CN104098583A - 鬼臼毒素晶x型物质及制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents
鬼臼毒素晶x型物质及制备方法和其药物组合物与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104098583A CN104098583A CN201310121629.7A CN201310121629A CN104098583A CN 104098583 A CN104098583 A CN 104098583A CN 201310121629 A CN201310121629 A CN 201310121629A CN 104098583 A CN104098583 A CN 104098583A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- podophyllotoxin
- brilliant
- type
- solid matter
- sample
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了鬼臼毒素化合物(化学名:5R-5,8,8a,9-四氢-9-羟-5-(3,4,5-三甲氧苯基)呋喃(3′,4′:6,7)萘并-[2,3-d]-1,3-间二氧杂环烯-6(5aH)-酮,英文名:Podophyllotoxin)的晶X型、其制法和其药物组合物与用途。具体而言,本发明公开了在固体状态下鬼臼毒素化合物存在晶X型固体物质状态形式;晶X型样品的制备方法;利用鬼臼毒素晶型物质作为活性成分在制备防治各种疣疾、肿瘤、角化病及皮肤癌疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及发现了鬼臼毒素在固体状态下存在的一种晶X型固体物质状态形式;涉及发明了晶X型样品的制备方法。本发明还涉及利用鬼臼毒素晶型物质作为活性成分在制备防治各种疣疾、肿瘤、角化病及皮肤癌疾病药物中的应用。
背景技术
鬼臼毒素化合物(化学名:5R-5,8,8a,9-四氢-9-羟-5-(3,4,5-三甲氧苯基)呋喃(3′,4′:6,7)萘并-[2,3-d]-1,3-间二氧杂环烯-6(5aH)-酮,英文名:Podophyllotoxin)分子结构式如下:
在国外期刊《J.ChemSoc,Perkin Trans2》中记载了K.V.Andersen等人发表的文章”Inclusion Complexes with Podophyllotoxin,Structural Characterization and Chiral Recognition”[1],其中涉及了鬼臼毒素六种溶剂合物的晶体结构和制备方法,其六种溶剂合物晶体结构数据同时被剑桥晶体学数据库收录。与本发明的无溶剂晶型物质状态不同。
在国外期刊《J.Org.Chem.》中记载了A.W.Schrecher等人发表”Components of Podophyllin.XVIII.Polymorphic Modifications of Podophyllotoxin”[2],其中涉及了鬼臼毒素四种晶型状态的熔点、红外表征及其制备方法。其中3种为含有溶剂和结晶水的晶型,1种无水晶型熔点范围183~184℃。其中无水晶型与本专利申请的晶X型熔点156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在中国期刊《中药材》中记载了杨光义等人发表的文章“八角莲中鬼臼毒素分离纯化与含量测定”[3],其中涉及了鬼臼毒素分离纯化方法,最后用苯:乙醇混合溶剂重结晶得到了鬼臼毒素晶型样品中同时含有结晶水和苯的结晶溶剂合物。与本发明的无溶剂晶型物质状态不同。
在中国期刊《精细化工》中记载了温普红发表的文章“高纯度鬼臼毒素制备新工艺”[4],其中涉及了鬼臼毒素分离纯化方法,用苯:乙醇混合溶剂重结晶,得到了鬼臼毒素的溶剂合物,最后在125°C加热2小时变成鬼臼毒素纯品。经研究发现该方法制备的无水鬼臼毒素熔点值为183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在中国专利CN1099031A(公开号)中记载了H.F.Hansen等发明的“制备纯净鬼臼毒素的方法”[5],其中涉及通过鬼臼毒素水合物或溶剂合物制备纯净无水鬼臼毒素的方法,其无水鬼臼毒素熔点范围183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在中国专利CN101108852A(公开号)中记载了王晓玲发明的“一种鬼臼毒素提取分离新工艺”[6],其中涉及从植物中提取分离鬼臼毒素的方法,最后通过苯乙醇进行重结晶,得到鬼臼毒素与苯的溶剂合物,再加热分解得到无水鬼臼毒素。经研究发现该方法制备的无水鬼臼毒素熔点值为183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在美国专利US5315016(公开号)中记载了H.F.Hansen发明的“Process for preparing pure podophyllotoxin”[7],其中涉及通过鬼臼毒素水合物或溶剂合物制备纯净无水鬼臼毒素的方法。为中国专利CN1099031A(公开号)的同族专利。其无水鬼臼毒素熔点范围183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在世界专利WO94/09008(公开号)中记载了H.F.Hansen发明的“Process for preparing pure podophyllotoxin”[8],其中涉及通过鬼臼毒素水合物或溶剂合物制备纯净无水鬼臼毒素的方法,其无水鬼臼毒素熔点范围183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在中国专利CN101503410A(公开号)中记载了张伟中等人发明的“一种从桃儿七中制备高纯度鬼臼毒素的方法”[9],其中涉及从植物桃儿七中采用酮类与氯仿的混合液进行洗脱纯化鬼臼毒素。