CN104093432B - 能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物，上述能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物既能有效地发挥防粘连功能，又能以持续地好好粘附于伤口部位的方式具有优秀的粘附性能，并且，不仅具有抗菌性及止血性，而且以适合微创手术、腹腔镜手术等的方式由能够注射的剂型组成。根据本发明，提供能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物，其特征在于，在蒸馏水中包含分子量为6000～20000Da且聚乙二醇(PEG)的含量为65～85重量百分比的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物24～50重量百分比、明胶0.03～5重量百分比及壳聚糖0.03～5重量百分比。

Description

能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物
技术领域
本发明涉及能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物，尤其涉及既能有效地发挥防粘连功能，又能以持续地好好粘附于伤口部位的方式具有优秀的粘附性能，并且，不仅具有抗菌性及止血性，而且以适合微创手术、腹腔镜手术等的方式由能够注射的剂型组成的能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物。
背景技术
粘连意味着在由炎症、创伤、摩擦及手术等引起的创伤等伤口的治愈过程中，血液流出并凝固，从而与周边的脏器或组织发生一次性粘连，其中，随着细胞渗透进去并实现组织化，纤维组织随之过度生成或血液流出并凝固，由此，导致应相互分离的周边脏器或组织相粘连的现象。并且，粘连因在手术部位发生的炎症反应而增加手术部位周边的血纤蛋白(fibrin)数值，此时，若正常形成纤维素分解作用(fibrinolysis)，则不会发生粘连，但若因某种原因致使纤维素分解作用反应被抑制，则由此会发生粘连。
这种粘连现象尤其在手术之后引起严重的问题。粘连现象通常能够在所有种类的手术之后发生，由此，在手术之后的恢复过程中，手术周边部位的脏器或组织能够相粘附，并发生严重的临床后遗症。通常，在开腹手术之后，以67～93％左右的频率发生粘连，其中，虽然有一部分会自发性地分解，但大部分情况下，在伤口愈合之后也存在粘连，由此引发各种后遗症。作为通过粘连来发生的后遗症，在腹腔手术的情况下，包括肠功能障碍、肠梗阻及慢性疼痛等，尤其，妇产科手术之后的粘连被认为会引发不孕(Eur.J.Surg.1997,Supplement577,32-39)。防粘连剂作为防止手术之后发生的组织间的粘连，从而除去二次疾病的发生可能性的产品，是与患者的安全直接相关的非常重要的医疗用产品。
为了防止这种粘连，开发并使用如下方法，1)使手术时的伤口最小化；2)为了防止抗炎剂的使用或纤维素的形成，利用组织纤溶酶原激活剂(tissueplasminogenactivator)来活性化的方法，3)使用物理屏障(抗粘连屏障，anti-adhesionbarrier)的方法。
其中，在使用物理屏障的情况下，在组织的伤口治愈的期间内防止相邻的组织之间形成粘连。这种物理防粘连剂在组织的伤口得到治愈的期间内防止与相邻的组织之间形成粘连，并在规定期间之后，需以自然分解或吸收的方式除去，而使用于防粘连剂的材料本身或其分解产物应对人体无害。
当前，作为商业化的防粘连剂，使用聚乙二醇-聚丙二醇(Polyethyleneglycol-polypropyleneglycol，PEG-PPG)、聚氧乙烯(PolyethyleneOxide，PEO)、聚乳酸(Poly(lacticacid)，PLA)、透明质酸(Hyaluronicacid)、羧甲基纤维素(Carboxymethylcellulose，CMC)、血纤蛋白原(Fibrinogen)、氯化钙溶液(Calciumchloridesolution)、葡聚糖(Dextran)、艾考糊精聚合物(Icodextrincompound)、特氟龙(TeflonTM)、再生氧化纤维素(Oxidizedregeneratedcellulose)、多聚糖酯(Polyglycanester)、泊洛沙姆(poloxamer)等。
