CN104095982B - 一种天然植物提取物复合制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种天然植物提取物复合制剂及其制备方法和用途，所述复合制剂包括沙苑子提取物、女贞子提取物、白芍提取物、五味子提取物、黄芪提取物、苍术提取物、蝉蜕提取物、桑叶提取物，其通过特殊的提取工艺或步骤而实现了药用成分的提取，所制备得到的提取物复合制剂具有补肝肾，益气血，疏风明目的功效，在防治和/或治疗近视、弱视、难以视远、视物昏蒙、眼目酸胀、神疲乏力等眼疾中具有显著功效，兼具绿色天然、无毒副作用的优点，具有十分广泛的市场价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法和用途，更具体地涉及一种天然植物提取物复合制剂及其制备方法和在治疗和/或预防眼疾如近视、弱视等方面的用途，属于植物有效成分提取和利用领域。
背景技术
2010年全国学生体质检测结果表明：我国小学生中视力低下率已达40.89％，初中生67.33％，高中生高达79.20％；我国以近视为主的青少年视力低下患病率和患病人数已高居世界第一位。由于视力低下不仅严重影响青少年的学习、生活和择业，更有甚者会因青光眼、视网膜脱落等严重并发症而失明，因而，青少年视力低下已日趋成为严重的社会与医学问题。但到目前为止，近视临床虽治疗手段多样、方法各异，但仍缺乏疗效可靠、副作用小、作用持久的治疗手段或药物。
中医是我国特有的研究人体生理、病理以及疾病的诊断和防治等的一门学问，其以阴阳五行为理论基础，采用望、闻、问、切，四诊合参的诊断方法。传统医学认为青少年近视是由于气血耗伤，不能上升于目所致。目中神光不能发于远处，故视近清晰，视远模糊。《诸病源候论》认为目不能视远是由“劳伤脏腑，肝气不足”所致。《目经大成》曰：“此症……忽而只见近而不见远者也，甚则子立身边，问为谁氏，行坐吴晶镜，白昼犹如黄昏。”《审视瑶函》论能近怯远证曰：“阳不足，阴有余，病于火少者也，无火是以光华不能发越千里，二拘敛近视耳。”还指出：近视可因“肝气不足肾经病”并有“禀受生成近觑”和“久视伤睛成近觑”的记载。
总之近视病因病机多与心阳衰微、阳虚阴盛、肝肾两亏、目失濡养、竭视劳瞻和先天禀赋不足有关，以致神光衰微而成近视。
采用传统中草药或植物提取物用于疾病的治疗具有显著优点，尤其是对人体毒副作用小，刺激性弱等特点使得植物源的药物具有广阔的市场需求。
天然植物提取物具有绿色环保、不含化学添加剂、药用功效温和以及毒副作用小等诸多优点。利用中药提取物的复合制剂可以应用于多种疾病的康复治疗，但目前尚未见采用天然植物提取物复合制剂用于防治儿童近视或弱视的相关报道。
针对现代中医学和植物有效成分的优势，本发明人旨在开发一种天然植物提取物的复合制剂，用于有效防治和/或治疗眼疾如近视或弱视等病症，从而弥补当代医学制剂领域的空白。
发明内容
为了研制新型的天然植物提取物的复合制剂，本发明人对此进行了大量深入的研究，在付出了充分的创造性劳动和经过深入的科学探究后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明主要涉及一种天然植物提取物复合制剂及其制备方法和用途。
更具体而言，本发明涉及如下几个方面：
第一个方面，本发明涉及一种防治和/或治疗眼疾的天然植物提取物复合制剂，所述复合制剂以质量份计，包括如下组分：
在本发明的所述复合制剂中，沙苑子提取物的质量份为10-20份，例如可为10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份或20份。
在本发明的所述复合制剂中，女贞子提取物的质量份为10-20份，例如可为10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份或20份。
在本发明的所述复合制剂中，五味子提取物的质量份为8-15份，例如可为8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份或15份。
在本发明的所述复合制剂中，黄芪提取物的质量份为10-20份，例如可为10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份或20份。
在本发明的所述复合制剂中，苍术提取物的质量份为4-10份，例如可为4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份。
在本发明的所述复合制剂中，蝉蜕提取物的质量份为4-10份，例如可为4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份。