经研究发现该方法制备的鬼臼毒素熔点值为 183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在中国专利CN1587266A(公开号)中记载了卢艳花等人发明的“一种从桃儿七中制备鬼臼毒素的改进工艺”[10],其中涉及从植物桃儿七中采用酮类、醇类与氯仿的混合液进行洗脱纯化鬼臼毒素。经研究发现该方法制备的鬼臼毒素熔点值为183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在中国专利CN101974006A(公开号)中记载了刘东峰等人发明的“一种从山荷叶中提取鬼臼毒素的方法”[11],其中涉及山荷叶中提取鬼臼毒素的方法,最后采用无水甲醇重结晶。经研究发现该方法制备的鬼臼毒素熔点值为183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在美国专利US4680399(公开号)中记载了Ole Buchardt发明的“Process for the isolation and purification of podophyllotoxin”[12],其中涉及鬼臼毒素的纯化方法,最后通过卤化碳溶剂与乙酸乙酯或含水乙醇的混合液重结晶得到。经研究发现该方法制备的鬼臼毒素熔点值为183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在国外期刊《J.Agric.Food Chem.》中记载了Sullivan Renouard等人发表的文章“Podophyllotoxin and Deoxypodophyllotoxin in Juniperus bermudiana and 12 Other Juniperus Species:Optimization of Extraction,Method Validation,and Quantification” [13],其中涉及了鬼臼毒素从刺柏及其同属植物中提取鉴定的方法,其中涉及提取溶剂丙酮、氯仿、甲醇。经研究发现该方法制备的鬼臼毒素熔点值为183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
在国外期刊《J.Wood.Sci.》中记载了Masaru Miyata,Kazutaka Itoh,Santo Tachibana等人发表的文章“Extractives of Juniperus chinensis L.I:Isolation of podophyllotoxin and yatein from the leaves of J.chinensis”[14],其中涉及了鬼臼毒素从刺柏叶中分离提取的方法,其中涉及提取溶剂丙酮、氯仿、甲醇、乙酸乙酯。经研究发现该方法制备的鬼臼毒素熔点值为183~184℃,与本专利申请的晶X型熔点值156~157℃不同,可确认为不同晶型物质状态。
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种鬼臼毒素晶X型固体物质状态和制备方法。
本发明的研究目的是从鬼臼毒素的晶型固体物质存在状态研究入手,通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术,在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征,将晶型物质与药效学研究相结合,为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的鬼臼毒素的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据;同时,也为从鬼臼毒素固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明目的之一:提供鬼臼毒素晶X型固体物质存在状态和描述方式。
本发明目的之二:提供鬼臼毒素晶X型固体物质样品的制备方法。
本发明目的之三:是提供含有鬼臼毒素晶X型纯品、或含有任意比例晶X型的混合晶型的固体药物及其组合物。
本发明目的之四:提供使用鬼臼毒素晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量在0.5mg~50mg范围内。
本发明目的之五:提供使用鬼臼毒素的晶型固体物质作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的各种粉剂、针剂、酊剂、乳膏或悬浮液药物制剂药物。
本发明目的之六:提供鬼臼毒素晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
本发明目的之七:提供使用鬼臼毒素的晶型固体物质作为药物活性成分原料,在制备防治各种疣疾、肿瘤、角化病及皮肤癌疾病药物中的应用。
本发明提供了鬼臼毒素化合物在固体状态下的晶X型固体物质形式,晶X型样品的制备方法;发现使用鬼臼毒素的不同晶型物质作为活性成分制备开发出的药物及其组合物用于防治各种疣疾、肿瘤、角化病及皮肤癌疾病中的应用。
技术特征
1.鬼臼毒素的晶X型固体样品形态特征:
1.1本发明涉及的鬼臼毒素的晶X型固体物质,其特征在于,当使用单晶X射线衍射分析时,表现为三方晶系对称性,空间群为P3221,晶胞参数值为 α=90.00°,β=90.00°,γ=120.00°,晶胞体积 晶胞内分子数Z=6,分子式M.F.=C22H22O8。附图1给出鬼臼毒素晶X型分子立体结构投影图,附图2给出鬼臼毒素的晶X型样品分子沿b轴的晶胞堆积图,表1给出鬼臼毒素晶X型非氢原子坐标参数。
表1 鬼臼毒素晶X型非氢原子坐标参数
