CN104094114A - 干眼诊断 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于测量患者的干眼症的泪液分析条(TAS)。该TAS包括细长主体部，该细长主体部包括通过主纵向轴线相互连接起来的近端部分和远端部分。该远端部分包括至少一个泪液通道，该泪液通道包括至少一个与患者眼睛流体连通的泪液接收部分，从而使得从眼睛取样的泪液流入通道内。试剂垫沿着远端部分的长度设置。试剂垫与泪液通道流体连通，从而使得泪液流经泪液通道流向试剂垫，由此逐步地润湿试剂垫。该试剂垫中的每一个都包括对能够由泪液或其成分生物、物理或化学触发并提供该触发的可视指示的试剂的有效测量。

Description

干眼诊断
技术领域
本发明总的涉及诊断方法和诊断装置，具体地说，涉及用于诊断干眼症的方法和装置。
背景技术
术语“干眼症”(DES)描述了以如下内容为特征的病况，即：由于泪液产生减少，和/或泪液挥发增加，和/或眼表和/或泪液结构的完整性发生改变(在其含水层、粘蛋白层或脂质层中的任意一个中)而破坏了眼表的内稳态。该病况伴随有眼部不适和眼部刺激的症状，这些症状严重影响了身患DES的患者进行正常生活的能力。干眼是眼科学实践中最经常遇到的病况之一。据估计，所有的人中有17％到30％的人在其生活的某一时期都患过干眼症。与男性相比，女性更容易患有DES。DES在老年人中也是一种常见的慢性病。DES的主要特性之一是眼表损伤水平(如通过不同的客观测试进行评估)和眼部症状水平之间缺乏确定的关联性。患有最轻损伤的患者可能有很多的抱怨，而具有严重的结膜和角膜表面损伤的其他患者可能仅会抱怨轻度不适。
本领域中已知的用于评估泪液产生的参数之一是进行泪液的定量测定。这种方法在1903年由Schirmer(希尔默)提出(Schirmer,O.“Studien zur Physiologie und Pathologie der Tranenabsonderung undTranenabfluss”Graefes Arch Clin Exp,Ophthalmol1903,56,197-291)。Schirmer泪液测试(Schirmer,O.,Studien zur Physiologie und Pathologieder Tranenabsonderung und Tranenabfluss,Graefes Arch Clin Exp,Ophthalmol56:197-291,1903)按照下述方法进行。有切口的测试条在切口处弯曲(在大约120°处弯曲)。
根据Schirmer的方法，将检测条用于测量在五分钟内所产生的泪液量。将检测条放在眼球和眼睑之间，处于下眼睑的中间三分之一和侧向三分之一的交会处。在环境光下进行该测试。指导患者在测试过程中正常地向前看和眨眼。在5分钟内润湿超过10mm的纸说明眼睛产生了正常的泪液量。Schirmer方法的诊断特异性(认定为阴性结果的测试能力)通常为大约90％。当润湿少于5mm的纸时，Schirmer测试可提供真阳性结果，并且当润湿水平大于10mm时可提供真阴性结果，而当润湿水平在5mm到10mm之间时可能提供假阳性结果。当润湿水平是在5mm和10mm之间时，患者被怀疑患有DES，但是该结果不能被认为是确定的。
最近的研究已经确认了在泪液内稳态和眼表润滑中起重要作用的另外的参数。眼科疾病可以引起pH、渗量和泪膜或眼表的温度发生变化，以及泪膜中诸如乳酸、葡萄糖、脂质、激素、气体、酶、炎性介质、胞浆素、白蛋白、乳铁蛋白、肌酐酸、蛋白质等物质的浓度和眼睛的其他物理特性发生变化。更具体地说，已证明泪液渗量、泪膜的蛋白质组合物、溶菌酶和乳铁蛋白都与正常泪液功能的微妙平衡有关。已知的是，分泌在泪膜中发现的粘蛋白的结膜的杯状细胞的细胞功能水平对上述平衡也有贡献。另外，已证明睑板腺功能障碍在DES的病因中是重要的。用于测量这些参数中的每一种的实验技术在本领域中都是熟知的。
TearLab(眼泪实验室)是一种可从市场上购得的仪器，其通过使用被设计成便于直接从眼睑边缘收集泪液的笔来测量泪液渗量。TearLab Osmolarity(泪液渗量)测试采用温度校正的阻抗测量，以提供渗量的间接评估。在应用很多特定的校正曲线后计算渗量。