但是，这种防粘连剂中的纤维素类或葡聚糖类等虽然为天然高分子，但由于不是组成生物体的成分，因此，当向生物体内插入时，可能会引起异物反应。并且，由于生物体内没有对这种材料的分解酶，不会引起分解，因此，需要以氧化或水解的方式执行操作。另一方面，虽然使用以透明质酸作为主要成分的防粘连溶液，但由于透明质酸在生物体内的半衰期仅为3天，容易被分解，因此，在起到防粘连的作用方面受到限制。并且，合成高分子中的聚乳酸(Poly(lacticacid)，PLA)由于分解产物呈酸性，因此，具有可以引起炎症反应和异物反应的缺点。
并且，用作防粘连剂的物质中有聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG，polyethyleneglycol-polypropyleneglycol-polyethyleneglycol)嵌段共聚物。作为合成高分子的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物为由巴斯夫(BASF)公司生产的高分子，其被公认为是在低温条件下以溶液状态存在，但若温度上升，则实现凝胶化的温度敏感性材料(美国专利号第4188373号、第4478822号及第4474751)。这种聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物根据聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)的比率分为多种，被称为泊洛沙姆407的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物中，聚丙二醇(PPG)嵌段的分子量(polyoxypropyleneglycolmolecularmass)为4000g/mol，具有70％聚乙二醇(PEG，polyoxyethylene)含量(content)。并且，被称为泊洛沙姆188的该高分子的聚丙二醇嵌段的分子量(polyoxypropylenemolecularmass)为1800g/mol，具有80％的聚乙二醇(polyoxyethylene)含量(content)。根据这种聚乙二醇部分和聚丙二醇部分的比率或分子量、酸度及添加剂，会给凝胶化及物性产生影响。
并且，作为目前商用化的防粘连用制剂，形态上划分为溶液、膜及凝胶形态。
第一，溶液形态的防粘连用制剂在起到防粘连功能之前，存在向其他部位流入或过早被分解的情况，因此，存在无法正常进行防粘连功能的情况较多的缺点。
第二，作为膜形态的防粘连用制剂包括赛诺菲生物膜(Seprafilm，Hyaluronicacid-CMC)、健保双全(Medishield，CMC-PEG)、再生氧化纤维素(INTERCEEDTM，Oxidizedregeneratedcellulose)及聚乳酸(SurgiWrap，PLA)等产品，但有报告指出，这些产品具有如下缺点，即，当适用于内部脏器时，无法好好地粘附于脏器表面，即使粘附，也会因脏器的运动无法持续位于伤口部位，并且，在组织本身中，因被识别为异物而相互凝聚，因此，防脏器粘连效果甚微。但是，即使存在这种缺点，也因能够确实地提供作为防粘连的原理之一的抗粘连屏障(anti-adhesionbarrier)，因此，确实没有能够代替这些产品的产品。这种膜形态的产品限制性地主要用于妇产科或脊椎手术等，而在适用于作为当前的手术趋势的微创手术、腹腔镜手术等方面，形态性的限制大。因此，为了使防粘连功能更加明确，确切需要能够持续地好好粘附于手术时产生的伤口部位的粘附性优秀，且以适合作为当前的手术趋势的微创手术、腹腔镜手术等的方式可注射的剂型的防粘连剂。
最后，凝胶形态的防粘连用制剂作为可注射的剂型，为了克服膜和溶液形态的缺点而研发。目前，具有如下产品，即，使用被称为HyskonTM的葡聚糖70(Dextran70)的产品、使用被称为FlowgelTM的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物的产品、使用被称为ADCON的明胶(gelatin)的产品、使用被称为INTERGEL的透明质酸(Hyaluronicacid)的产品及使用被称为GUARDIX-sol的透明质酸-羧甲基纤维素(Hyaluronicacid-CMC)的产品等。伤口治愈所需的时间会根据伤口的程度有所不同，但通常为7天左右，但为了可以期待效果，在7天左右的时间内应帮助伤口部位正常再生，并且，在7天左右的时间内，防止形成伤口相邻组织和纤维组织，之后应自然地被分解、吸收及除去。但在上述凝胶形态的防粘连剂的情况下，由于在伤口治愈之前溶解而排出，且停留于伤口组织的时间不足，因此，不仅无法完全呈现防粘连效果，而且纤维素系列(CMC)和葡聚糖等非生物体来源物质具有在生物体内发生异物反应等问题。
