峰,分别是R构型与S构型(现在不明确峰对应的是哪个构型);
2、图3的目的为寻找出R构型出现时间。(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品,含有极少的S构型与其它杂质,实验目的是为了测定含有的这些S构型所占比例,图谱出现的是R构型的峰(如图3:出现时间为45左右),杂质峰(包含S构型的峰)
3、图2的目的为寻找出S构型出现时间。图2出现的R构型的峰时间对应图3中的R构型峰出现时间,另一个峰即为S构型峰出现时间(如图2:出现时间为16左右)
标注红色的地方语言稍有改动,将稿2中绿色部分融合了进来。
4、通过图2中S构型峰出现时间,找出(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品中杂质峰内的S构型峰(即在16分钟附近的峰为S构型峰),从而积出(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品中S构型纯度。
本发明的有益效果是:本发明通过(RS)-3-奎宁环醇的衍生化反应,使(RS)-3-奎宁环醇有了紫外光吸收,增强了其手性中心对手性色谱柱填料的辨识能力,使(RS)-3-奎宁醇的一对对映异构体(R)-3-奎宁环醇、(S)-奎宁环醇在DAICELOD-H色谱柱上完美分离,分离度≥5.0,见图2。创新性的建立了柱前衍生-手性色谱法测定(R)-3-奎宁醇的光学纯度的方法,为(R)-3-奎宁醇光学纯度的准确检测提供了保障。
本发明(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度达到99.69%;二极管阵列检测器对衍生产物3-对甲基苯磺酸奎宁环酯色谱峰进行峰纯度检测,结果显示峰纯度良好,匹配度=998,为单一色谱图峰,232nm选为检测波长。
附图说明:
图1(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度测定色谱图。
图2(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯光学纯度测定色谱图。
图3(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯苯甲酸奎宁环酯光学纯度测定色谱图。
图4(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯C-NMR核磁共振图谱。
图5(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯H-NMR核磁共振图谱。
图6R-(-)-3-奎宁醇衍生物C-NMR核磁共振图谱。
图7R-(-)-3-奎宁醇衍生物H-NMR核磁共振图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明,以便本领域的技术人员更了解本发明,但并不因此限制本发明。
本发明命中用到的仪器与试剂:高效液相色谱仪,C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm);OD-H手性色谱柱(250mm×4.6mm,5μm);恒温水浴锅(江苏金坛科兴仪器厂),电子恒速搅拌器(上海申生科技有限公司)。正己烷、乙醇(色谱纯,美国天地EDIA);二乙胺(分析纯,天津市大茂试剂有限公司);(R)-3-奎宁环醇对照品(纯度≥99.9%,济南爱思医药科技有限公司),3-奎宁环醇消旋体(纯度≥99%,济南爱思医药科技有限公司)。(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯对照品(中国药品生物制品检定所)。
实施例1
R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法,步骤如下:
(a)样品的制备:
(a1)(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯的制备:
在100mL反应瓶中加入DCM30mL,3-奎宁环醇5g和TEA11.5g,降温至0℃,搅拌下0-5℃缓慢滴加对甲基苯磺酰氯11g和DCM30mL的溶液,滴毕缓慢升至室温,继续搅拌反应,直至TLC检测反应完全,降温至0℃下,在搅拌下缓慢加入30mL水,分层,有机层用50mL水洗一次,饱和氯化钠溶液50mL洗一次,干燥,过滤,滤液浓缩至无液体滴出,柱层析纯化得微黄色固体,即为(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯,共制得8g,收率68%;
(a2)(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品的制备:
在100mL反应瓶中加入DCM30mL,(R)-3-奎宁环醇5g和TEA11.5g,降温至0℃,搅拌下0-5℃缓慢滴加对甲基苯磺酰氯11g和DCM30mL的溶液,滴毕缓慢升至室温,继续搅拌反应,直至TLC检测反应完全,降温至0℃下,在搅拌下缓慢加入30mL水,分层,有机层用50mL水洗一次,饱和氯化钠溶液50mL洗一次,干燥,过滤,滤液浓缩至无液体滴出,柱层析纯化得微黄色固体,即为(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品共制得8g,收率68%;
(b)供试品溶液制备:
准确称取(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯对照品、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品适量,加乙醇溶解后分别制备成浓度为0.2mg/ml的溶液,作为供试品溶液;
(c)色谱条件准备及检测:
(c1)(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度测定:色谱系统为高效液相色谱仪,色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶(色谱柱规格为250mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈∶缓冲盐(所述缓冲盐为0.02mol乙酸铵,氨水调节PH7.51)30∶70,流速为1.0ml/min,柱温为35℃,检测波长为232nm,进样量20μ1,面积归一化法计算纯度;