Endo等人的美国专利7,134,998公开了一种泪液分泌量检测系统，包括检测单元和操作单元，该检测单元用于利用湿度传感器检测受试者眼睛的水分蒸发量，该操作单元用于基于水分蒸发量检测单元的检测信号来计算泪液分泌量的评估参数。
Donsky的美国专利7,129,717公开了允许快速地、经济地估计泪膜渗量的系统和方法，其可以通过使用隐形眼镜收集泪膜而在家里或者在诊所中进行。
“干眼中的泪液渗量变化(Tear Osmolarity Variation in the DryEye)”(Farris,R.；Stuchcll,R.N.；Mandel,I.D.,Trans.Am.Ophthalmol.Soc.1986,84,250-268)这篇文章报告了在DES患者和与患者年龄、性别匹配的正常志愿者之间的泪液渗量的差异。
“泪液蛋白质组态的诊断标志(Diagnostic Implications of TearProtein Profiles)”(Mackie,I.A.；Seal,D.V.,Br.J.Ophthalmol.1984,68,321-324)这篇文章报告了有关泪液中的溶菌酶、乳铁蛋白、蓝胞浆素、IgA和IgG的浓度的ELISA(酶联免疫吸附剂测定)测量的结果。
“定量的泪液溶菌酶测定：一种用于运送标本的新技术(Quantitative Tear Lysozyme Assay:a New Technique for TransportingSpecimens)”(Seal,D.V.；Mackie,I.A.；Coakes,R.L.；Farooqi,B.,Br.J.Ophthalmol.1980,64,700-704)这篇文章公开了一种利用洗脱在纸盘上收集的泪液来测定泪液溶菌酶的浓度的方法。
可以通过避免加剧因素、泪液刺激和补偿、增加泪液保持力、眼睑清洁以及治疗眼睛炎症来治疗干眼症。因此，正确的症状诊断对于及时的治疗是重要的，但是，经济可靠的诊断干眼症的方法长期以来仍然是尚未得到满足的需求。
发明内容
本发明涉及诊断干眼症的诊断方法和装置的领域。
本发明的一个目的是公开一种用于测量患者的干眼症的泪液分析条(TAS)，该TAS包括：包括通过主纵向轴线互相连接的近端部分和远端部分的细长主体部；远端部分包括：至少一个泪液通道，该泪液通道包括至少一个泪液接收部分，该接收部分与患者下眼睑的中间三分之一和侧向三分之一的交会处流体连通，从而使得从患者眼睛中取样的泪液流入通道；至少一个沿着远端部分的长度设置的试剂垫，该至少一个试剂垫与泪液通道流体连通，从而使得泪液流经泪液通道流向至少一个试剂垫，由此逐步润湿至少一个试剂垫；至少一个试剂垫中的每一个都包括对至少一种能够通过泪液或其成分而被生物、物理或化学触发并能提供该触发的可视指示的试剂的有效测量。
本发明的另一个目的是公开了TAS，其中，至少一个试剂垫的至少一部分适于根据泪液迁移前沿的进程检测眼睛所产生的泪液量。
根据本发明的另一个优选实施例，TAS如上文所定义，其中，至少一个试剂垫的至少一部分适于测量泪液的至少一种特性。
根据本发明的另一个优选实施例，TAS如上文所定义，其中，泪液的至少一种特性选自由以下特性所组成的组：(a)至少一种选自由乳铁蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、细胞因子、至少一种预定蛋白、电解质和生长因子构成的组中的泪液成分的浓度；(b)渗量；(c)粘度和表面张力；以及(d)pH。
根据本发明的另一个优选实施例，TAS如上文所定义，其中，近端部分包括具有设置在近端的操作部分的细长支撑部。
根据本发明的另一个优选实施例，TAS如上文所定义，其中，细长主体部的近端包括手柄。
本发明的另外一个目的是公开如前所定义的TAS，其中，TAS由选自如下所述组中的材料制成，即，所述组包括纸、滤纸或其任意组合。
本发明的另外一个目的是公开如前所定义的TAS，其中，可视指示是颜色变化，并且其中该分析条设有颜色变化的色标指示。
本发明还有一个目的是公开一种用于检测患者的干眼症的方法，包括：提供TAS；将TAS放在患者下眼睑的中间三分之一和侧向三分之一的交会处；通过泪液接收部分从患者的眼睛中收集有效体积的泪液；检测以下特性中的至少一种：经过预定时间后泪液迁移前沿的迁移距离；迁移前沿到达一定距离所花费的时间；根据所测量的泪液迁移前沿产生的泪液量；以及泪液的至少一种特性。