1.2本发明涉及的鬼臼毒素晶X型固体物质,其特征在于,当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时,表现为衍射峰位置:2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度:峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)具有如下特征峰值时的固体物质(表2,图3):
表2 鬼臼毒素晶X型固体样品的粉末X射线衍射峰值
1.3本发明涉及的鬼臼毒素晶X型固体物质,其特征在于,使用红外光谱进行分析时在3628、3544、3478、3044、3004、2960、2938、2891、2824、2769、2357、1951、1812、1752、1625、1587、1504、1484、1465、1455、1421、1376、1364、1341、1319、1296、1236、1220、1206、1186、1172、1158、1126、1077、1059、1047、1037、1009、994、955、940、896、879、860、848、831、804、790、779、768、745、734、720、705、693、676、664cm-1处存在红外光谱特征峰,其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图4)。
1.4本发明涉及的鬼臼毒素的晶X型固体物质,其特征在于,使用熔点分析时,表现为当升温速率为每分钟1°C的熔点值为157°C±2°C处。
2.鬼臼毒素晶X型样品的制备方法特征:
2.1本发明涉及的鬼臼毒素晶X型样品的制备方法,其特征在于,先使用乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或上述溶剂与水和/或石油醚组成的混合溶剂,在15°C~60°C温度下将鬼臼毒素样品完全溶解并经环境温度0°C~80°C、环境相对湿度10%~90%、常压或真空实验条件下去除溶剂获得的鬼臼毒素晶X型固体物质。
2.2本发明涉及鬼臼毒素的晶X型样品的制备方法,其特征在于,先使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环单一溶剂或上述溶剂中的任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂系统,在50°C~80°C温度下将鬼臼毒素样品完全溶解并在加热搅拌状态下再分别加入2~50倍量的难溶性溶剂水,产生白色沉淀,50°C~80°C持续加热搅拌5小时及以上,过滤,干燥,即得鬼臼毒素晶X型固体物质。
3.鬼臼毒素的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征:
3.1本发明涉及的鬼臼毒素混合晶型固体物质,其特征在于,含有任意比例的鬼臼毒素晶X型成分。
3.2本发明涉及的药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的鬼臼毒素晶X型,或含有鬼臼毒素混晶固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物,以鬼臼毒素晶型固体物质作为药物活性成分,每日用药剂量在0.5mg~50mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物是各种粉剂、针剂、酊剂、乳膏或悬浮液药物制剂。
3.5本发明涉及鬼臼毒素晶X型或含有任意比例的鬼臼毒素晶X型混晶成分在制备防治各种疣疾、肿瘤、角化病及皮肤癌疾病药物中的应用。
4.鬼臼毒素晶X型样品的溶解特征
本发明涉及鬼臼毒素晶X型及已公开的熔点为183~184℃的无水鬼臼毒素,分别在0.1N盐酸溶液、pH值为4.5的醋酸盐缓冲液、pH值为6.8的磷酸盐缓冲液、纯净水、0.2%SDS溶液、0.5%SDS溶液6种溶剂系统中的溶解曲线,实验结果表明鬼臼毒素晶X型样品在6种溶剂系统中均具有更优的溶解特性(图5)。
附图说明
图1 鬼臼毒素晶X型分子立体结构投影图
图2 鬼臼毒素晶X型样品分子沿b轴的晶胞堆积图
图3 鬼臼毒素晶X型固体样品的粉末X射线衍射图
图4 鬼臼毒素晶X型样品的红外吸收光谱图
图5 鬼臼毒素样品在6种溶剂系统中的溶解曲线图
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案,特给出以下实施例,但本发明并不仅限于此。
实施例1
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法1:
将300mg鬼臼毒素原料药60°C加热溶解在15ml无水乙醇中,趁热过滤得澄清溶液,在环境温度4°C、环境湿度15%、常压条件下静置10天获得的270mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法2:
将150mg鬼臼毒素原料药70°C加热溶解在20ml正丙醇中,趁热过滤得澄清溶液,在环境温度10°C、环境湿度30%、常压条件下静置15天获得的125mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法3:
将150mg鬼臼毒素原料药50°C加热溶解在20ml异丙醇中,趁热过滤得澄清溶液,用旋转蒸发仪旋蒸,压力为0.01Mpa,水浴温度55°C转速90rpm,时间为15min获得124mg鬼臼毒素固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法4:
将150mg鬼臼毒素原料药60°C加热溶解在20ml正丁醇中,趁热过滤得澄清溶液,用旋转蒸发仪旋蒸,压力为0.01Mpa,水浴温度60°C转速90rpm,时间为30min获得120mg鬼臼毒素固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法5:
将150mg鬼臼毒素原料药45°C加热溶解在30ml仲丁醇中,趁热过滤得澄清溶液,用旋转蒸发仪旋蒸,压力为0.01Mpa,水浴温度60°C转速90rpm,时间为 25min获得110mg鬼臼毒素固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法6:
将100mg鬼臼毒素原料药40°C下加热溶解在30ml正丙醇:石油醚(2:1)溶剂中,趁热过滤得澄清溶液,用旋转蒸发仪旋蒸,压力为0.01Mpa,水浴温度50°C转速90rpm,时间为20min获得80mg鬼臼毒素固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法7:
将100mg鬼臼毒素原料药50°C下加热溶解在30ml仲丁醇:石油醚(2:1)溶剂中,趁热过滤得澄清溶液,用旋转蒸发仪旋蒸,压力为0.01Mpa,水浴温度55°C转速90rpm,时间为30min获得70mg鬼臼毒素固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法8:
将150mg鬼臼毒素原料药60°C下加热溶解在30ml乙醇:水(2:1)溶剂中,趁热过滤得澄清溶液,用旋转蒸发仪旋蒸,压力为0.01Mpa,水浴温度60°C转速90rpm,时间为25min获得120mg鬼臼毒素固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法9:
将100mg鬼臼毒素原料药55°C下加热溶解在30ml异丙醇:水(2:1)溶剂中,趁热过滤得澄清溶液,用旋转蒸发仪旋蒸,压力为0.01Mpa,水浴温度55°C转速90rpm,时间为30min获得75mg鬼臼毒素固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法10:
将200mg鬼臼毒素原料药在80°C温度下完全溶解于2mLDMF中,并在加热搅拌状态下分别加入50倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,80°C持续加热搅拌5小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥4小时获得160mg鬼臼毒素固体 物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法11:
将250mg鬼臼毒素原料药在50°C温度下完全溶解于5mL甲醇中,并在加热搅拌状态下分别加入30倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,50°C持续加热搅拌7小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥3小时获得200mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法12:
将400mg鬼臼毒素原料药在50°C温度下完全溶解于6mL丙酮中,并在加热搅拌状态下分别加入20倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,50°C持续加热搅拌6小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥4小时获得320mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法13:
将500mg鬼臼毒素原料药在70°C温度下完全溶解于8mL二氧六环中,并在加热搅拌状态下分别加入15倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,70°C持续加热搅拌5小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥5小时获得410mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法14:
将600mg鬼臼毒素原料药在60°C温度下完全溶解于10mL无水乙醇中,并在加热搅拌状态下分别加入2倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,60°C持续加热搅拌6小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥5小时获得510mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法15:
将300mg鬼臼毒素原料药在70°C温度下完全溶解于3mLDMSO中,并在加热搅拌状态下分别加入15倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,70°C持续加 热搅拌6小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥6小时获得210mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法16:
将200mg鬼臼毒素原料药在55°C温度下完全溶解于3ml丙酮:DMF(1:2)中,并在加热搅拌状态下分别加入25倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,55°C持续加热搅拌6小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥5小时获得170mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法17:
将250mg鬼臼毒素原料药在50°C温度下完全溶解于3ml甲醇:DMSO(1:2)中,并在加热搅拌状态下分别加入20倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,50°C持续加热搅拌5小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥5小时获得130mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法18:
将150mg鬼臼毒素原料药在60°C温度下完全溶解于6ml甲醇:异丙醇(1:2)中,并在加热搅拌状态下分别加入15倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,60°C持续加热搅拌6小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥6小时获得170mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
鬼臼毒素的晶X型样品制备方法19:
将300mg鬼臼毒素原料药在65°C温度下完全溶解于6ml乙醇:二氧六环(1:2)中,并在加热搅拌状态下分别加入20倍量的难溶性溶剂水,产生大量白色沉淀,65°C持续加热搅拌6小时,过滤,将滤得固体样品在40°C干燥6小时获得170mg鬼臼毒素固体物质。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为鬼臼毒素晶X型固体物质。
实施例2
鬼臼毒素晶X型样品的溶解度测定方法1:
参照溶解度测定方法(《中国药典》2010年版二部凡例)测定。精密称取已公开的无水型鬼臼毒素和鬼臼毒素晶X型样品各5.0mg,各6份,分别置于100ml三角锥形瓶中,定量加入0.1N盐酸溶液、pH值为4.5的醋酸盐缓冲液、pH值为6.8的磷酸盐缓冲液、纯净水、0.2%SDS溶液、0.5%SDS溶液各75ml,于25°C±2°C下在振荡器里振摇,分别于0min、30min、60min、90min、120min、180min取样,过滤,取续滤液,照紫外-可见分光光度法,在280nm的波长处测定吸光度,利用吸光度数据(表3)对样品溶解的质量百分比进行计算,以时间为横坐标,溶解量为纵坐标分别绘制溶解度曲线,实验数据见表4,溶解曲线见图5。
表3 鬼臼毒素晶X型及已知无水晶型在6种溶媒系统中溶解的吸光度数据
表4 鬼臼毒素晶X型及已知无水晶型在6种溶媒系统中溶解的质量百分比数据
实施例3
组合药物制剂的制备方法1(片剂):
一种组合药物片剂的制备方法,其特征是使用鬼臼毒素晶X型纯品、或含有任意比例晶X型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含药量在0.5~10mg的片剂样品,表5给出片剂配方比例:
表5 鬼臼毒素晶X型组合药物片剂的制备配方
将鬼臼毒素晶X型纯品或含有任意比例晶X型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是:将几种赋形剂与原料药混合均匀,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量,制成软料,过筛制粒,湿粒烘干,过筛整粒,加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀,压片,即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊):
一种组合药物胶囊的制备方法,其特征是使用鬼臼毒素晶X型纯品、或含有任意比例晶X型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含药量在1~20mg的胶囊样品,表6给出胶囊配方比例:
表6 鬼臼毒素晶X型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将鬼臼毒素晶X型纯品或含有任意比例晶X型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是:将几种赋形剂与原料药混合均匀,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量,制成湿粒烘干过筛整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,插入胶囊制得;或不使用制粒步骤,而直接将鬼臼毒素原料药与几种赋形剂辅料混合均匀,过筛后,直接装入胶囊制得。
实施例4
鬼臼毒素晶型组合药物的给药剂量1(片剂):
使用晶型鬼臼毒素样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物,其特征是使用晶X型鬼臼毒素作为药物的活性成分,每日给药剂量为1.0mg,可分别制备成每日2次/每次1片0.5mg普通片剂或每日1次/每次1片1.0mg的片剂类型。
鬼臼毒素晶型组合药物的给药剂量2(胶囊):
使用晶型鬼臼毒素样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物,其特征是使用晶X型鬼臼毒素作为药物的活性成分,每日给药剂量为2.0mg,可分别制备成每日2次/每次1粒1.0mg胶囊,每日1次/每次1粒2.0mg胶囊。
需要说明的问题:本发明涉及的鬼臼毒素晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响,例如:用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同;患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同;患者性别、年龄、体表面积的不同,给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同;此外,晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等,亦造成本发明在使用晶型鬼臼毒素成分的每日合适剂量范围为0.5mg~50.0mg,优选为1mg~5mg。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶X型鬼臼毒素有效成分总剂量方案,并可分为多次或一次给药方式完成。