韩国特许登录号1082935(2011年11月07日)涉及多孔性防组织粘连用缓释性制剂膜的制备方法，并公开将聚丙交酯溶解于甲醇、乙醇及丙酮等有机溶剂来制成多孔性膜，在形成于表面和内部的微细气孔涂敷抗生素及消炎剂的产品。但是，聚丙交酯是被称为聚乳酸(polylacticacid：PLA)的合成高分子而使分解产物呈酸性，因此，在生物体内分解的情况下，会在生物体内营造酸性环境，因此，可能会有害，且会存在使生物相容性降低的缺点。并且，当制备膜时，由于使用甲醇、乙醇及丙酮等具有毒性的有机溶剂来溶解聚丙交酯，因而这些有机溶剂在制备过程中无法完全被除去的情况下，在生物体内呈现毒性的可能性高。
并且，韩国特许登录号1070358(2011年09月28日)公开了利用产生凝胶化的纤维素类短纤维来制备的医疗用无纺布防粘连膜。在该特许中，由于使用天然纤维素或再生纤维素材料，因此，虽然材料为天然高分子，但并不是组成生物体的成分，因此，当插入于生物体内时，可引起异物反应。并且，由于生物体内不存在对纤维素系列的材料的分解酶，因此，具有无法以被完全分解的方式处理成分解产物，并向生物体外排出的缺点。
另一方面，美国专利号第6294202号公开了将透明质酸(hyaluronicacid：HA)及羧甲基纤维素(carboxymethylcellolose：CMC)等阴离子性多糖类和聚乙交酯的疏水性高分子相结合来制备成非水溶性的凝胶、膜、泡沫及纤维等形态的防粘连组合物。但是，由于羧甲基纤维素并非是生物体来源物质，因此，可在生物体内引起异物反应或炎症反应。另一方面，聚乙交酯(Polyglycolicacid，PGA)放出乙醇酸(glycolicacid)作为分解产物，从而将周边的酸度降为酸性，由此能够刺激周边组织，并能引起炎症反应。并且，在以膜形态制备的情况下，存在干燥状态下的材料本身并不柔软而坚硬，因此易脆，在与水分相接触的情况下，存在会卷曲的不便，在以膜、泡沫或纤维形态制备的情况下，存在无法固定于生物体内而折叠或无法与需要防粘连的部分相粘结等不便。
并且，美国专利号第6280745B1号公开了以防粘连为目的而使用的药物转运用组合物。该组合物包含聚氧化烯嵌段共聚物等一种以上的结构高分子(constitutivepolymer)、纤维素醚类、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类的改性高分子(modifierpolymer)及脂肪酸皂类的油酸钠、月桂酸钠、癸酸钠及辛酸钠的辅助表面活性剂(co-surfactant)，在此，还包含选自含有抗生素、抗炎症剂等的多种药物中的制剂。其中，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)被公认为由并非生物体来源物质的植物中获得的纤维素加工而成，并能在生物体内引起异物反应，而且，聚丙烯酸酯类等其他改性高分子也并非生物体来源物质，因此具有因生物相容性低而同样能够引起异物反应的问题。
因此，仍旧需要既能有效地发挥防粘连功能，又能以持续地好好粘附于手术时产生的伤口部位的方式具有优秀的粘附性能，且以适合作为当前的手术趋势的微创手术、腹腔镜手术等的方式可注射的剂型的防粘连剂。
发明内容
技术问题
本发明在这种技术背景下，为了解决如上所述的现有技术的问题而提出，本发明的目的在于，提供防粘连用高分子组合物，上述防粘连用高分子组合物既能有效地发挥防粘连功能，又能以持续地好好粘附于手术时产生的伤口部位的方式具有优秀的粘附性能，也具有抗菌性或止血性，进而适合于作为当前的手术趋势的微创手术、腹腔镜手术等。
本发明的另一目的在于，提供防粘连用高分子组合物，上述防粘连用高分子组合物在生物体内尽可能抑制炎症反应或异物反应，由此具有优秀的生物相容性。
解决问题的手段
为了实现上述目的，根据本发明，提供能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物，其特征在于，在蒸馏水中包含分子量为6000～20000Da且聚乙二醇(PEG)的含量为65～85重量百分比的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物24～50重量百分比、明胶0.03～5重量百分比及壳聚糖0.03～5重量百分比。
发明的效果
根据本发明，使用壳聚糖或明胶之类的所谓生物体来源高分子作为防粘连用高分子组合物的组成成分，由此提供既能有效地发挥防粘连功能，又能以持续地好好粘附于手术时产生的伤口部位的方式具有优秀的粘附性能，也具有抗菌性或止血性，并以适合于作为当前的手术趋势的微创手术、腹腔镜手术等的方式由能够注射的剂型组成的防粘连用高分子组合物。
并且，根据本发明，通过包含生物体来源高分子作为组成成分，在生物体内尽可能抑制炎症反应或异物反应，由此提供生物相容性优秀的防粘连用高分子组合物。
附图说明