根据本发明的另一个优选实施例，用于检测患者的干眼症的方法，其中检测步骤包括检测选自如下所述组中的泪液的至少一种特性的步骤，即，所述组包括：(a)选自由乳铁蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、细胞因子、至少一种预定的蛋白、电解质和生长因子构成的组中的至少一种泪液成分的浓度；(b)渗量；(c)粘度和表面张力；以及(d)pH。
附图说明
为了更好地理解本发明及其在实践中的实施方式，现在将结合附图仅以非限定性示例为例描述多个实施例，其中：
图1示出了泪液分析条的一实施例的示意性方框图；
图2示出了根据本公开内容的一些示例性实施例使用泪液分析条的第二种方法的流程图；以及
图3示出了一种现有技术中已知的示例性尿检棒。
具体实施方式
在下面的描述中，将描述本发明的多个方面。出于解释的目的，提出了具体细节，以便提供对本发明的全面理解。对于本领域的技术人员显而易见的是，还存在有在细节上有所不同但不影响其本质的本发明的其他实施例。因此，本发明并不受附图中所示的内容和说明书中所描述的内容的限定，而是仅如在所附权利要求书中所述，其具有仅由对本权利要求书的最宽泛的解释而确定的正确保护范围。
术语“多功能诊断”在下文指基于多种特性的诊断。
术语“有效体积”在用于描述本文所公开的本发明的一些实施例中收集的泪液时是指大到足以在进行特定的化学或物理测试时提供确切结果的体积。因此，“有效体积”将取决于正在进行的特定测试。
根据一些实施例，提供了泪液分析条(TAS)。TAS包括一个或多个含有试剂的化学垫，该试剂一旦与泪液接触便发生化学反应，其结果是可观察到颜色变化。经历预定的时间后，例如在完成化学反应之后可进行诊断。该诊断是基于将化学试剂垫的颜色与参考色卡中的颜色进行比对。参考色卡可以包括一种或多种颜色，其中，这些颜色中的每一种代表用于诊断DES的一种或多种特性。这些特性可以是但不仅限于：(a)已知与DES有关(非限定性的示例包括乳铁蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、细胞因子和生长因子)的至少一种物质的浓度，至少一种预定蛋白、葡萄糖和电解质(诸如钠、钾等)的浓度；(b)渗量；(c)粘度和表面张力和(d)pH。
用于比色法测定已知的与DES有关的物质浓度的方法在本领域中是已知的。在下列参考文献中可以找到这些方法的公开的示例，所有的公开内容在此全部并入本文。比色测定溶菌酶和乳铁蛋白的方法在“匀相比色测定泪液溶菌酶的临床应用(Clinical application of ahomogeneous colorimetric assay for tear lysozyme)”(1999，第7卷，第1号，7-15页，Andres J.Klaeger，Vicky Cevallos，Mark D.Sherman，John P.Whitcher和Richard S.Stephens)和美国专利No.3,834,991中公开。
比色法测定免疫球蛋白的方法在欧洲专利No.0442231中公开。
比色法测定pH的方法在Dove出版社-Clinical Opththalmology的“干眼诊断的挑战(The challenge of dry eye diagnosis)”中公开。
用于评估计量系统中的液体(诸如在诊断分析仪上的由计量系统传输的液体)粘度的方法在美国专利No.2011252872中公开。
一种以半定量的方式快速评估液体的渗量的新装置和方法在发明人为Eran Eilat的发明“快速评估渗量的方法(Method For QuickAssessment Of Osmolarity)”中公开。
在上述文献中，其发明包括一个其中充满泡囊的支撑物区域(包含液体的连续性覆盖物，该覆盖物也可以包含着色剂、溶胀剂，还可能有惰性成分)。直径小于0.5μm的泡囊将允许光线穿过它们并从下层的支撑物反射，而直径大于0.5μm的泡囊将吸收光线，从而使得将隐藏起支撑物的下层颜色。在干燥状态下，泡囊为中等尺寸；将可以看到下层支撑物的一些颜色。如果泡囊被暴露于具有高渗量的液体中，泡囊将收缩，而且下层支撑物的表观颜色将变得更深。如果泡囊被暴露于低渗量的液体中，则泡囊膨胀，吸收可见光，而且下层支撑物的表观颜色将变得更浅。