参考文献
1.K.V.Andersen,O.Buchardt,H.F.Hansen,et al.Inclusion Complexes with Podophyllotoxin,Structural Characterization and Chiral Recognition.J.ChemSoc,Perkin Trans2(1990)1871.
2.A.W.Schrecher,J.L.Hartwell,W.C.Alford.Components of Podophyllin.XVIII.Polymorphic Modifications of Podophyllotoxin.J.Org.Chem.21(1956)288.
3.杨光义,林励,陈吉炎,等.八角莲中鬼臼毒素分离纯化与含量测定[J].中药材,2009,32(5):723-724.
4.温普红.高纯度鬼臼毒素制备新工艺[J].精细化工,2001,18(10):605-606.
5.中国专利,公开号CN1099031A.
6.中国专利,公开号CN101108852A.
7.美国专利,公开号US5315016.
8.世界专利,公开号WO94/09008.
9.中国专利,公开号CN101503410A.
10.中国专利,公开号CN1587266A.
11.中国专利,公开号CN101974006A.
12.美国专利,公开号US4680399.
13.Sullivan Renouard,Tatiana Lopez,Oktavia Hendrawati,et al.Podophyllotoxin and Deoxypodophyllotoxin in Juniperus bermudiana and 12 Other Juniperus Species:Optimization of Extraction,Method Validation,and Quantification.J.Agric.Food Chem,2011,59:8101-8107.
14.Masaru Miyata,Kazutaka Itoh,Santo Tachibana.Extractives of Juniperus chinensis L.I:Isolation of podophyllotoxin and yatein from the leaves of J.chinensis.J Wood Sci (1998)44:397-400。
Claims (12)
1.鬼臼毒素的晶X型固体物质,其特征在于,当使用单晶X射线衍射分析时,表现为三方晶系对称性,空间群为P3221,晶胞参数值为 α=90.00°,β=90.00°,γ=120.00°,晶胞体积晶胞内分子数Z=6,分子式M.F.=C22H22O8。
2.鬼臼毒素的晶X型固体物质,其特征在于,当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时,衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)具有如下表示:
。
3.根据权利要求1-2任一所述的鬼臼毒素晶X型固体物质,其特征在于,使用红外光谱进行分析时在3628、3544、3478、3044、3004、2960、2938、2891、2824、2769、2357、1951、1812、1752、1625、1587、1504、1484、1465、1455、1421、1376、1364、1341、1319、1296、1236、1220、1206、1186、1172、1158、1126、1077、1059、1047、1037、1009、994、955、940、896、879、860、848、831、804、790、779、768、745、734、720、705、693、676、664cm-1处存在红外光谱特征峰,其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
4.根据如权利要求1-2任一所述的鬼臼毒素晶X型固体物质,其特征在于,使用熔点分析时,表现为当升温速率为每分钟1°C的熔点值为157°C±2°C处。
5.权利要求1-2任一所述的鬼臼毒素的晶X型样品的制备方法,其特征在于,先使用乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或上述溶剂与水和/或石油醚组成的混合溶剂,在15°C~60°C温度下将鬼臼毒素样品完全溶解并经环境温度0°C~80°C、环境相对湿度10%~90%、常压或真空实验条件下去除溶剂获得的鬼臼毒素晶X型固体物质。
6.权利要求1-2任一所述的鬼臼毒素晶X型样品的制备方法,其特征在于,先使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环单一溶剂或上述溶剂中的任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂系统,在50°C~80°C温度下将鬼臼毒素样品完全溶解并在加热搅拌状态下再分别加入2~50倍量的难溶性溶剂水,产生白色沉淀,50°C~80°C持续加热搅拌5小时及以上,过滤,干燥,即得鬼臼毒素晶X型固体物质。
7.一种鬼臼毒素的混合晶型固体物质,其特征在于,含有任意比例的权利要求1-2任一所述的鬼臼毒素晶X型成分。