在本发明的所述复合制剂中，桑叶提取物的质量份为5-15份，例如可为5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份或15份。
在本发明的所述复合制剂中，所述沙苑子提取物的制备方法如下：
(1)称取沙苑子，用质量百分比浓度为3-5％的白藜芦醇三磷酸酯水溶液清洗，自然晒干，粉碎至80-100目，得到粉末；
(2)取步骤(1)中的粉末置于超声釜中，加入质量百分比浓度为60-70％的乙醇水溶液和十六烷基二甲基苄基氯化铵，超声提取20-30min，过滤得滤液1；
(3)向步骤(2)所得滤渣中再次加入质量百分比浓度为70-80％的正丁醇水溶液，升温至50-60℃，搅拌浸提15-20min，过滤得滤液2；
(4)合并滤液1和滤液2，旋蒸浓缩除去溶剂，剩余物经去离子水洗涤2-3次，然后真空干燥得所述沙苑子提取物。
其中，所述步骤(2)中粉末与质量百分比浓度为60-70％的乙醇水溶液的质量比为1:5-8，例如可为1:5、1:6、1:7或1:8；
十六烷基二甲基苄基氯化铵的质量为步骤(2)中质量百分比浓度为60-70％的乙醇水溶液质量的5-10％，例如可为5％、6％、7％、8％、9％或10％；
所述步骤(3)中质量百分比浓度为70-80％的正丁醇水溶液的用量与步骤(2)中质量百分比浓度为60-70％乙醇水溶液的用量相同(两者的质量相同)；
超声提取功率为120-150W，例如120W、130W、140W或150W。
所述超声釜是本领域中的公知提取装置，在此不再赘述。
在本发明的所述复合制剂中，所述女贞子提取物的制备方法如下：
(1)称取女贞子，研磨至100-120目，并采用微波辐照处理5-10min，得到粉末；
(2)取步骤(1)处理得到的粉末，加入无水乙醇和丙酮的质量比为1:1的混合溶剂，然后加入N-丁基-N-甲基哌啶溴化盐，置于微波釜中进行微波辅助提取5-10min，过滤得滤液1；
(3)将滤渣置于索氏提取器中，加入质量百分比浓度为60-80％的乙醇水溶液，索氏提取3-5小时，得到滤液2；
(4)合并滤液1和滤液2，旋蒸浓缩除去溶剂，得膏状物；将其以无水乙醇溶解，过AB-8树脂柱，以体积比为5:1的无水乙醇和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，洗脱速度控制在每分钟5-6ml，收集洗脱液，浓缩回收溶剂，即得到所述女贞子提取物。
其中，所述步骤(2)中粉末与混合溶剂的质量比为1:8-10，例如可为1:8、1:9或1:10；
所述N-丁基-N-甲基哌啶溴盐占步骤(2)中混合溶剂质量的8-15％，例如可为8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％；
所述步骤(2)中微波功率为250-300W，例如可为250W、260W、270W、280W。290W或300W；
所述步骤(3)中乙醇水溶液的用量与步骤(2)中混合溶剂用量相同(即两者质量相同)。
在本发明的所述复合制剂中，所述五味子提取物的制备方法如下：
(1)称取五味子，用50-60℃热水浸泡15-20min，然后自然干燥，粉碎成40-60目粉末；
(2)取步骤(1)所得粉末，加入无水乙醇和15-冠-5，于75-85℃下提取2-3小时，过滤得滤液1；
(3)向滤渣中加入无水乙醇，再加入二氧化碳，密闭加压，形成膨胀体系，在60-70℃下进行膨胀溶剂萃取，萃取1-2小时后，降至常压并冷却至室温，过滤得到滤液2；
(4)合并滤液1和滤液2，浓缩后剩余物真空干燥，即可得到所述五味子提取物。
其中，步骤(2)中粉末与无水乙醇的质量比为1:5-7，例如可为1:5、1:6或1:7；
所述15-冠-5占无水乙醇质量的15-20％，例如可为15％、16％、17％、18％、19％或20％；
步骤(3)中的无水乙醇与步骤(2)中的无水乙醇等重；
步骤(3)中无水乙醇与二氧化碳的质量比为1:3-5，例如可为1:3、1:4或1:5；
步骤(3)中加压至3-4Mpa。
在本发明的所述复合制剂中，所述白芍提取物的制备方法如下：
(1)称取白芍，用质量百分比浓度为3-5％的亚硫酸钠水溶液润湿清洗，自然干燥后研磨至80-100目，得到粉末；
(2)取步骤(1)的粉末，加入质量百分比浓度为70％的乙醇水溶液和柠檬酸，并置于布满钢珠的搅拌器中，搅拌浸提30-40min，过滤得滤液；
(3)滤液浓缩至体积的1/3后加入石油醚分层，取水相，再加入正丁醇萃取，萃取液浓缩、真空干燥即可得到所述白芍提取物。