图1为将本发明的高分子组合物的抗菌性评价结果与以往的情况相比较的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行更详细的说明。
本发明的防粘连用高分子组合物发挥如下功能，在由外科或腹腔镜及内窥镜手术引起的伤口部位以溶液状态注射并涂敷，借助体温来实现凝胶化，从而起到抑制伤口部位的粘连的功能。
在本发明中能够使用的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物可以例举德国巴斯夫公司的销售商标名称“普流尼克(Pluronic)”或“泊洛沙姆(Poloxamer)”等。利用对人体无害的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的温度敏感特性，可制备便于使用且使防粘连的效果得到提高的防粘连用高分子组合物。
尤其，在本发明中，优选地，使用聚乙二醇含量互不相同的两种聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物作为聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物，在这种情况下，各个上述嵌段共聚物的含量应包含12～25重量百分比范围为佳。
在本发明中所使用的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物中的聚乙二醇(PEG，polyoxyethylene)的含量为决定剂型的亲水性的重要因素，因此，在聚乙二醇的含量过少的情况下，难以混合剂型。因此，在本发明中，优选为聚乙二醇含量在65～85重量百分比的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物，更优选为68～82重量百分比的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物。
并且，为了抑制高分子组合物的相分离，本发明的上述高分子组合物根据需要还能包含5～25重量百分比左右的甘油之类的相稳定剂。
添加于本发明的组合物的壳聚糖和明胶作为生物体来源高分子，在与聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物之间借助O2----H+、N3----H+离子之间的氢键和/或NH3+---OH-官能团之间的离子键合来实现键合。这种生物体来源高分子能够以使伤口部位的防粘连效果增大的方式提高高分子组合物的粘附性能，并固定于伤口部位，由此防止向其他部位移动。
明胶具有吸收水来膨润的性质强的特性。并且，相比于肠表面整体上呈阴电荷(negativecharge)，作为属于阳离子组(Cationicgroup)的肠表面的粘附性高分子的明胶整体上呈阳电荷(positivecharge)，因此，在肠表面和明胶之间生成静电键(electrostaticbonds)，持续粘结，由此可视为对肠表面的粘附性，即，生物体粘附性(bioadhesive)优秀。而且，明胶具有使伤口部位的渗透压增加，促进血小板的活性化的功效(TISSUEENGINEERING,Volume11,Number7/8,2005)，因此，包含明胶的本发明的高分子组合物还具有促进血液凝固的止血特性。
由于壳聚糖为属于水凝胶类的肠粘附性高分子中的阳离子组(Cationicgroup)的高分子，整体上呈阳电荷，因此，能够与肠表面进行静电键(electrostaticbonds)，并能借助与肠表面粘附性相关的电子理论(electronictheory)停留于肠表面并粘附。因此，根据本发明所添加的壳聚糖辅助性地助于明胶的肠表面粘附性，使粘附性进一步提高。并且，壳聚糖被公认为因-NH3官能团而呈现抗菌效果(J.Ocul.Pharmacol.Ther.16(2000)261-270)(J.Appl.Polym.Sci.79(2001)1324-1335)，因此，包含壳聚糖的本发明的高分子组合物也呈现优秀的抗菌特性。
并且，本发明的防粘连用高分子组合物可在制备过程中或在涂敷于伤口部位之前包含生长因子，并以防止防粘连用高分子组合物因体温而在伤口部位产生粘连的方式形成膜，通过凝胶化来放出生长因子。
本发明的防粘连用高分子组合物的适用方法包括：第一步骤，当手术时或手术之后在伤口部位注射溶液状态的高分子组合物；第二步骤，借助包含于高分子组合物的生物体来源高分子，使高分子组合物固定于伤口部位；第三步骤，温度因体温而上升，并使溶液状态的高分子组合物凝胶化；以及第四步骤，基于体内分解酶及代谢的组合物的分解及排出。