8.一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的权利要求1-2任一所述的鬼臼毒素晶X型纯品和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的权利要求7中所述的鬼臼毒素混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求8或9的药物组合物,其特征在于,鬼臼毒素的每日用药剂量在0.5mg~50mg范围内。
11.根据权利要求8或9的药物组合物,其特征在于,所述的组合物的剂型是粉剂、针剂、酊剂、乳膏或悬浮液药物制剂。
12.权利要求1-2任一所述的鬼臼毒素晶X型成分和/或权利要求8和/或9所述的药物组合物在制备防治各种疣疾、肿瘤、角化病及皮肤癌疾病药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310121629.7A CN104098583B (zh) | 2013-04-09 | 2013-04-09 | 鬼臼毒素晶x型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310121629.7A CN104098583B (zh) | 2013-04-09 | 2013-04-09 | 鬼臼毒素晶x型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104098583A true CN104098583A (zh) | 2014-10-15 |
CN104098583B CN104098583B (zh) | 2018-02-02 |
Family
ID=51667164
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310121629.7A Active CN104098583B (zh) | 2013-04-09 | 2013-04-09 | 鬼臼毒素晶x型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104098583B (zh) |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4680399A (en) * | 1984-09-26 | 1987-07-14 | Pharma-Medica A-S | Process for the isolation and purification of podophyllotoxin |
WO1994009008A1 (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-28 | Nycomed Dak A/S | Process for preparing pure podophyllotoxin |
CN1587266A (zh) * | 2004-07-14 | 2005-03-02 | 华东理工大学 | 一种从桃儿七中制备鬼臼毒素的改进工艺 |
CN101108852A (zh) * | 2007-07-28 | 2008-01-23 | 王晓玲 | 一种鬼臼毒素提取分离新工艺 |
CN101503410A (zh) * | 2009-03-17 | 2009-08-12 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种从桃儿七中制备高纯度鬼臼毒素的方法 |
CN101967151A (zh) * | 2010-06-28 | 2011-02-09 | 南京泽朗农业发展有限公司 | 一种天然产物鬼臼毒素的制备方法 |
CN101974008A (zh) * | 2010-10-28 | 2011-02-16 | 中南大学 | 小八角莲中提取纯化鬼臼毒素的工艺 |
CN102875563A (zh) * | 2012-09-24 | 2013-01-16 | 南京正亮医药科技有限公司 | 一种从八角莲中提取鬼臼毒素的方法 |
-
2013
- 2013-04-09 CN CN201310121629.7A patent/CN104098583B/zh active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4680399A (en) * | 1984-09-26 | 1987-07-14 | Pharma-Medica A-S | Process for the isolation and purification of podophyllotoxin |
WO1994009008A1 (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-28 | Nycomed Dak A/S | Process for preparing pure podophyllotoxin |
CN1099031A (zh) * | 1992-10-13 | 1995-02-22 | 奈科梅达克有限公司 | 制备纯净鬼臼毒的方法 |
CN1587266A (zh) * | 2004-07-14 | 2005-03-02 | 华东理工大学 | 一种从桃儿七中制备鬼臼毒素的改进工艺 |
CN101108852A (zh) * | 2007-07-28 | 2008-01-23 | 王晓玲 | 一种鬼臼毒素提取分离新工艺 |
CN101503410A (zh) * | 2009-03-17 | 2009-08-12 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种从桃儿七中制备高纯度鬼臼毒素的方法 |
CN101967151A (zh) * | 2010-06-28 | 2011-02-09 | 南京泽朗农业发展有限公司 | 一种天然产物鬼臼毒素的制备方法 |