其中，步骤(2)中粉末与质量百分比浓度为70％的乙醇水溶液的质量比为1:8-12，例如可为1:8、1:9、1:10、1:11或1:12；
柠檬酸占乙醇质量的0.5-1％，例如可为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％；
步骤(3)中石油醚质量用量为步骤(2)中乙醇水溶液质量的1/4，正丁醇质量用量为步骤(2)中乙醇水溶液质量的1/2。
在本发明的所述复合制剂中，所述黄芪提取物的制备方法如下：
(1)称取黄芪，用水清洗，自然干燥后研磨至60-80目，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末，加入质量百分比浓度为5％且pH为11-13的乙醇溶液，升温至80-90℃搅拌提取30-40min，然后加入聚合氯化铝铁处理5-10min，过滤得滤液；
(3)滤液经浓缩、冷冻干燥得到所述黄芪提取物。
其中，步骤(2)中乙醇溶液是乙醇水溶液，向其中加入碱性物质如NaOH或KOH调节其pH为11-13。
所述粉末与乙醇溶液质量比为1:10-12，例如可为1:10、1:11或1:12；
所述聚合氯化铝铁的用量为乙醇溶液质量的5％。
在本发明的所述复合制剂中，所述苍术提取物的制备方法如下：
(1)称取苍术，用水清洗，自然干燥后粉碎至40-60目，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末，加入纤维素酶和pH＝3的缓冲溶液，升温至50-60℃搅拌酶解40-50min，沸水灭活，继续加水至料液质量比为1:15-20，微波提取8-10min，过滤，滤液浓缩至体积的1/2，然后加入硅藻土处理5-10min，过滤；
(3)向滤液中加入无水乙醇，离心、沉淀、干燥得到所述苍术提取物。
其中，步骤(2)粉末与缓冲溶液的质量比为1:8-10，例如可为1:8、1:9或1:10；
所述缓冲溶液为邻苯二甲酸-盐酸缓冲液；
纤维素酶的质量为粉末质量的2％；
微波功率为350-400W，例如可为350W、360W、370W、380W、390W或400W；
硅藻土的质量为缓冲溶液质量的的3％；
所述“料液质量比”中的“料”是指粉末，而“液”是指触粉末外的其它所有组分。
步骤(3)中无水乙醇的质量为步骤(2)中缓冲溶液质量的2-3倍。
在本发明的所述复合制剂中，所述蝉蜕提取物的制备方法如下：
(1)称取蝉蜕，用水清洗，真空50-60℃干燥后粉碎至20-30目，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末，加入正丁醇和乙酸乙酯的混合溶剂，回流提取30-40min，过滤，滤渣以同样的方法提取一次，合并滤液；
(3)浓缩滤液，水洗2-3次，真空干燥得到所述蝉蜕提取物。
其中，步骤(2)中粉末与混合溶剂的质量比为1:5-6；混合溶剂中正丁醇与乙酸乙酯的体积比为3:1。
在本发明的所述复合制剂中，所述桑叶提取物的制备方法如下：
(1)称取干燥桑叶，用水清洗，加入2-硝基-1-丙醇研磨，然后加水搅拌5-10min，离心取滤渣真空干燥后过20-30目筛，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末，加入丙二醇，超声提取20-30min，滤液经浓缩干燥得到所述桑叶提取物。
其中，步骤(1)中2-硝基-1-丙醇的质量为干燥桑叶质量的5-8％，例如可为5％、6％、7％或8％；
步骤(1)中加入水的质量为干燥桑叶质量的3-4倍；
步骤(2)中粉末与丙二醇的质量比为1:6-8，例如可为1:6、1:7或1:8；
超声功率为450-500W，例如可为450W、460W、470W、480W、490W或500W。
第二个方面，本发明涉及一种防治眼疾的天然植物提取物复合制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)分别称取上述质量份的沙苑子提取物、女贞子提取物、白芍提取物、五味子提取物、黄芪提取物、苍术提取物、蝉蜕提取物、桑叶提取物，混合混匀；
(2)向所得混合物中加入为混合物质量的3-5倍质量的去离子水，调节pH值至6.8-7.3，搅拌均匀，静置，滤过，分装即得治疗眼疾的复合物液体制剂。
其中，步骤(2)中对于pH值调节可使用食品领域中的可食用酸或可食用碱来进行调节，这些物质都是公知的常规食用物质，在此不再赘述。
作为对上述技术方案的又一改进，将所述治疗眼疾的复合物浓缩至稠膏、造粒、干燥，装入胶囊即得所述治疗眼疾的复合物胶囊。
作为对上述技术方案的另一改进，将所述治疗眼疾的复合物浓缩至稠膏，制成所述治疗眼疾的复合物的丸剂、片剂。