本发明的防粘连用高分子组合物借助以适当的组成成分进行化学键合的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的温度敏感性，在常温条件下以溶液状态存在，而若适用于体内，则因37℃的温度而凝胶化，从而以防止粘连的方式的屏障作用于伤口组织部位。在常温条件下，由于以溶液形态存在，因此，可以注射于伤口部位，而在适用之后，实现凝胶化，从而局部性地集中于伤口部位，因此可以提高对粘连的屏障效果。
优选地，本发明的防粘连用高分子组合物为了呈现在生物体温度下也优选的凝胶化特性，应分别包含0.03～5重量百分比的壳聚糖或明胶之类的生物体来源高分子、24～50重量百分比的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物。
尤其，优选地，将聚乙二醇含量不同的两种聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物分别在12～25重量百分比范围内与灭菌蒸馏水相混合，并借助化学键合稳定化之后使用。若聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的浓度过低，则即使温度增加也难以形成凝胶，相反，在浓度过高的情况下，因在低温环境下也被凝胶化而使用不便，因此需要进行适当的控制。
另一方面，本发明将壳聚糖和明胶分别限定在0.03～5重量百分比，这是因为在壳聚糖和明胶的量过少的情况下，难以实质性地期待这些成分的添加效果，相反，这些各成分大于5％的情况下，由于含量过多，因而存在有一部分以未被溶解的状态残留于高分子组合物内的可能性，并且，当保管3个月左右的长时间时，可在组合物中呈现壳聚糖和明胶分离的现象，因此，在长期稳定性方面并不优选。
若聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量增大，则聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的凝胶化温度变高，当制备组合物时，会使混合性下降。因此，在本发明中，使聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量成为6000～20000Da。这是因为，凝胶化温度及混合性受分子量的影响，因此，考虑这一问题，通过选定适当分子量的嵌段共聚物来使防粘连用高分子组合物的剂型最优化。
本发明的防粘连用高分子组合物可包含生长因子，生长因子的负载能够在制备步骤中预先混合制备，也能在适用于伤口部位之前在原处(insitu)利用注射器注入生长因子并混合之后使用。作为生长因子，可以使用能够促进伤口部位的组织再生的上皮细胞生长因子(Epidermalgrowthfactors；EGF，beta-urogastrone)、肝素结合表皮生长因子样生长因子(Heparin-bindingEGF-likegrowthfactor；HB-EGF)、转化生长因子-α(transforminggrowthfactor-α；TGF-α)及纤维芽细胞生长因子(Fibroblastgrowthfactors；FGFs)等。这种生长因子在减少生物体稳态性及副作用的方面，以现有研究的动物实验结果为基准，优选为1μg/ml至1mg/ml。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行详细说明。但本实施例仅用于例示本发明，本发明的内容并不局限于这种实施例。
实施例1～实施例9
将3重量百分比的壳聚糖和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物中的15重量百分比的泊洛沙姆188和16重量百分比的泊洛沙姆407添加于灭菌蒸馏水，并在5～8℃的冷藏工序(coldprocess)中利用物理搅拌器以400～500rpm的转速搅拌约2小时，从而完全溶解。在所获得的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物和壳聚糖的混合溶液中添加0.03～5重量百分比的明胶及10重量百分比的甘油(Glycerol)之后，重新搅拌1小时，最终制备了防粘连用高分子组合物。
比较例
除了没有添加明胶之外，以与实施例1～实施例9相同的方法制备了防粘连用高分子组合物。
粘度的测定
利用布鲁克菲尔德(Brookfield)粘度计测定了通过实施例1～实施例9及比较例制备的高分子组合物的基于温度变化的粘度，其结果见表1。
表1
明胶含量和温度的高分子组合物的粘度变化(cPs)
从表1的结果中可以预料，明胶的含量从0.03重量百分比越接近5重量百分比，在35℃温度下的粘度呈现出高达至3.96倍的倾向，因此，当适用于伤口部位时，肠粘附性得以提高。实施例的这种粘度值为比未包含明胶的比较例高出1.7倍至6.6倍左右的值，结果可知，比较例与本发明的实施例相比，肠粘附性降低。