(c2)(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定:色谱系统为高效液相色谱仪,色谱柱填料为纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)(色谱柱规格为250mm×4.6mm,5μm);流动相为正己烷∶乙醇∶二乙胺85∶15∶0.1;流速0.5ml/min,检测波长为232nm,进样量为为20μl,首先对(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯(这里是不是对照品)分别进样分析,进行系统适应性试验,然后进行(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定,面积归一化法计算样品光学纯度。
步骤(c1)和(c2)中流动性配制后需要配制后经有机滤膜过滤,超声脱气。其中有机滤膜为有机微孔滤膜,其孔径为0.45μm。超声频率为40KHz。超声时间为5-20min。
本发明(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度达到99.69%,见图1;二极管阵列检测器对衍生产物3-对甲基苯磺酸奎宁环酯色谱峰进行峰纯度检测,结果显示峰纯度良好,匹配度=998,为单一色谱图峰,232nm选为检测波长,见图1。
(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯除R构型峰,还含有其它一些杂峰,(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度为99.69%,见图1,测定其纯度有助于说明含有的R、S构型比例高,有利于R构型峰位置的准确判断。
色谱条件与系统适用性试验以纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)填料的为色谱柱,以乙醇∶二乙胺=85∶15∶0.1为流动相,流速0.5ml/min,检测波长为232nm,进样量20μ1。
(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁酯消旋体达到了基线离分,分离度达到5.0以上,见图2,与(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯色谱图(图3)对比,确定RT=16.368为S构型,RT=44.416为R构型(图2)。(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁酯主峰理论塔板数>2000,连续进样5次,峰面积测量值的相对标准偏差<2.0%。
(R)-3-奎宁环醇样品光学纯度测定:按上述所建立的R-3-奎宁环醇光学纯度测定方法,对R-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度进行测定,结果显示(R)-3对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度为93.17%,(见图3),即(R)-3-奎宁环醇样品的光学纯度为93.17%。
Claims (1)
1.一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法,包括如下步骤:
(a)样品的制备:
(a1)(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯的制备:
在100mL反应瓶中加入DCM30mL,3-奎宁环醇5g和TEA11.5g,降温至0℃,搅拌下0-5℃缓慢滴加对甲基苯磺酰氯11g和DCM30mL的溶液,滴毕缓慢升至室温,继续搅拌反应,直至TLC检测反应完全,降温至0℃下,在搅拌下缓慢加入30mL水,分层,有机层用50mL水洗一次,饱和氯化钠溶液50mL洗一次,干燥,过滤,滤液浓缩至无液体滴出,柱层析纯化得微黄色固体,即为(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯,共制得8g,收率68%;
(b)供试品溶液制备:
准确称取(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯对照品、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品适量,加乙醇溶解后分别制备成浓度为0.2mg/ml的溶液,作为供试品溶液;
(c)色谱条件准备及检测:
(c1)(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度测定:色谱系统为高效液相色谱仪,色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶,流动相为乙腈∶缓冲盐30∶70,流速为1.0ml/min,柱温为35℃,检测波长为232nm,进样量20μ1,面积归一化法计算纯度;
(c2)(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定:色谱系统为高效液相色谱仪,色谱柱填料为纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯);流动相为正己烷∶乙醇∶二乙胺85∶15∶0.1;流速0.5ml/min,检测波长为232nm,进样量为为20μl,首先对(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯分别进样分析,进行系统适应性试验,然后进行(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定,面积归一化法计算样品光学纯度;
所述步骤(c1)中色谱柱规格为250mm×4.6mm,5μm,色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶;所述步骤(c1)中缓冲盐为0.02mol乙酸铵,氨水调节PH7.51;所述步骤(c2)中色谱柱规格为250mm×4.6mm,5μm,色谱柱填料为纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯);所述步骤(c1)和(c2)中流动相需要配制后经有机滤膜过滤,超声脱气,有机滤膜为有机微孔滤膜,其孔径为0.45μm,超声频率为40KHz,超声时间为5-20min。
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