作为对上述技术方案的另一改进，还可以向所述述治疗眼疾的复合物中加入稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、絮凝剂、反絮凝剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稳定剂或防腐剂中的一种或任意几种。
所述稀释剂与吸收剂可以为淀粉、糊精、糖粉、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化铝、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
所述润湿剂与粘合剂可以为乙醇、淀粉浆、糖浆、饴糖、炼蜜、液状葡萄糖、阿拉伯胶浆、明胶浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮中的一种或多种。
所述崩解剂可以为淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、碳酸钠、枸橼酸、酒石酸、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
所述润滑剂可以为硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。
所述助悬剂可以为甘油、糖浆、阿拉伯胶、西黄芪胶、琼脂、海藻酸钠、白及胶、果胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、二氧化硅、硅藻土、硅酸铝中的一种或多种。
絮凝剂与反絮凝剂可以为枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、氯化盐中的一种或多种。
所述甜味剂可以为蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、甘露醇糖、山梨醇、甘油、甘草酸苷、甜叶菊苷、糖精钠、甘氨酸、天门冬酰苯、丙氨酸中的一种或多种。
所述芳香剂可以为薄荷油、薄荷醇、橙皮油、桂皮水、枸橼酸、香蕉香精、菠萝香精中的一种或多种。
所述调味剂可以为氯化钠、糖精钠、甜味素、甜蜜素、AK糖、低聚果糖、罗汉果苷糖、谷氨酸钠盐、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、醋酸中的一种或多种。
所述稳定剂可以为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇中的一种或多种。
所述防腐剂可以为尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、苯酚、甲酚、山梨酸中的一种或多种。
第三个方面，本发明涉及包含上述复合制剂的药物制剂。
第四个方面，本发明涉及上述复合制剂或药物制剂在治疗和/或防治眼疾方面的用途，也即在制备用来治疗和/或防治眼疾的药物中的用途。
经过研究发现，本发明的所述复合制剂或药物制剂具有补肝肾，益气血，疏风明目的功效，在防治和/或治疗眼疾如近视、弱视、难以视远、视物昏蒙、眼目酸胀、神疲乏力等眼疾中具有显著功效，
通过研究，本发明人发现，本发明的天然植物提取物复合制剂能够有效用于眼疾防治和/或治疗，且效果优异；同时提取物来源广泛、绿色纯天然、无毒副作用，具有良好的市场前景和应用价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
其中，在所有实施例和对比例中，所使用的各种提取物均为提取制备例中的相应提取物。
制备例1：沙苑子提取物的制备
(1)称取沙苑子，用质量百分比浓度为4％的白藜芦醇三磷酸酯水溶液清洗，自然晒干，粉碎至90目，得到粉末；
(2)取步骤(1)中的粉末1质量份置于超声釜中，加入质量百分比浓度为65％的乙醇水溶液6质量份和为所述乙醇水溶液质量的8％的十六烷基二甲基苄基氯化铵，超声130W下提取25min，过滤得滤液1；
(3)向步骤(2)所得滤渣中再次加入质量百分比浓度为80％的正丁醇水溶液6质量份，升温至55℃，搅拌浸提15min，过滤得滤液2；
(4)合并滤液1和滤液2，旋蒸浓缩除去溶剂，剩余物经去离子水洗涤3次，然后真空干燥得所述沙苑子提取物，命名为A。
制备例2：女贞子提取物的制备
(1)称取女贞子，研磨至100目，并采用微波辐照处理8min，得到粉末；