为了测量眼睛泪膜的渗量以评估或诊断干眼症，以与Schirmer测试中通常所采取的方式一样的方式将眼睛中的泪液吸收到诸如吸收纸的吸收性支撑物上，其中该吸收性支撑物的至少一个区域充满由以与US5,260,069类似的方式生产的多层聚合物制成的泡囊，但是该泡囊包含着色剂，诸如以300mOs(毫渗摩尔)渗量处于溶液中的染料。如果泪液渗量较高(例如350mOs)，那么泡囊将收缩且吸收纸将保持原来的颜色。如果泪膜渗量较低(例如280mOs)，那么泡囊将胀破且着色物质将被释放，因此在吸收性支撑物上留下颜色(例如红色)。渗量越低，颜色将越深(支撑物将表现为越红)。
所提供的这些方法作为非限定性的示例；在本领域中已知的、适合于使用测试条的任何方法均可以用于本文公开的发明中。根据一些实施例，TAS包括用于测定在一段时间内形成的泪液中的湿气含量的细长主体部，并因此如在Schirmer测试中那样提供泪液的定量生成量的测量值。
TAS也可以用于收集足以基于泪液的相关特性进行医学诊断的泪液量。因此TAS能够提供定性、定量、半定量和综合的诊断。
从患者的至少一只眼睛中收集有效体积的泪液并测定该泪液的至少一项物理或化学特性，这对于确保准确评估泪液和垫上试剂之间的反应结果是必须的，并因此改善了对眼表损伤水平的评估。
在本文公开的本发明的一些实施例中，通过将TAS附着到下眼睑和眼球之间的眼睑上而从眼睛中收集泪液。在其他实施例中，首先将泪液从下眼睑收集到细长的泪液通道中，该泪液通道沿着泪液分析条的长度设置。
TAS可以用于评估经过一段时间后患者的DES的病程，以及用于评估患者对治疗的反应。
现在参看图1，图中示出了TAS的一个实施例(100)的示意性方框图。在一些实施例中，提供了泪液分析条(TAS)(100)。该TAS包括细长主体部，其特征在于：通过主纵向轴线互相连接的近端部分(10)和远端部分(20)；远端部分(20)包括：(a)至少一个泪液通道(2)，该泪液通道具有至少一个与患者的眼睛流体连通的开口，从而使得从患者眼睛中取样的泪液流经该开口进入通道(2)；和(b)至少一个试剂垫(3a-3n)，该试剂垫包括对能够通过泪液被生物、物理或化学触发以产生反应的可视指示的试剂的有效测量，所述试剂垫与泪液通道(2)流体连通，并沿着TAS的长度设置，从而使得泪液流向试剂垫(3a-3n)地流经泪液通道(2)并逐步润湿试剂垫。第n个试剂垫被润湿所用的时间(或者在预定时间内被润湿的试剂垫的数目)表明根据泪液迁移前沿的前进速率所产生的泪液量。
TAS可以是滤纸条或者具有任意合适形状或构型(诸如二维体、三维体或其任意组合)的任何类型的纸。
在本发明的各种非限定性的示例性实施例中，TAS用于i)从患者的眼睛中收集第一有效体积的泪液；ii)在预定的时间后测量泪液迁移前沿的迁移距离；iii)测量泪液迁移前沿经过给定距离的时间；或者iv)测量根据泪液迁移前沿的位置所产生的泪液的量。
试剂垫3a-3n可以包括当与泪液的流体接触时发生化学反应的试剂或物质或化合物。
该反应可以用于识别或测定泪液的特性。在本发明的一些实施例中，每个试剂垫都被用于识别一种不同的特性。在本发明的多个实施例中，该特性可以选自：(a)选自由乳铁蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、细胞因子、至少一种预定的蛋白、电解质和生长因子构成的组中的至少一种泪液成分的浓度；(b)渗量；(c)粘度和表面张力；和(d)pH。
在一些实施例中，TAS具有位于近端部分10的操作部分132。在这种情况下，试剂垫3a-3n与沿着远端部分20设置的细长的泪液通道2流体连通。远端部分20包括可以附着在患者的眼睑上且位于下眼睑和眼球之间的远端1。
在一些其他的实施例中，TAS还可以包括一个具有位于近端部分10的操纵部的细长支撑部。在一些实施例中，该细长支撑部是诸如塑料棒或木棒的棒。
TAS100可以从下眼睑收集足够量的泪液，而且可以根据该泪液的一种或多种特性确定干眼症。
现在参看图2，图中示出了使用本文所公开的本发明的方法评估DES水平的流程图。
在该方法的第一步(410)中，提供了如在前述的任何一个实施例中所限定的TAS。
在第二步(420)中，将TAS放在患者下眼睑的中间三分之一和侧向三分之一的交会处。
然后，用分析条从患者的眼睛收集有效体积的泪液(430)，该泪液在细长的泪液通道内流至连续的试剂垫。
在该方法的一些实施例中，检测泪液迁移前沿的迁移距离(440)且根据泪液迁移前沿确定生成的泪液量；在一些实施例中，利用与包含在垫中的、与泪液相互反应的试剂发生的前述反应，从有效体积的泪液中测量至少一种泪液特性。在本发明的不同实施例中，该特性可以选自：(a)选自由乳铁蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、细胞因子、生长因子、至少一种预定的蛋白、葡萄糖和电解质所构成的组中的至少一种泪液成分的浓度；(b)渗量；(c)粘度和表面张力；和(d)pH。
可以通过分析条确定该特性的值。这种手段可以是由不同颜色的可视标尺构成的色标指示。
然后根据泪液(或其中的成分)和试剂垫中的试剂之间的一种或多种反应的结果和泪液迁移前沿的迁移距离诊断干眼症(450)。
现在参看图3，图中示出了本领域中已知的一种典型的色标指示，其可以用于将试剂垫的颜色变化与指示特定反应的完成程度的颜色作对照。
图3示出了现有技术中已知的一种示例性的尿检棒。该尿检棒可以用于确定个体尿液中的pH、比重、蛋白质、葡萄糖、甲酮、胆红素、尿胆素原、血液、白血球和亚硝酸盐水平。它由试剂棒-垫构成，该试剂棒-垫被浸入新鲜的尿液样本中，然后再取出。经过预定的时间后，将试剂垫的颜色与标准化的参照图表320相比对。尿液试纸为进行筛查式尿液分析提供了一种便宜且快捷的方法，这有助于确定多种疾病或健康问题的存在。

Claims (10)

1.一种用于测定患者的干眼症的泪液分析条(TAS，100)，其中，所述的TAS包括：
细长的主体部，其包括通过主纵向轴线而相互连接起来的近端部分(10)和远端部分(20)；
所述远端部分(20)包括：
至少一个泪液通道(2)，该泪液通道(2)包括至少一个与所述患者的眼睛流体连通的泪液接收部分，以便从所述眼睛中取样的泪液进入所述通道；
至少一个沿着所述远端部分的长度设置的试剂垫，所述至少一个试剂垫与所述泪液通道流体连通，从而使得所述泪液流经所述泪液通道并流向所述至少一个试剂垫，由此逐步润湿所述至少一个试剂垫；
所述至少一个试剂垫中的每一个都包括对至少一种能够由所述泪液或其成分实现生物、物理或化学触发并提供所述触发的可视指示的试剂的有效测量。
2.根据权利要求1所述的TAS，其特征在于，所述至少一个试剂垫的至少一部分适于根据所述泪液迁移前沿的进程来检测由所述眼睛产成的泪液量。
3.根据权利要求1所述的TAS，其特征在于，所述至少一个试剂垫的至少一部分适于测量所述泪液的至少一种特性。
4.根据权利要求3所述的TAS，其特征在于，所述泪液的所述至少一种特性选自由以下特性所构成的组：(a)选自由乳铁蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、细胞因子、生长因子、至少一种预定的蛋白、葡萄糖和电解质构成的组中的至少一种泪液成分的浓度；和(b)渗量；(c)粘度和表面张力；以及(d)pH。
5.根据权利要求1所述的TAS，其特征在于，所述近端部分包括具有设置在所述近端处的操纵部分的细长支撑部。
6.根据权利要求1所述的TAS，其特征在于，所述细长主体部的所述近端包括手柄。
7.根据权利要求1所述的TAS，其特征在于，所述TAS由选自如下所述的组中的材料制成，即，所述组包括纸、滤纸及其任意组合。
8.根据权利要求1所述的TAS，其特征在于，所述可视指示是颜色的变化，并且所述分析条设有所述颜色变化的色标指示。
9.一种用于检测患者的干眼症的方法，包括：
提供根据权利要求1所述的TAS；
将所述的TAS放置在所述患者下眼睑的中间三分之一和侧向三分之一的交会处；
通过所述的泪液接收部分从患者的眼睛收集有效体积的泪液；
检测以下特征中的至少一个：
经过预定时间后所述泪液迁移前沿的迁移距离；
所述迁移前沿到达一定距离所用的时间；
根据测量到的泪液迁移前沿产生的泪液量；以及，
所述泪液的至少一种特性。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述检测步骤包括检测所述泪液的选自如下所述组的至少一种特性的步骤，即：所述组包括：(a)选自由乳铁蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、细胞因子、生长因子、至少一种预定的蛋白、葡萄糖和电解质构成的组中的至少一种泪液成分的浓度；(b)渗量；(c)粘度和表面张力；以及(d)pH。
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