应力的测定
应力也是用于评价粘附性能的一个指标，因此，将表1的实施例7的高分子组合物的应力也与灭菌蒸馏水、泊洛沙姆样品一同进行了测定并进行了对比。
将高分子组合物分别按1mL涂敷于样品之后，在37℃恒温箱中放置10分钟左右，来实现凝胶化之后，在万能试验机固定涂敷样品的载玻片(slideglass)，使高分子组合物和适配体的表面相粘结，之后测定高分子组合物和适配体相粘结并分离时的最大应力，其结果见表2。
表2
蒸馏水、泊洛沙姆及本发明的高分子组合物的最大应力
样品 最大应力(Mpa)
灭菌蒸馏水 0.01
泊洛沙姆对照组 0.01
实施例7 0.03
查看表2的结果，在灭菌蒸馏水或泊洛沙姆的情况下，相比于其本身的应力，即所提供的压力，拉动的力仅为0.01MPa，但本发明实施例7的高分子组合物的最大应力为0.03MPa，增加了三倍。从这种事实中可知，本发明的高分子组合物适用于伤口部位的情况下，基于血流等流体的流动性减少，能够局部性地停留于伤口部位的粘附性变大。
抗菌性试验
当手术时或手术之后适用防粘连用高分子组合物的情况下，容易在手术现场被作为超级细菌的耐抗生素菌，即，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)感染，因此，通过作为超级细菌的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌评价了抗菌性。
将耐甲氧西林金黄色葡萄球菌稀释于胰酪胨大豆肉汤(TSB)培养基的菌和将胰酪胨大豆肉汤培养基20mL与表1的实施例7的高分子组合物试样A及常用的防粘连用凝胶产品B各4g一同混合之后，将各个防粘连用高分子组合物和菌相混合的试样100μl滴在平板培养基的中央，并利用灭菌涂抹棒均匀地涂抹于整个培养基之后，在35℃条件下培养24小时，由此分析菌的分布度，并将其结果图示于图1中。
从图1的图表的结果可以确认，本发明的防粘连用高分子组合物呈现出大约81％的抗菌性，与呈现45.1％的抗菌性的常用的防粘连用凝胶相比，具有1.79倍的高的抗菌性，因此，若将本发明的高分子组合物适用于手术时或手术之后的患者，则能够在24小时之内杀灭80％的在手术现场容易被感染的耐抗生素超级细菌，由此，能够在初期降低由感染引起的并发症等致命的危险性。
止血性试验
为了分析根据实施例制备的本发明的高分子组合物的血液凝固时间，使用活化部分凝血活酶时间测定试剂盒(activatedPartialthromboplastinTimeKit)进行了评价。将0.1mL的血浆放入测试管，并在37℃条件下培养2分钟之后，添加0.1mL的活化部分凝血酶原时间试剂(aPPT)，在37℃条件下培养3分钟。放入0.1mL的本发明的高分子组合物，并在10分钟内测定了凝固时间。
表3
本发明的高分子组合物的止血性评价
止血反应时间(分钟)
实施例3 6
实施例4 3.5
实施例5 2.6
实施例6 2
实施例7 1.2
比较例 无凝固反应
从表3中可以确认，包含明胶的本发明的高分子组合物与比较例不同，在6分钟之内引起血液凝固反应，尤其，根据明胶的含量，凝固时间呈现出差异。因此，可知包含明胶的本发明的高分子组合物具有止血性能。
本发明的组合物的防粘连试验
在老鼠的盲肠的表面和腹膜弄出人为的伤口，引发强制粘连，并利用根据实施例5和实施例7制备的本发明的高分子组合物对伤口部位进行处理，从而在1周之后观察了老鼠的盲肠和腹膜的防粘连效果，并且，为了比较，与对灭菌蒸馏水、泊洛沙姆及比较例的结果一同表示在表4。粘连的程度以划分为0至5的方式进行了评价(分别意味着表示粘连程度的百分比；0＝未引起粘连的情况；1＝引起一部分点状(focal)的粘连的情况；2＝点状的粘连多的情况；3＝发生面状的粘连的情况；4＝面状的粘连深入发生的情况；5＝与面状的粘连一同形成血管的情况)。
表4
样品 平均粘连分数
灭菌蒸馏水 2.5
泊洛沙姆 1.9
比较例 1.3
实施例4 1.0
实施例7 0.6
从表4中可知，与仅使用灭菌蒸馏水的情况相比，在使用根据本发明的实施例7制备的高分子组合物的情况下，粘连的程度呈现出低4倍左右，即使与比较例相比，呈现出2倍以上的粘连防止效果，因此，与现有的相比，本发明的防粘连特性卓越。
实施例10：基于聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的种类的高分子组合物的粘度测定