(2)取步骤(1)处理得到的粉末1质量份，加入乙醇和丙酮的质量比为1:1的混合溶剂10质量份，然后加入为混合溶剂质量的12％的N-丁基-N-甲基哌啶溴化盐，置于微波釜中在微波功率280W下辅助提取8min，过滤得滤液1；
(3)将滤渣置于索氏提取器中，加入质量百分比浓度为70％的乙醇水溶液10质量份，索氏提取4小时，得到滤液2；
(4)合并滤液1和滤液2，旋蒸浓缩除去溶剂，得膏状物，将其以无水乙醇溶解，过AB-8树脂柱，以体积比为5:1的无水乙醇和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，洗脱速度控制在每分钟5ml，收集洗脱液，浓缩回收溶剂，即得到所述女贞子提取物，命名为B。
制备例3：五味子提取物的制备
(1)称取五味子，用55℃热水浸泡18min，自然干燥，粉碎成50目粉末；
(2)取步骤(1)所得粉末1质量份，加入无水乙醇6质量份和1.15质量份15-冠-5，于80℃下提取2小时，过滤得滤液1；
(3)向滤渣中加入无水乙醇6质量份，再加入二氧化碳24质量份，密闭加压至4Mpa，形成膨胀体系；在65℃下进行膨胀溶剂萃取，萃取2小时后，降至常压并冷却至室温，过滤得到滤液2；
(4)合并滤液1和滤液2，浓缩后剩余物真空干燥，即可得到所述五味子提取物，命名为C。
制备例4：白芍提取物的制备
(1)称取白芍，用质量百分比浓度为4％的亚硫酸钠溶液润湿清洗，自然干燥后研磨至90目，得到粉末；
(2)取步骤(1)的粉末1质量份，加入质量百分比浓度为70％的乙醇水溶液10质量份和柠檬酸0.08质量份，并置于布满钢珠的搅拌器中，搅拌浸提35min，过滤得滤液；
(3)将滤液浓缩至体积的1/3后加入石油醚2.5质量份，分层，取水相，再加入正丁醇5质量份萃取，萃取液浓缩、真空干燥即可得到所述白芍提取物，命名为D。
制备例5：黄芪提取物的制备
(1)称取黄芪，用水清洗，自然干燥后研磨至70目，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末1质量份，加入质量百分比浓度为5％且pH为12的乙醇水溶液12质量份(用NaOH调节pH为12)，升温至85℃搅拌提取40min，然后加入聚合氯化铝铁0.6质量份，处理5-10min，过滤得滤液；
(3)滤液经浓缩、冷冻干燥得到所述黄芪提取物，命名为E。
制备例6：苍术提取物的制备
(1)称取苍术，用水清洗，自然干燥后粉碎至50目，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末1质量份，加入纤维素酶0.02质量份和pH＝3的邻苯二甲酸-盐酸缓冲液8质量份，升温至55℃搅拌酶解45min，沸水灭活，继续加水至料液质量比为1:20，微波提取10min，过滤，滤液浓缩至体积的1/2，然后加入硅藻土0.24质量份处理8min，过滤；
(3)向滤液加入无水乙醇16质量份，离心、沉淀、干燥得到所述苍术提取物，命名为F。
制备例7：蝉蜕提取物的制备
(1)称取蝉蜕，用水清洗，真空50℃干燥后粉碎至20目，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末1质量份，加入体积比为3:1为正丁醇和乙酸乙酯的混合溶剂5质量份，回流提取40min，过滤，滤渣以同法提取一次，合并滤液；
(3)浓缩滤液，水洗3次，真空干燥得到所述蝉蜕提取物，命名为G。
制备例8：桑叶提取物的制备
(1)称取干燥桑叶，用水清洗，加入为干燥桑叶质量的6％的2-硝基-1-丙醇研磨，然后加入干燥桑叶质量的4倍的水搅拌8min，离心取滤渣真空干燥后过30目筛，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末1质量份，加入丙二醇8质量份，在超声功率500W下提取20min，滤液经浓缩干燥得到所述桑叶提取物，命名为H。
对比制备例1-2：对比沙苑子提取物的制备
除未加入十六烷基二甲基苄基氯化铵以及将十六烷基二甲基苄基氯化铵替换为四丁基氯化铵外，分别以与制备例1的相同方式进行了对比制备例1-2，得到对比例沙苑子提取物，命名为A1和A2。
对比制备例3-4：女贞子提取物的制备
除未加入N-丁基-N-甲基哌啶溴化盐以及将N-丁基-N-甲基哌啶溴化盐替换为1-乙基-3-甲基咪唑溴化盐外，分别以与制备例2的相同方式进行了对比制备例3-4，得到对比例女贞子提取物，命名为B1和B2。
对比制备例5-6：五味子提取物的制备
除未加入15-冠-5以及将15-冠-5替换为聚乙二醇400外，分别以与制备例3的相同方式进行了对比制备例5-6，得到对比例五味子提取物，命名为C1和C2。
对比制备例7：白芍提取物的制备