CN101974008A (zh) * | 2010-10-28 | 2011-02-16 | 中南大学 | 小八角莲中提取纯化鬼臼毒素的工艺 |
CN102875563A (zh) * | 2012-09-24 | 2013-01-16 | 南京正亮医药科技有限公司 | 一种从八角莲中提取鬼臼毒素的方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANTHOSY W.SCHRECKER,等: "Components of Podophyllin. XVIII. Polymorphic Modifications of Podophyllotoxin", 《J. ORG. CHEM.》 * |
MASARU MIYATA,等: "Extractives of Juniperus chinensis L. I: Isolation of podophyllotoxin and yatein from the leaves of J. chinensis", 《J. WOOD SCI.》 * |
SULLIVAN RENOUARD,等: "Podophyllotoxin and Deoxypodophyllotoxin inJuniperus bermudiana and 12 Other Juniperus Species: Optimization of Extraction, Method Validation, and Quantification", 《J. AGRIC. FOOD CHEM.》 * |
温普红: "高纯鬼臼毒素制备新工艺", 《精细化工》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104098583B (zh) | 2018-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102178956B (zh) | 20S-原人参二醇β-环糊精包合物制备及其医药用途和组合物 | |
CN101712707B (zh) | 罗红霉素三种晶型物质、制法以及药物组合物与用途 | |
JPS6026376B2 (ja) | 抗乾癬活性物質およびその製法 | |
CN103421000A (zh) | 盐酸小檗碱晶f型物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
WO2017092230A1 (zh) | 双黄酮化合物及其治疗癌症和制备药物的用途 | |
CN104016978B (zh) | 盐酸巴马汀晶c型、其的制备方法以及其在药物组合物或保健品中的用途 | |
TWI610676B (zh) | 神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症劑、抗腦機能減退劑、具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品及神經細胞死抑制劑的製造方法 | |
CN104045679B (zh) | 甘草次酸晶c型、其制备方法及其在药物组合物或保健品中的用途 | |
CN103421001A (zh) | 盐酸小檗碱晶e型物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
CN102786518A (zh) | 盐酸巴马汀晶b型物质及制法与在药品和保健品中应用 | |
CN104098583A (zh) | 鬼臼毒素晶x型物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
CN103864776B (zh) | 一种含1,3,4-噻二唑杂环及酰胺基团的替加氟衍生物 | |
CN101899041A (zh) | 葛根素的一种优势药用晶型固体物质及制备方法与用途 | |
CN102786418B (zh) | 绿原酸晶ii型表征及制备方法与在药品和保健品中应用 | |
CN106977560B (zh) | 2S-cardiospermin-5-benzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
CN106236842B (zh) | 宽筋藤抑制hdac1酶有效部位及制法和应用 | |
CN104098567B (zh) | 二羟丙茶碱晶ii型物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
CN102138899B (zh) | 阿齐沙坦酯脂质体固体制剂 | |
CN106977561B (zh) | Sutherlandin-5-p-hydroxybenzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
CN103421002A (zh) | 盐酸小檗碱晶d型物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
CN105367563A (zh) | 利伐沙班晶iv型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
CN103130853B (zh) | 罗红霉素晶c型物质、制法以及药物组合物与用途 | |
JP2008506684A (ja) | 「抗ガン性野生チョウセンニンジンの精製エキス調整法及びそのガン融合製剤」 | |
CN101301286B (zh) | 巴西苏木红素在制备治疗缺糖缺氧脑组织丙二醛生成过多所引起疾病的药物中的应用 | |
CN106974922B (zh) | 2S-cardiospermin-5-cis-p-coumarate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |