CN104119306A - 2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺的制备方法 - Google Patents

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李建其
郑永勇
黄美花
王靖宇
邢龙轩
杜振新
卢秀莲
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems

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Abstract

本发明提供了一种2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺的制备方法，包括如下步骤：（1）将式（III）化合物(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈溶于有机溶剂中，加入Raney-Ni和硼氢化物反应；（2）在步骤（1）的反应产物中加入Pd/C，常压加氢反应，然后从反应产物中收集式I化合物。本发明反应条件温和，只需常温常压，对反应设备和人员无特殊要求；另外，本发明方法所得产品无现有文献报道的副产物，降低了产品纯化难度并减少后处理操作步骤，产品收率得到提高。整个反应操作安全、后处理简单、可控性好、产物纯度和收率大幅提高，较之以前工艺更适合应用于工业化生产。反应如下所示：

Description

2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺的制备方法
技术领域
本发明涉及雷美替胺的中间体2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺的制备方法技术领域。
背景技术
雷美替胺（Ramelteon）是一种选择性褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。雷美替胺是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。
式（I）所示化合物为合成雷美替胺的重要中间体，专利WO2008062468中报道了一种雷美替胺的制备方法：以(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈（III）为原料，经Raney-Ni加压氢化制得(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺（IV），IV经钯碳还原制得中间体2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺（I），I再经丙酰化、柱分离制得雷美替胺。如下式所示：
专利WO2008150953中以(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈（III）为原料，经两次加压氢化制得中间体2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺（I），I再经拆分、丙酰化制得雷美替胺。如下式所示：
在上述方法中均存在一些缺陷：
在化合物III转化为I的氢化反应中，需要使用高压氢化和氨甲醇溶液，对生产设备要求较高，不利于大规模工业化生产。更为严重的是：在加压氢化过程中，不可避免地生成副产物VI，不仅使还原收率较低，且生成的副产物VI较难纯化，影响后续产物的质量。
考虑到雷美替胺的药用价值和市场前景，对其中间体式（I）化合物的制备方法进行改进是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术制备2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺（I）的上述缺陷，提供一种低成本试剂、操作安全及后处理简单、可控性好、纯度及收率较高的制备雷美替胺中间体（I）的新方法。
本发明的方法包括如下步骤：
（1）将式（III）化合物(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈溶于有机溶剂中，加入Raney-Ni和硼氢化物反应；反应温度为0-50℃，优选10-40℃，反应时间优选为1-3h；
（2）在反应产物中加入Pd/C，常压加氢反应，反应温度为0-50℃，优选10-40℃；反应时间优选为2-7h，然后从反应产物中收集式I化合物，反应如下所示：
上述的硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠等；
硼氢化物用量优选为反应物摩尔数的0.5-1.5倍；
Raney-Ni用量优选为反应物质量的0.1-0.8倍，Pd/C催化剂用量优选为反应物质量的0.05-0.1倍。
所述反应物为式（III）化合物(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈；
所述的有机溶剂为常用的有机溶剂，如C1-C3的醇类溶剂、四氢呋喃、二氧六环、乙腈等；以及上述溶剂的混合物。其中优选甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物。有机溶剂用量优选5-15mL/g化合物III。
化合物(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈可采用专利WO2008150953报道的方法获得，可采用商业化的产品。
本发明的有益效果：
本发明革除现有文献报道需要使用高压氢化和氨甲醇溶液，对生产设备要求较高，不利于大规模工业化生产，且缺乏劳动保护。而本发明方法反应条件温和，只需常温常压，对反应设备和人员无特殊要求；另外，本发明方法所得产品无现有文献报道的副产物，达到降低了产品的纯化难度并减少了后处理操作步骤，产品收率得到提高。整个反应操作安全、后处理简单、可控性好、产物纯度和收率大幅提高，较之以前工艺更适合应用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步解释说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
化合物III（5g，25.4mmol）溶于四氢呋喃（50mL）中，加入Raney-Ni(4g),40℃下搅拌，然后加入硼氢化钠（0.48g，12.7mmol），在此温度下搅拌反应1h，加入10%Pd/C(0.5g)，在此温度下常压通入氢气反应2h。过滤，减压浓缩去除溶剂，加入30g甲苯和40g重量浓度为5%的稀盐酸溶液萃取，弃去有机层，水层加40g甲苯和30g重量浓度为30%氢氧化钠水溶液萃取，有机层经浓缩后得产物4.6g，收率：90%。HPLC化学纯度99.6%，未检测出副产物VI。
HPLC条件如下：
检测器：紫外吸光光度计（220nm）
柱：WatersSunFireC18,5μm,4.6mm(ID)×250mm(L)
柱温：25℃
流动相：10mM磷酸二氢钠水溶液（pH为7.0）/乙腈。
实施例2
化合物III（19.7g，100mmol）溶于体积比1:1的甲醇/四氢呋喃（300mL）中，加入Raney-Ni(2g),10℃下搅拌，然后加入硼氢化钾（8.1g，150mmol），在此温度下搅拌反应3h，加入10%Pd/C(1g)，在此温度下常压通入氢气反应7h。过滤，减压浓缩去除溶剂，加入150g甲苯和200g重量浓度为5%的稀盐酸溶液萃取，弃去有机层，水层加200g甲苯和150g重量浓度为30%氢氧化钠水溶液萃取，有机层经浓缩后得产物19.3g，收率：95%。HPLC化学纯度99.8%，未检测出副产物VI。
HPLC检测方法同实施例1。
实施例3
化合物III（19.7g，100mmol）溶于甲醇（200mL）中，加入Raney-Ni(10g),20℃下搅拌，然后加入硼氢化钾（5.4g，100mmol），在此温度下搅拌反应2h，加入10%Pd/C(1.4g)，在此温度下常压通入氢气反应4h。过滤，减压浓缩去除溶剂，加入150g甲苯和200g重量浓度为5%的稀盐酸溶液萃取，弃去有机层，水层加200g甲苯和150g重量浓度为30%氢氧化钠水溶液萃取，有机层经浓缩后得产物18.3g，收率：90%。HPLC化学纯度99.7%，未检测出副产物VI。
HPLC检测方法同实施例1。
实施例4
化合物III（19.7g，100mmol）溶于乙醇（200mL）中，加入Raney-Ni(12g),30℃下搅拌，然后加入硼氢化钠（3g，80mmol），在此温度下搅拌反应3h，加入10%Pd/C(2g)，在此温度下常压通入氢气反应4h。过滤，减压浓缩去除溶剂，加入150g甲苯和200g重量浓度为5%的稀盐酸溶液萃取，弃去有机层，水层加200g甲苯和150g重量浓度为30%氢氧化钠水溶液萃取，有机层经浓缩后得产物17.3g，收率：85%。HPLC化学纯度99.6%，未检测出副产物VI。
HPLC检测方法同实施例1。
实施例5
化合物III（5g，25.4mmol）溶于体积比1:3的甲醇/四氢呋喃（70mL）中，加入Raney-Ni(3g),25℃下搅拌，然后加入硼氢化钾（1.6g，30.4mmol），加完后在此温度下搅拌反应2h，加入10%Pd/C(0.5g)，在此温度下常压通入氢气反应5h。过滤，减压浓缩去除溶剂，加入30g甲苯和40g重量浓度为5%的稀盐酸溶液萃取，弃去有机层，水层加40g甲苯和30g重量浓度为30%氢氧化钠水溶液萃取，有机层经浓缩后得产物4.7g，收率：91%。HPLC化学纯度99.8%，未检测出副产物VI。
HPLC检测方法同实施例1。

Claims (7)

1.2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将式（III）化合物(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈溶于有机溶剂中，加入Raney-Ni和硼氢化物反应；
（2）在步骤（1）的反应产物中加入Pd/C，常压加氢反应，然后从反应产物中收集式I化合物，反应如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，硼氢化物用量为反应物摩尔数的0.5-1.5倍；
Raney-Ni用量为反应物质量的0.1-0.8倍。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Pd/C催化剂用量为反应物质量的0.05-0.1倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为C1-C3的醇类溶剂、四氢呋喃、二氧六环、乙腈，以及上述溶剂的混合物。
6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为0-50℃，反应时间为1-3h。
7.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，步骤（2）的反应温度为0-50℃，反应时间为2-7h。
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CN106632177A (zh) * 2016-12-05 2017-05-10 万特制药(海南)有限公司 雷美替胺中间体的制备方法

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