除未加入柠檬酸外，以与制备例4的相同方式进行了对比制备例7，得到对比例白芍提取物，命名为D1。
对比制备例8：黄芪提取物的制备
除未加入聚合氯化铝铁进行处理外，以与制备例5的相同方式进行了对比制备例7，得到对比例黄芪提取物，命名为E1。
对比制备例9：苍术提取物的制备
除未加入pH＝3的邻苯二甲酸-盐酸缓冲液外，以与制备例6的相同方式进行了对比制备例9，得到对比例苍术提取物，命名为F1。对比制备例10：蝉蜕提取物的制备
除将混合溶剂替换为乙醇外，以与制备例7的相同方式进行了对比制备例10，得到对比例蝉蜕提取物，命名为G1。
对比制备例11：桑叶提取物的制备
除未加入2-硝基-1-丙醇外，以与制备例8的相同方式进行了对比制备例11，得到对比例桑叶提取物，命名为H1。
实施例1
(1)分别称取上述质量份的沙苑子提取物15质量份、女贞子提取物15质量份、白芍提取物12质量份、五味子提取物6质量份、黄芪提取物15质量份、苍术提取物6质量份、蝉蜕提取物6质量份、桑叶提取物9质量份，混合混匀；
(2)向所得混合物中加入为混合物质量的336倍质量的去离子水，调节pH值至6.8-7.3，搅拌均匀，静置，过滤，得到滤液，向滤液中加入适量的甜菊素和淀粉，搅拌均匀，浓缩至稠膏，造粒，干燥得到颗粒制剂，命名为SA[SolidAgents]。
实施例2
(1)分别称取上述质量份的沙苑子提取物12质量份、女贞子提取物18质量份、白芍提取物10质量份、五味子提取物8质量份、黄芪提取物13质量份、苍术提取物7质量份、蝉蜕提取物2质量份、桑叶提取物6质量份，混合混匀；
(2)向所得混合物中加入为混合物质量的304倍质量的去离子水，调节pH值至6.8-7.3，搅拌均匀，静置，过滤，得到滤液，向滤液中加入适量的矫味剂和防腐剂，搅拌均匀，得到液体制剂，命名为LA[LiquidAgents]。
在上述实施例1-2的基础上，按照实施例1-2的相当方式(区别仅在于使用的提取物不同)，而制得了分别为液体和颗粒制剂形式的多种药物组合物，其中所包含的具体提取物、所制得的口服液或颗粒剂的命名编号如下表1和2所示(包括了实施例1-2的SA和LA)。其中所有以“SA”命名的为液体制剂形式，其按照实施例1的方式进行；而所有以“LA”命名的为颗粒制剂形式，其按照实施例2的方式进行。
表1.包含不同提取物的固体制剂
表2.包含不同提取物的液体制剂
性能测试
选取健康英国种三色短毛豚鼠，实验前排除先天性高度近视和高度屈光参差。取60只健康豚鼠，随机分为3组，即空白对照组、模型对照组、模型灌药组，每组20只，空白对照组不作任何处理，模型对照组和模型灌药组均选取右眼凹透镜远视离焦造模，左眼为对照眼。各组动物采用远视性光学离焦法制作近视豚鼠模型：选取普通-6D球面树脂镜片，采用JD-168型全自动磨边机将镜片磨至直径2.5cm，然后改用手动磨边机将其加工为直径为1.0cm的镜片；然后用医用胶带缠绕后万能胶粘附于豚鼠右眼，注意勿粘连眼睑，避免胶水流入眼内；镜片与眼睛的距离控制在3mm左右；每日早晚巡视2次，如发现镜片掉下，及时再次粘附；注意保持镜片清洁透明，如有明显磨损划痕则及时更换。
将本发明实施例2制备得到的液体制剂(即LA)浓缩至体积为原来的1/3，即为300％浓度，将其保存于4℃冰箱中，灌药时将药液水浴加热至30℃，并于三天内用完。用完之后如果再需要，则重新开启液体制剂再次进行浓缩，以防止长期放置致药液疗效下降或变质。
分组给药：①空白对照组，生理盐水1ml/100g灌胃，每日1次；②模型对照组(以下也称为“模型对照组”)：生理盐水1ml/100g灌胃，每日1次；③模型灌药组给予上述浓缩药液灌胃，1ml/100g：
实验过程中模型处理组连续造模干预，分别于第0天、第7天及第14天对各组动物双眼进行带状光检影，散瞳30min后进行双眼屈光度检测、眼轴长度测量和巩膜干重测量。
屈光度检测：检影验光前给予1％盐酸环喷托酯滴眼液(美国爱尔康公司，赛飞杰)点眼散瞳；每5分钟点1次，连续点4次，60分钟后观察瞳孔散大，对光反应情况，开始检影；检影过程中如发现仍有明显调节反应，则停止检影，再点眼2次，等待10分钟后再验光。检影过程中保持豚鼠头部处于水平位，保持稳定不动，沿头面部走行方向选取水平、垂直两条主子午线，在距离眼角膜50cm处分别检影，中和镜片距离眼球5mm处放置，取两条子午线屈光度代数平均值为该豚鼠眼的屈光度值。
本实验采用单盲法进行，检影工作由同一名验光师在未知分组的情况下完成，验光过程应尽量迅速控制在5分钟内，避免强光刺激引起调节反应。