利用布鲁克菲尔德(Brookfield)粘度计测定以含有灭菌蒸馏水、壳聚糖3重量百分比及明胶3重量百分比，聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物包含不同量的泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的方式组成的高分子组合物的粘度，并将其结果记载于表5中。
表5
基于聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的防粘连用高分子组合物的粘度(cP)
407:188 10℃ 20℃ 25℃ 30℃ 35℃
16:0 3042 9590 21780 43873 48974
16:15 1021 4150 5216 48210 51260
16:17 1278 5583 6245 59735 64146
16:20 2860 7981 18978 64754 65191
从表5的结果中确认了粘度值根据聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的种类和组成而不同的呈现，包含壳聚糖和明胶，并仅由泊洛沙姆407组成的高分子组合物的粘度在20℃条件下急剧上升并实现凝胶化，相反，两种聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物以16重量百分比:15重量百分比的比相混合的组成成分在30℃左右实现凝胶化，且初始粘度值更低。因此，可知由单种的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物、壳聚糖及明胶组成的防粘连用高分子组合物因初始粘度值高而在伤口部位注射方面存在略有困难的问题，但由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188两种聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物组成的防粘连用高分子组合物由于初始粘度值低，因此，注射更为容易，并且，由于最终粘度值更高，因此，更坚固地粘附于伤口部位，而且，由于凝胶化温度为30℃左右，因此，保管和使用更加容易。
产业上的可利用性
本发明既能有效地发挥防粘连功能，又能以持续地好好粘附于伤口部位的方式具有优秀的粘附性能，不仅具有抗菌性或止血性，而且能够有用地适用于实施微创手术、腹腔镜手术时或手术之后的伤口部位的防粘连。
以上，通过特定的优选实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于上述实施例，在不脱离本发明的要旨的范围内，能够通过本发明所属技术领域的普通技术人员来进行多种变更和修改。

Claims (5)

1.一种能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物，其特征在于，在蒸馏水中包含分子量为6000～20000Da且聚乙二醇的含量为65～85重量百分比的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物24～50重量百分比、明胶0.03～5重量百分比及壳聚糖0.03～5重量百分比。
2.根据权利要求1所述的能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物，其特征在于，上述聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物为聚乙二醇含量互不相同的两种嵌段共聚物。
3.根据权利要求2所述的能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物，其特征在于，上述聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的含量分别为12～25重量百分比。
4.根据权利要求1所述的能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物，其特征在于，上述能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物还包含甘油作为用于抑制组合物的相分离的稳定剂。
5.根据权利要求1所述的能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物，其特征在于，上述能够负载生长因子的防粘连用高分子组合物还包含选自上皮细胞生长因子、肝素结合表皮生长因子样生长因子、转化生长因子-α及纤维芽细胞生长因子中的至少一种作为生长因子。
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