眼轴长度的测量：检测前用盐酸奥布卡因滴眼液点眼表面麻醉，间隔1分钟连点两次，如豚鼠不配合；通过颈套将动物头部固定于水平面，轻轻用手摆正头位，A超探头对准瞳孔并垂直于角膜顶点进行测量；观测波形时取较标准者测量，测得值为角膜顶点前表面至眼球后极部视网膜前表面的距离；以手动模式连续测量10次，计算平均值，精确到0.01mm，排除明显偏离的数值，取平均值。
巩膜干重测量：摘除眼球后沿角膜缘环形剪开，去除眼前节、玻璃体和眼外肌，用直径为6mm的角膜环钻以后极部为中心钻取巩膜(距离视神经根部1-2mm)，彻底清楚巩膜表面参与的视网膜和脉络膜组织。将取下的后极部巩膜送入120℃远红外恒温箱中烘烤。22-24h后取出，用万分之一电子天平称重，结果精确至0.0lmg，每份样品称量3次取均值。
实验结果见表3-5。
表3.干预前后右眼各组豚鼠屈光度(dioPter，D)
表4.干预前后右眼各组豚鼠眼轴长度(毫米，mm)
表5.干预前后右眼各组豚鼠巩膜干重(毫克，mg)
对比测试
1、除分别使用LAD1-LAD11外，以与上述屈光度检测、眼轴长度测量和巩膜干重测试的相同方法进行表3-5的各个指标测量，发现：其效果改善全部弱于相应给药剂量的LA时的测量指标改善，其中，(LAD2、LAD4、LAD11)>(LAD1、LAD3、LAD8、LAD10)>LAD9>LAD6>LAD7>LAD5(LAD5效果高度接近于空白对照组，无实际效果)，其中的“>”表示“优于”的意思。
2、采用表1中的不同固体制剂，分别将其配制成与上表3-5所使用药液相同浓度的对比药液，其中除分别使用SAD1-SAD11外，以与上述屈光度检测、眼轴长度测量和巩膜干重测试的相同方法进行表3-5的各个指标测量，发现：其效果改善全部弱于相应给药剂量的LA时的测量指标改善，其中，(SAD1、SAD8、SAD10)>(SAD2、SAD3、SAD4、SAD11)>SAD7>SAD6>SAD5>SAD9(SAD9效果高度接近于空白对照组，无实际效果)，其中的“>”表示“优于”的意思。此外，SA与LA的药效基本相当，具备防治和/或治疗眼疾的功效。
由此可见，当改变上述提取物的任何一种提取物的某个提取条件或步骤时(例如改变提取助剂而未能辅助提取特效成分或未能经处理去除无效成分等)，都将导致防治和/或治疗眼疾的效果有所降低，这证明了只有采用本发明的提取方法，通过多种活性成分的协同作用，方能取得最好的治疗和/或预防效果。
近视患者治疗效果
1、选择100例年龄为8-14岁的单纯性近视患者，随机分为实验组和对照组，其中实验组50例，对照组50例，2组患者在性别、年龄、屈光度方面比较差异无统计学意义，具有可比性。
实验给予本发明实施例1的固体制剂，每天服药量6g，给药3个月。对照组每晚睡前患眼点1％阿托品眼膏1次，1次1滴。10天为1个疗程，连续观察9个疗程，为期3个月。观察2组治疗前后裸眼远视力、屈光度及眼局部症状，以视力、屈光度为观察指标。所有疗程结束后进行疗效判定。标准参照国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》拟定：
治愈：远、近视力正常，近视屈光度消失。
好转：远视力提高2行以上，近视屈光度降低1D。
未愈：远视力提高小于2行。
无效：屈光如故。
所有结果见表6。
表6.实验组与对照组疗效比较
由上表6可见，本发明的颗粒剂对于近视有显著的临床治疗效果，从而可用于近视患者的预防和/或治疗。
2、通过对60例儿童弱视患者的临床观察，对照组口服思利巴片，治疗组服用本发明的复合制剂3个月后，通过观察治疗前后视力的改变。发现本发明的药物组合物可以明显改善轻中度弱视的视功能，具有显著的临床疗效。疗效判定标准：无效：视力退步、不变或提高仅1行；进步：视力提高2行或2行以上；基本痊愈：矫正视力提高至0.9或以上；.痊愈：经过3年随访，视力仍保持正常。实验结果见表7。
表7.弱视实验组与对照组疗效比较
结果表明本发明的天然植物提取物复合制剂对于儿童弱视的治疗具有较好的临床治疗效果。
综合上述实验结果可知，本发明提供的一种包含多种天然植物提取物的复合制剂，可有效用于各种眼疾的治疗和/或预防，例如可用于近视或弱视的治疗和/或预防，从而具有良好的临床治疗应用前景和工业化潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种天然植物提取物复合制剂，所述复合制剂以质量份计，由如下组分组成：
所述沙苑子提取物的制备方法如下：
(1)称取沙苑子，用质量百分比浓度为3-5％的白藜芦醇三磷酸酯水溶液清洗，自然晒干，粉碎至80-100目，得到粉末；
(2)取步骤(1)中的粉末置于超声釜中，加入质量百分比浓度为60-70％的乙醇水溶液和十六烷基二甲基苄基氯化铵，超声提取20-30min，过滤得滤液1；
(3)向步骤(2)所得滤渣中再次加入质量百分比浓度为70-80％的正丁醇水溶液，升温至50-60℃，搅拌浸提15-20min，过滤得滤液2；
(4)合并滤液1和滤液2，旋蒸浓缩除去溶剂，剩余物经去离子水洗涤2-3次，然后真空干燥得所述沙苑子提取物；
所述女贞子提取物的制备方法如下：
(1)称取女贞子，研磨至100-120目，并采用微波辐照处理5-10min，得到粉末；
(2)取步骤(1)处理得到的粉末，加入乙醇和丙酮的质量比为1:1的混合溶剂，然后加入N-丁基-N-甲基哌啶溴化盐，置于微波釜中进行微波辅助提取5-10min，过滤得滤液1；
(3)将滤渣置于索氏提取器中，加入质量百分比浓度为60-80％的乙醇水溶液，索氏提取3-5小时，得到滤液2；
(4)合并滤液1和滤液2，旋蒸浓缩除去溶剂，得膏状物；将其以无水乙醇溶解，过AB-8树脂柱，以体积比为5:1的无水乙醇和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，洗脱速度控制在每分钟5-6ml，收集洗脱液，浓缩回收溶剂，即得到所述女贞子提取物；
所述五味子提取物的制备方法如下：
(1)称取五味子，用50-60℃热水浸泡15-20min，然后自然干燥，粉碎成40-60目粉末；
(2)取步骤(1)所得粉末，加入无水乙醇和15-冠-5，于75-85℃下提取2-3小时，过滤得滤液1；
(3)向滤渣中加入无水乙醇，再加入二氧化碳，密闭加压，形成膨胀体系，在60-70℃下进行膨胀溶剂萃取，萃取1-2小时后，降至常压并冷却至室温，过滤得到滤液2；
(4)合并滤液1和滤液2，浓缩后剩余物真空干燥，即可得到所述五味子提取物；
所述白芍提取物的制备方法如下：
(1)称取白芍，用质量百分比浓度为3-5％的亚硫酸钠水溶液润湿清洗，自然干燥后研磨至80-100目，得到粉末；
(2)取步骤(1)的粉末，加入质量百分比浓度为70％的乙醇水溶液和柠檬酸，并置于布满钢珠的搅拌器中，搅拌浸提30-40min，过滤得滤液；
(3)滤液浓缩至体积的1/3后加入石油醚分层，取水相，再加入正丁醇萃取，萃取液浓缩、真空干燥即可得到所述白芍提取物；
所述黄芪提取物的制备方法如下：
(1)称取黄芪，用水清洗，自然干燥后研磨至60-80目，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末，加入质量百分比浓度为5％且pH为11-13的乙醇溶液，升温至80-90℃搅拌提取30-40min，然后加入聚合氯化铝铁处理5-10min，过滤得滤液；
(3)滤液经浓缩、冷冻干燥得到所述黄芪提取物；
所述苍术提取物的制备方法如下：
(1)称取苍术，用水清洗，自然干燥后粉碎至40-60目，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末，加入纤维素酶和pH＝3的缓冲溶液，升温至50-60℃搅拌酶解40-50min，沸水灭活，继续加水至料液质量比为1:15-20，微波提取8-10min，过滤，滤液浓缩至体积的1/2，然后加入硅藻土处理5-10min，过滤；
(3)向滤液中加入无水乙醇，离心、沉淀、干燥得到所述苍术提取物；
所述蝉蜕提取物的制备方法如下：
(1)称取蝉蜕，用水清洗，真空50-60℃干燥后粉碎至20-30目，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末，加入正丁醇和乙酸乙酯的混合溶剂，回流提取30-40min，过滤，滤渣以同样的方法提取一次，合并滤液；
(3)浓缩滤液，水洗2-3次，真空干燥得到所述蝉蜕提取物；
所述桑叶提取物的制备方法如下：
(1)称取干燥桑叶，用水清洗，加入2-硝基-1-丙醇研磨，然后加水搅拌5-10min，离心取滤渣真空干燥后过20-30目筛，得到粉末；
(2)取步骤(1)粉末，加入丙二醇，超声提取20-30min，滤液经浓缩干燥得到所述桑叶提取物。
2.权利要求1所述复合制剂的制备方法，其特征在于：
(1)分别称取上述质量份的沙苑子提取物、女贞子提取物、白芍提取物、五味子提取物、黄芪提取物、苍术提取物、蝉蜕提取物、桑叶提取物，混合混匀；
(2)向所得混合物中加入为混合物质量的3-5倍质量的去离子水，调节pH值至6.8-7.3，搅拌均匀，静置，滤过，分装即得治疗和/或预防眼疾的复合物液体制剂。
3.包含权利要求1所述复合制剂的药物制剂。
4.权利要求1所述复合制剂在制备用来治疗和/或防治眼疾的药物中的用途。
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