BR112014023068B1 - Composição aquosa para prevenir, inibir ou tratar infecção e respectivo uso - Google Patents

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Abstract

composição aquosa para prevenir, inibir ou tratar infecção, respectivo uso e método para prevenir e/ou tratar infecções composições compreendendo uma mistura de um polipeptídeo catiônico antimicrobiano e um segundo polímero farmaceuticamente aceitável são reveladas, bem como métodos e usos das mesmas para o tratamento e prevenção de infecções que ocorrem quando nossas barreiras naturais de defesa são quebradas.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA A QUALQUER PEDIDO PRIORITÁRIO
[001] Este Pedido reivindica o benefício do Pedido provisório US 61/615.150, depositado em 23 de março de 2012, Pedido provisório US 61/625.757, depositado em 18 de abril de 2012, Pedido provisório US 61/625.760, depositado em 18 de Abril de 2012 e Pedido Provisório US 61/716.242, apresentado a 19 de outubro de 2012, as descrições de cada um são aqui incorporadas por referência na sua totalidade, quando permitido.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Quando as barreiras são quebradas, as infecções ocorrem. Cirurgia, trauma e queimaduras, instrumentação médica (por exemplo, cateterismo, ventilação), feridas crônicas (por exemplo, úlceras do pé diabético) e uma variedade de doenças interrompem nossas barreiras naturais de defesa. Em quase todos os casos, essas “feridas” se tornam contaminadas com micróbios. Em seguida, o terreno de feridas proporciona um excelente ambiente para o crescimento microbiano. A batalha começa, e é guerra de trincheiras. Tecidos danificados (“rachaduras e fendas”), fluxo sanguíneo alterado e produção de exudato, mudanças na temperatura local, pH e oxigenação dos tecidos, bem como a falta de bactérias comensais, podem contribuir. Além disso, sangramento e extravasamento vascular podem fornecer fluidos e nutrientes que, finalmente, apoiam o crescimento microbiano. A colonização bacteriana ou fúngica, e/ou infecção evidente podem ocorrer. Os biofilmes microbianos podem ajudar os micróbios a criarem seus próprios ambientes locais. Vários ambientes cirúrgico, de trauma e médicos envolvem quebra das nossas barreiras naturais de defesa e merecem atenção especial, pois os resultados podem variar de cura rápida à sepse letal.
[003] As barreiras naturais são geralmente referidas por seus sítios anatômicos, como a pele, epitélio pulmonar, mucosa gastrointestinal, etc. Estes nomes podem implicar um nível de simplicidade que é injustificável. Estas barreiras são muitas vezes passivas e ativas. Eles podem envolver uma variedade de células, glicoproteínas secretadas, componentes da matriz e fluidos que atuam em conjunto para fornecer uma defesa eficaz contra a invasão microbiana. Em alguns locais, os micróbios residentes contribuem para a ação da barreira contra outros invasores potenciais. Sob a maioria das circunstâncias, essas barreiras físicas e funcionais são altamente eficazes. No entanto, podem ser interrompidas muito facilmente por insultos mecânicos ou químicos. Além disso, algumas doenças sistêmicas podem enfraquecer nossas barreiras naturais e aumentam o risco de quebra, como ocorre em úlceras do pé diabético ou fibrose cística. Finalmente, a primeira infecção pode enfraquecer as defesas do hospedeiro contra a infecção secundária, como ocorre na gripe, seguido de pneumonia bacteriana ou trichomonas vaginalis seguido por certas doenças sexualmente transmissíveis (por exemplo, HIV).
[004] As barreiras quebradas de defesa deixam o hospedeiro susceptível à infecção por uma ampla variedade de micróbios, variando a partir de organismos comensais geralmente benignos com agentes patogênicos agressivos. Comumente, somos nossa própria fonte dos micróbios que contaminam as nossas feridas. O corpo humano recebe um grande número de bactérias, predominantemente na pele, na boca e no trato GI inferior. Estima-se que existam mais células bacterianas (1014) do que as células de mamíferos (1013) dentro do espaço de um corpo humano. Apesar desta estreita relação com os micróbios, a maioria dos nossos tecidos (incluindo o sangue, tecido subcutâneo, músculos, cérebro) permanece estéril até o rompimento das barreiras naturais. Outras pessoas e fontes ambientais de micróbios também são importantes, especialmente nos serviços de saúde. Uma vez que uma barreira é quebrada, a contaminação microbiana, colonização em nível crítico, formação de biofilme e/ou infecção evidente podem ocorrer. Colonização e/ou infecção polimicrobiana é comum em certos ambientes (por exemplo, úlceras do pé diabético, infecções intra-abdominais complexas), e pode envolver aeróbios, anaeróbios, ou ambos.
[005] Abordagens anteriores para a prevenção e tratamento dessas infecções demonstraram deficiências substanciais. Ambas a falta de eficácia e a toxicidade de tecidos foram desafios. Antimicrobianos muitas vezes não conseguem chegar aos espaços teciduais adequados e/ou não conseguem permanecer ativos durante o tempo necessário para prevenir ou tratar a infecção. Superfícies complexas, como as da cavidade abdominal ou grandes queimaduras são particularmente difíceis de cobrir de forma eficaz. Finalmente, a aplicação segura de materiais antimicrobianos suficientes em determinados espaços do tecido (como através de equipamentos laparoscópicos ou artroscópicos) pode ser desafiador. Os agentes antimicrobianos que são facilmente aplicados por estes métodos tendem a ser materiais à base de solução com uma capacidade limitada para se ligar aos tecidos e permanecem ativos ao longo do tempo.
[006] Os biofilmes representam um desafio particular. Evidências crescentes apontam para a resistência dos biofilmes bacterianos a uma variedade de abordagens antimicrobianas e ao seu papel nos resultados adversos de pacientes. Estas comunidades microbianas resistem aos antissépticos e antibióticos tradicionais através de vários mecanismos, incluindo, entre outros, sua própria produção de substâncias poliméricas extracelulares, que são muitas vezes carregadas negativamente (aniônicos). A penetração destes materiais por agentes antimicrobianos tradicionais é muitas vezes limitada. Por exemplo, em feridas agudas (por exemplo, cirurgia e trauma), tecido desvitalizado e corpos estranhos (por exemplo, implantes de próteses) podem apoiar a formação de biofilme e, assim, aumentar a probabilidade de infecção evidente. Em feridas crônicas (como úlceras do pé diabético), biofilmes podem persistir e levar à cicatrização retardada. Instrumentos médicos, como ventiladores e cateteres podem ser um local de formação de biofilme e fornecem uma fonte de infecção.
[007] O tratamento antimicrobiano de infecções precoces pode alterar o curso da infecção, resultando em infecções mais resistentes e mais perigosas. Estratégias antimicrobianas comuns se focam na utilização de antibióticos seletivos (por exemplo, penicilina para organismos gram-positivos), de modo a evitar o desenvolvimento de bactérias que são resistentes aos antibióticos de amplo espectro. Inadvertidamente, esta estratégia importante pode ter consequências negativas sobre um paciente individual, onde os antibióticos direcionados resultam na emergência de um micro-organismo diferente agressivo (por exemplo, Pseudomonas). Desta forma, as feridas tratadas podem se tornar o local de um “desfile de patógenos”, em que uma espécie microbiana precoce dominante (por exemplo, Staphylococcus aureus) é substituída por uma segunda (por exemplo, MRSA, Staphylococcus aureus resistente à meticilina) e, talvez, até uma terceira e quarta espécies microbianas (por exemplo, uma espécie gram-negativa multirresistente).
[008] O grande número de resultados adversos de pacientes em ambientes de saúde avançados de hoje ressalta as inadequações da técnica anterior na prevenção e tratamento dessas infecções. Vários pontos fracos chave incluem:
[009] 1. Baixa atividade antimicrobiana em ambientes de tecido e em biofilmes;
[0010] 2. Distribuição inadequada para o espaço do tecido relevante;
[0011] 3. Atividade de barreira limitada, se houver;
[0012] 4. Amplitude estreita da atividade antimicrobiana permite o “desfile de patógenos”;
[0013] 5. Tratamento inadequado favorece mais resistência aos antimicrobianos; e/ou
[0014] 6. Toxicidade tecidual.
[0015] Os cenários de infecções de feridas e de barreiras quebradas são comuns e caros. Apenas nos EUA, aproximadamente 12 milhões de lesões traumáticas são tratadas nos departamentos de emergência a cada ano. Além disso, existem mais de 50 milhões de cirurgias (internação e ambulatório). O Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos indica que existem mais de 1,7 milhões de infecções associadas aos cuidados de saúde por ano, resultando em cerca de 100.000 mortes e US$ 30 bilhões em custos de saúde por ano. Muitas destas infecções associadas aos cuidados de saúde começam com barreiras quebradas. Exemplos incluem infecções de local cirúrgico (SSIs), infecções do trato urinário associadas ao uso de cateter e pneumonia associada à ventilação mecânica. As feridas crônicas associadas com úlceras de pressão (escaras) e úlceras do pé diabético apresentam os seus próprios desafios.
[0016] Além da infecção, vários outros resultados associados à ferida ainda permanecem como grandes desafios. Estes incluem a perda de sangue, aderências teciduais/cicatrizes, e má cicatrização de feridas. E, em alguns casos, os tratamentos antimicrobianos conhecidos agravam estes problemas. Alguns tratamentos antimicrobianos (incluindo lavagens com antibióticos) podem resultar em respostas excessivas do tecido (por exemplo, aderências teciduais e cicatrização). Certos materiais antissépticos/antimicrobianos podem alterar a cicatrização de feridas, resultando em respostas teciduais insuficientes (por exemplo, má cicatrização de feridas, falta de resistência da ferida).
[0017] A hemostasia eficaz em feridas também continua sendo um problema significativo. Materiais hemostáticos foram descritos e são utilizados em uma variedade de ambientes, incluindo em traumas e cirurgias. Apesar de eficaz em algumas situações, estes materiais não fornecem soluções ideais para os desafios. Em primeiro lugar, há momentos em que a hemostasia é insuficiente e muito sangramento ocorre, potencialmente, com consequências letais. Em alguns destes casos a hemostasia ocorre, no entanto, ocorre posterior sangramento novamente. Isto pode ser devido à atividade fibrinolítica. Além dos problemas decorrentes da perda de sangue, componentes do sangue extravasados nos tecidos podem contribuir para resultados adversos adicionais, incluindo infecção e as respostas fibróticas observadas com aderências teciduais pós-cirúrgicas. Em segundo lugar, em alguns casos, os materiais hemostáticos causam problemas ao entrar na corrente sanguínea e causarem a coagulação (trombose) dentro dos vasos sanguíneos, potencialmente, com resultados letais. Em terceiro lugar, em alguns casos, os materiais de tratamento de feridas (incluindo materiais hemostáticos) podem servir como um local para infecção subsequente ou podem resultar em respostas anormais de tecido, como a formação de adesão e/ou formação de cicatrizes do tecido, resultando em efeitos médicos adversos. São necessárias abordagens melhoradas para hemostasia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0018] De acordo com modalidades da invenção, uma mistura de um polipeptídeo catiônico antimicrobiano e um segundo polímero farmaceuticamente aceitável é usada no tratamento e prevenção de infecções que ocorrem quando as barreiras naturais de defesa são quebradas. Estas novas composições podem fornecer duas funções: atividade antimicrobiana direta e atividade de barreira. Modalidades da invenção direcionam um ou mais pontos fracos de antimicrobianos anteriores descritos acima. Notavelmente, tem sido reconhecido que a eficácia da maior parte dos antissépticos e antibióticos anteriores baseava-se em determinações de atividade antimicrobiana em solução com os micróbios em suspensão (ensaios MIC), que produzem resultados que não são necessariamente indicativos da eficácia nos tecidos, e assim poderia se afastar da determinação da eficácia nos tecidos. Por outro lado, os inventores focaram na criação e seleção de agentes de ampla atividade antimicrobiana, especialmente em superfícies de tecido e no terreno (“rachaduras e fendas”) das feridas. Isto inclui a formação de uma barreira que contém elementos catiônicos (positivamente carregados) que podem inibir o movimento de determinadas substâncias ou as células que apresentam elementos aniônicos (por exemplo, micro-organismos). Em uma modalidade, os polipeptídeos sintéticos catiônicos destas composições contêm, pelo menos, um segmento catiônico e pelo menos um segmento hidrofóbico, são compostos substancialmente de aminoácidos naturais, e são amplamente antimicrobianos (isto é, contra bactérias gram-positivas e gram-negativas). Eles também podem ser concebidos para a automontagem, com base, em parte, à interação dos seus segmentos hidrofóbicos. Além disso, os polipeptídeos sintéticos são formulados com um segundo polímero farmaceuticamente aceitável para proporcionar uma composição que é diretamente antimicrobiana eficaz e que reveste os tecidos. Estas misturas podem também apresentar propriedades hemostáticas. Em algumas modalidades, o segundo polímero farmaceuticamente aceitável não é um polietileno glicol (PEG).
[0019] As modalidades da invenção podem ser utilizadas isoladamente ou em combinação com outros materiais que proporcionam atividades semelhantes ou complementares.
[0020] Uma modalidade proporciona a composição aquosa para a prevenção, inibição ou tratamento de infecção que compreende: uma mistura que compreende um ou mais polipeptídeos catiônicos sintéticos com atividade antimicrobiana; e um segundo polímero farmaceuticamente aceitável, que não é um material sintético, polipeptídeos catiônicos com atividade antimicrobiana; em que as quantidades de um ou mais polipeptídeos catiônicos sintéticos e o segundo polímero farmaceuticamente aceitável são, cada um, pelo menos, cerca de 100 μg/mL com base no volume total da composição aquosa; em que a quantidade do segundo polímero farmaceuticamente aceitável é de pelo menos cerca de 10% em peso, com base no peso de um ou mais polipeptídeos catiônicos sintéticos; e em que os polipeptídeos catiônicos sintéticos e o segundo polímero farmaceuticamente aceitável são mutuamente miscíveis em água.
[0021] Os polipeptídeos catiônicos sintéticos com atividade antimicrobiana e o segundo polímero farmaceuticamente aceitável são considerados mutuamente miscíveis se, pelo menos, cerca de 90% dos componentes poliméricos permanecem mutuamente solúveis 24 horas após a mistura e mantendo em temperatura ambiente em água a uma concentração de cada polímero de 1 mg/mL, após o exame visual.
[0022] Em outra modalidade, um ou mais do polipeptídeos catiônicos sintéticos na composição aquosa compreendem um segmento com um comprimento de cadeia de pelo menos 40 resíduos de aminoácidos.
[0023] Em outra modalidade, os polipeptídeos catiônicos sintéticos na composição aquosa compreendem substancialmente todas as subunidades de aminoácidos naturais.
[0024] Em outra modalidade, os polipeptídeos catiônicos sintéticos na composição aquosa são caracterizados por pelo menos um segmento contendo pelo menos cinco resíduos de aminoácidos catiônicos consecutivos e pelo menos um segmento contendo pelo menos cinco resíduos de aminoácidos hidrofóbicos consecutivos.
[0025] Em outra modalidade, o segundo polímero farmaceuticamente aceitável na composição aquosa é selecionado do grupo que consiste em celulose, alginato, colágeno, surfactante polimérico, polietileno glicol, álcool polivinílico, poliuretano, polivinil pirrolidinona (PVP), fibrina (fibrinogênio), proteínas do sangue e proteínas do tecido.
[0026] Em outra modalidade, a atividade antimicrobiana da composição aquosa é maior do que 3 logs de morte de Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli em ensaios de tempo-morte de 60 minutos padrões em uma concentração de polipeptídeos catiônicos sintéticos de 100 μg/ml ou menos.
[0027] Em outra modalidade, a composição aquosa é ainda caracterizada pela capacidade para interromper ou inibir um biofilme in vitro em uma concentração de polímero total de 40 mg/ml ou menos.
[0028] Em outra modalidade, a composição aquosa é ainda caracterizada por uma atividade de barreira, como medido por uma diminuição da taxa de difusão de um corante aniônico de mais de 2 logs em uma concentração total de polímero de 40 mg/mL ou menos.
[0029] Em outra modalidade, a composição aquosa é ainda caracterizada por um módulo de armazenamento de pelo menos 50 Pa em uma concentração total de polímero de menos de 40 mg/mL.
[0030] Em outra modalidade, a composição aquosa é ainda caracterizada por um módulo de armazenamento de pelo menos 50 Pa em uma concentração total de polímero de menos de 40 mg/mL e uma capacidade de passagem através de uma agulha de 20g usando menos do que 60 N de pressão.
[0031] Em outra modalidade, a composição aquosa é ainda caracterizada por uma capacidade para passar através de uma agulha de 20g e recuperar um mínimo de 70% da sua força como medida pelo módulo de armazenamento dentro de 10 minutos.
[0032] Em outra modalidade, a composição aquosa está na forma de uma solução, um gel, um creme, uma espuma, ou uma compressa.
[0033] Em outra modalidade, a composição aquosa é ainda caracterizada como sendo, em combinação com, ou ligação a, um material de compressa, incluindo, entre outros, a uma gaze ou uma esponja.
[0034] Em outra modalidade, a composição aquosa tem uma atividade pró-coagulante, atividade pró-hemostática, ou ambas.
[0035] Em outra modalidade, a composição aquosa compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo (API) selecionado a partir do grupo que consiste em esteroides, agente pró-inflamatório, agente anti- inflamatório, agente antiacne, agente hemostático conservante, agente angiogênico, agente de cicatrização de feridas, agente anticâncer e outros agentes antimicrobianos.
[0036] Outra modalidade fornece uma utilização de qualquer uma das composições aquosas aqui descritas para qualquer uma ou mais das selecionadas a partir do grupo que consiste em prevenção de infecções, tratamento de infecções, tratamento para anti-infecção tópica, tratamento para a descolonização microbiana, tratamento de feridas, tratamento local da cirurgia, tratamento trauma, tratamento de queimaduras, tratamento de úlceras do pé diabético, tratamento do olho, tratamento de infecções vaginais, tratamento de infecções do trato urinário, sanitização de mãos, para revestimento de dispositivos e/ou implantes protéticos, conservação de alimentos e preservação solução.
[0037] Outra modalidade fornece um método para a prevenção e/ou tratamento de infecções compreendendo: contatar um tecido de um paciente sujeito com qualquer uma das composições aquosas aqui descritas.
[0038] Em outra modalidade, o método compreende ainda aplicar pressão negativa a uma ferida.
[0039] Em outra modalidade, o método compreende ainda tratar o paciente sistemicamente com outros antibióticos e/ou localmente com outro antimicrobiano, e/ou, pelo menos, um selecionado de um grupo que consiste em um antibiótico, um agente antibiofilme, um surfactante, e uma combinação dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0040] A FIG. 1 descreve exemplos de polipeptídeos catiônicos sintéticos, Kx(rac-L)y e KxLy. Estes polipeptídeos contêm um segmento catiônico de aminoácidos lisina e um segmento hidrofóbico de aminoácidos leucina. Os segmentos catiônicos para fornecer a interação multimérica com substâncias aniônicas, incluindo superfícies bacterianas. Os segmentos hidrofóbicos se associam em meio aquoso, levando à formação de diversas estruturas, como multímeros em soluções, micelas, folhas e fibras. Estas interações hidrofóbicas são importantes na formação da barreira.
[0041] A FIG. 2 é uma tabela (Tabela 1), que mostra exemplos de polipeptídeos catiônicos sintéticos sintetizados utilizando (A) uma amina ou (B) um iniciador organometálico Co(PMe3)4.
[0042] A FIG. 3 é um cromatograma de permeação em gel de um ensaio de extensão de cadeia.
[0043] A FIG. 4 é um cromatograma de permeação em gel de um representante desprotegido de copolipeptídeo dibloco.
[0044] A FIG. 5 é um interferograma de transformada de Fourier de refletância total atenuada (ATR-IR) de monômeros.
[0045] A FIG. 6 é um interferograma de infravermelhos com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (ATR-IR) da mistura de reação em bruto e uma polimerização completa.
[0046] A FIG. 7 mostra um espectro de massa por ionização e dessorção a laser assistida por matriz (MALDI) de um peptídeo representativo.
[0047] A FIG. 8 mostra um espectro de ressonância magnética nuclear de próton líquida (H1-RMN) de um copolipeptídeo representativo desprotegido em d-TFA.
[0048] A FIG. 9 mostra um ensaio de tempo-morte com antimicrobiana in vitro (60 min) contra S. epidermidis (RMA 18291), e E. coli (ATCC 25922) utilizando K100(rac-L)20.
[0049] A FIG. 10 mostra a tempo-morte com antimicrobiano in vitro (60 min) contra S. epidermidis (RMA 18291), e E. coli (ATCC 25922), utilizando K100L40.
[0050] A FIG. 11 é uma tabela (Tabela 2) que mostra tempo-morte com antimicrobianos in vitro de K100(rac-L)20 e soluções 1:1 K100(rac- L)2o:Poloxâmero 407 em concentrações de 10 e 100 μg/ml contra S. aureus (29213), e Pseudomonas aeruginosa (27853) após 5 e 60 min.
[0051] A FIG. 12 é uma tabela (Tabela 3) que mostra tempo-morte com antimicrobiano in vitro de soluções de K100(rac-L)20 em concentrações de 10 e 100 μg/ml contra uma variedade de bactérias gram-positivas e gram-negativas e fungos depois de 60 min de tempo de contato.
[0052] A FIG. 13 mostra que K100(rac-L)20 e K100L40 em concentrações de 0,1- 20 mg/mL são eficazes contra biofilmes de P. aeruginosa in vitro (tempo de contato de 24 horas).
[0053] A FIG. 14 mostra um ensaio de tempo-morte com antimicrobiano in vitro contra o S. aureus (29213) e P. aeruginosa (27853) após 5 e 60 min, usando K100(rac-L)20 em concentrações de 10 e 100 μg/mL com outras proporções de excipientes: 5:1 Ki00(rac- L)20:Poloxâmero 407, 2:1 K100(rac-L)20:HEC e 3:1 K100(rac-L)20:Peg 400.
[0054] A FIG. 15 ilustra um ensaio in vitro tempo-morte com antimicrobiano contra S. aureus (29213) depois de 30 min, utilizando K100L40 (10 μg/ml) isolado e em combinação com os éteres de celulose (metilcelulose (MC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), e hidroxietil celulose (HEC)), em uma proporção de 1:1.
[0055] A FIG. 16 é uma tabela (Tabela 4) que mostra um ensaio morte-tempo com antimicrobiano in vitro contra S. aureus (29213), S. epidermidis (RMA 18291), P. aeruginosa (27853), e E. coli (25922 ) após 60 min. de tempo de contato. As concentrações de K100L40 de 10 e 100 μg/mL, com outras proporções de hidroxietil celulose: 1:2 de K100(rac- L)20:HEC e 1:20 K100(rac-L)20 foram testadas.
[0056] A FIG. 17 mostra um ensaio de barreira, onde uma preparação de polipeptídeo catiônico sintético a 2% (K100L40) demonstrou ser altamente eficaz em bloquear a difusão de um corante colorido aniônico durante um período de 48 horas. Por contraste, o corante se difundiu facilmente (em 5 minutos) através de preparação a 2% de polietileno glicol (10.000).
[0057] A FIG. 18 mostra uma ligação de polipeptídeo catiônico sintético a Vitroskin©, um análogo de tecido sintético. Uma porção substancial de copolipeptídeos marcados com FITC aplicada demonstrou permanecer associada com Vitroskin©, conforme demonstrado usando soluções a 1% de FITC-K100(rac-L)20 e FITC-K100-L40. Em comparação, a maioria de BSA marcado foi removida por lavagem. O % restante foi determinado utilizando fluorescência de FITC (Aθxc = 495 nm, Aθm = 521 nm) após 1-10 lavagens e calculado como 100% menos o percentual removido.
[0058] A FIG. 19 mostra atividade antimicrobiana in vitro de Kioo(rac-L)20 e K100L40 (100-3000 μg/ml) sobre uma superfície Vitroskin© contra S. aureus, 0 e 5 lavagens (5 x 1 mL). Cada pedaço de 3 cm x 3 cm de Vitroskin© foi incubado com S. aureus durante 60 min.
[0059] A FIG. 20 mostra A) valores de firmeza para misturas de soluções a 1% de polipeptídeos catiônicos sintéticos com 1% de hidroxietil celulose (HEC, Natrosol HHX) em água; e B) o trabalho de valores de adesão para as misturas de soluções a 1% de copolipeptídeos com 1% de hidroxietil celulose (HEC, Natrosol HHX) em água.
[0060] A FIG. 21 é uma tabela (Tabela 5) que mostra que os dados de perfil de análise de textura do polipeptídeo catiônico sintético puro e misturas de HEC, a. Valores para 1% (p/p) de polipeptídeo em água, b. Valores para 1% de polipeptídeo/1% de HEC (p/p) em água, c. Parâmetro de interação: ΔF = Fmix (poli/HEC) - (Fpoli + FHEC). Onde Fmix(poli/HEC) = firmeza de 1% polipeptídeo/1% HEC, Fpoli = firmeza de solução a 1% de polipeptídeo, e FHEC = firmeza de 1% de HEC (Natrosol HHX) em água. Um tratamento semelhante dos dados foi realizado para o trabalho de parâmetro de interação de adesão.
[0061] A FIG. 22 mostra A) Cepa e B) frequência de varredura da mistura sinérgica de 1% K100L40/l% HEC e de componentes individuais a 1% em água. ■ = 1% K100L40/1% de HEC, • = 1% K100L40, e ▼ = 1% de HEC. Valores G’ = símbolos cheios e G’’= símbolos abertos.
[0062] A FIG. 23 demonstra que as soluções de polipeptídeos catiônicos sintéticos (soluções anti-infecciosas; esquerda) e hidrogéis de polipeptídeos catiônicos sintéticos (barreira de gel; direita) são eficazes para revestir feridas abertas em um modelo suíno. Polipeptídeos catiônicos sintéticos foram marcados com fluorescência.
[0063] A FIG. 24 mostra a atividade antimicrobiana de K100(rac-L)20 em um modelo de infecção de roedores. Tela de polipropileno foi inserida por via subcutânea em ratos, seguido por 107 MRSA (33.593). Após 15 min., 10, 2 ou 0,4 mg/mL de K100(rac-L)20 ou água foram adicionados. Após 2 dias, a tela implantada e o tecido circundante foram analisados para a contagem bacteriana de MRSA.
[0064] A FIG. 25 mostra a atividade antimicrobiana de K100(rac-L)20 em um modelo suíno de ferida aberta. Cada ferida foi contaminada com bactérias (S. epidermidis, P. aeruginosa (isolado clínico de porco)). Depois de 2 horas, as feridas foram lavadas com solução salina e tratadas com 5 mL de artigo de teste ou água. Artigos do ensaio: K100(rac-L)20 a 10, 2, 0,4 mg/mL, 10 mg/mL K100(rac-L)20 e 30 mg/mL de PEG 400 em água, e água deionizada como controle. Gaze embebida em água ou artigo de teste foi colocada em cima da ferida. As feridas foram biopsiadas 4 horas após o tratamento.
[0065] A FIG. 26 mostra que um hidrogel de K100L40 previne a infecção em um modelo suíno de ferida aberta. Para cada ferida o hidrogel foi aplicado no leito da ferida e gaze. A gaze embebida em hidrogel foi colocada em cima das feridas. Solução salina foi usada como um controle. Após 15 min. cada ferida foi contaminada com bactérias (S. epidermidis, P. aeruginosa (isolado clínico de porco)). Artigos de teste de Hidrogel: K100L40 a 10 mg/mL, K100L40 a 5 mg/mL e 10 mg/mL de HEC, K100L40 a 2 mg/ml e 15 mg/mL de HEC, e solução salina como controle. As feridas foram biopsiadas 4 horas após a aplicação do hidrogel.
[0066] A FIG. 27 descreve polipeptídeos catiônicos sintéticos ligados a um material esponjoso aceitável medicamentosamente. Este conceito de produto ilustra uma forma em que copolipeptídeos poderiam ser colocados em contato com feridas, a fim de facilitar o fornecimento da atividade hemostática e/ou antimicrobiana.
[0067] A FIG. 28 mostra os resultados de um ensaio de coagulação de sangue total in vitro, com K100L40 e uma mistura 1:1 de K100L40 e HEC em 10 e 100 μg/ml. Os controles foram HEC isolado a 10 e 100 μg/mL e um controle negativo de solução salina e um controle positivo de tromboplastina, TF (50 μL em 500 μL de sangue total).
[0068] A FIG. 29 mostra os resultados de um ensaio de agregação de plaquetas com K100L40 e uma mistura 1:1 de K100L40 e HEC em 10 e 100 μg/ml. Os controles foram HEC isolado a 10 e 100 μg/mL, um controle negativo de solução salina, e um controle positivo de colágeno. DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA
[0069] De acordo com modalidades da invenção, uma composição aquosa que inclui uma mistura de um polipeptídeo catiônico antimicrobiano e um segundo polímero farmaceuticamente aceitável é utilizada para o tratamento e/ou prevenção de infecções que ocorrem quando as barreiras naturais de defesa são quebradas. Esta nova composição pode apresentar duas funções: atividade antimicrobiana direta e atividade de barreira. Modalidades da invenção resolvem um ou mais pontos fracos de antimicrobianos anteriores descritos acima. Notavelmente, os inventores começaram com o reconhecimento de que a maior parte dos antissépticos e antibióticos anteriores se baseava na atividade antimicrobiana em solução com os micróbios em suspensão (ensaios MIC), um método que poderia afastar a eficácia nos tecidos. Por outro lado, os inventores focaram na criação e seleção de agentes de ampla atividade antimicrobiana, especialmente em superfícies de tecido e no terreno (“rachaduras e fendas”) de feridas. Isto inclui a formação de uma barreira que contém elementos catiônicos (positivamente carregados) que podem inibir o movimento de determinadas substâncias ou as células que apresentam elementos aniônicos (por exemplo, micróbios). Em uma modalidade, os polipeptídeos sintéticos catiônicos destas composições contêm, pelo menos, um segmento catiônico e pelo menos um segmento hidrofóbico, são compostos substancialmente de aminoácidos naturais, e são amplamente antimicrobianos (isto é, contra bactérias gram-positivas e gram-negativas). Eles também podem ser concebidos para a automontagem, com base, em parte, à interação dos seus segmentos hidrofóbicos. Além disso, os polipeptídeos sintéticos são formulados com um segundo polímero aceito farmaceuticamente para fornecer uma composição que é diretamente antimicrobiana e que efetivamente reveste os tecidos. Estas misturas podem também exibir propriedades hemostáticas. Em algumas modalidades, o segundo polímero farmaceuticamente aceitável não é um polietileno glicol (PEG).
[0070] Modalidades da invenção podem ser utilizadas sozinhas ou em combinação com outros materiais que proporcionam atividades semelhantes ou complementares.
[0071] Polipeptídeos catiônicos sintéticos. Uma variedade de polipeptídeos catiônicos sintéticos pode ser utilizada nas composições aquosas aqui descritas. Em uma modalidade, o polipeptídeo sintético catiônico compreende um segmento de unidades ou de resíduos recorrentes de aminoácidos carregados positivamente (por exemplo, lisina, arginina) e outro segmento de unidades ou resíduos recorrentes de aminoácidos hidrofóbicos (por exemplo, leucina, isoleucina, valina, alanina). Exemplos incluem copolipeptídeos compostos de um segmento ou bloco de um ou mais aminoácidos recorrentes de lisina e um segmento ou bloco de um ou mais aminoácidos recorrentes de leucina a estrutura geral de KxLy (Figura 1.). Em várias modalidades, um ou mais de polipeptídeos sintéticos catiônicos compreendem um segmento tendo um comprimento de cadeia de pelo menos 40 resíduos de aminoácidos. Em várias modalidades, os polipeptídeos sintéticos catiônicos compreendem substancialmente todas as subunidades de aminoácidos naturais. Em algumas modalidades, os polipeptídeos catiônicos sintéticos caracterizam-se por, pelo menos, um segmento contendo pelo menos cinco resíduos de aminoácidos consecutivos catiônicos e pelo menos um segmento contendo pelo menos cinco resíduos de aminoácidos hidrofóbicos consecutivos. Por exemplo, em alguns casos, os polipeptídeos incluem um ou mais segmentos que compreendem, pelo menos, 5 unidades de aminoácido lisina recorrente consecutivos e um ou mais segmentos que compreendem pelo menos 5 unidades de aminoácido recorrente hidrofóbico consecutivos (por exemplo, leucina). Em alguns casos, os polipeptídeos catiônicos podem ser moléculas de cadeia relativamente longa tendo blocos de lisina contendo 50 a 200 ou mais resíduos de aminoácidos de lisina. Exemplos de polipeptídeos catiônicos sintéticos incluem K50(rac-L)10, K50(rac-L)20, K50(rac-L)30, K50 (rac-L)40, K50(rac-L)50, K50L10, K50L20, K50L30, K50L40, K50L50, K100(rac-L)10, K100(rac- L)20, K100(rac-L)30, K100(rac-L)40, K100(rac-L)50, K100L10, K100L30, K100L40, K100L50, K200(rac-L)10, K200(rac-L)20, K200(rac-L)30, K200(rac-L)40, K200(rac- L)50, K200L10, K200L20, K200L30, K200L40, K200L50 (Figura 2 (Tabela 1)). Outros polipeptídeos catiônicos sintéticos (por exemplo, com segmentos maiores ou menores de lisina e segmentos maiores ou menores de leucina) também estão previstos. Além disso, esta invenção inclui outros polipeptídeos sintéticos catiônicos onde os segmentos catiônicos podem incluir outros aminoácidos, como arginina, e blocos hidrofóbicos que podem conter um ou mais aminoácidos hidrofóbicos, incluindo, entre outros, leucina, alanina, valina, e/ou isoleucina. Em alguns casos, um ou mais dos segmentos podem ter uma sequência aleatória de aminoácidos, incluindo os aminoácidos hidrofóbicos e hidrofílicos.
[0072] Exemplos de polipeptídeos catiônicos sintéticos incluem os descritos nas Patentes US 6.680.365; 6.632.922; 6.686.446; 6.818.732; 7.329.727; Pedido de patente publicado US 2008/0125581; e Pedido de patente publicado US 2011/048869. As patentes e pedidos de patente acima mencionados são aqui incorporados por referência, e em particular com a finalidade de descrever polipeptídeos catiônicos sintéticos e método de preparar os mesmos.
[0073] Os métodos de fabricação de polipeptídeos catiônicos sintéticos que têm polidispersidades excepcionalmente estreitas com elevada reprodutibilidade foram desenvolvidos, e tais polímeros podem ser preparados para diferentes especificações de acordo com as necessidades da atividade antimicrobiana e a formação da barreira. Por exemplo, pela combinação de N-carboxi anidridos α-amino ácidos (ANC) de alta qualidade em solventes anidros, com um iniciador de benzil amina, um bloco copolipeptídeo de alta qualidade é sintetizado. Esses polímeros, em seguida passam por desproteção e purificação para gerar o produto final.
[0074] Várias técnicas analíticas foram desenvolvidas e aperfeiçoadas para controlar a síntese de peptídeos e analisar os produtos poliméricos resultantes por tamanho, propriedades e impurezas residuais. A espectroscopia de infravermelho pode ser utilizada para monitorar o progresso da reação, enquanto que cromatografia em permeação de gel para exclusão de tamanho pode ser utilizada para monitorar o estado de crescimento e do polímero nas várias fases do processo. Outras técnicas analíticas, como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), espectroscopia de massa por ionização e dessorção a laser assistida por matriz (MALDI-MS), e espectroscopia de massa com plasma acoplado indutivamente (ICP-MS) podem ser utilizadas, por exemplo, como testes de controle de qualidade adicionais para garantir reprodutibilidade consistente e pureza (FIG. 38).
[0075] Os polipeptídeos catiônicos sintéticos podem ser concebidos para demonstrar a atividade antimicrobiana de base ampla (ver Pedido de patente publicado US No. 2011/048869). Um polipeptídeo catiônico sintético é considerado como tendo atividade antimicrobiana se este fornece mais de 3 logs de morte de Staphylococcus epidermidis e Escherichia coli em ensaios de tempo-morte padrões de 60 minutos em uma concentração de polipeptídeo catiônico sintético de 1,0 mg/mL ou menos. Em uma modalidade, o polipeptídeo catiônico sintético tem uma atividade antimicrobiana que fornece mais do que 3 logs de morte de Staphylococcus epidermidis e Escherichia coli em ensaios de tempo-morte padrões de 60 minutos em uma concentração de polipeptídeo catiônico sintético de 100 μg/mL ou menos. Como demonstrado nas Figuras 9-12, as modalidades destes polipeptídeos catiônicos sintéticos demonstram a atividade antimicrobiana in vitro contra ambas as bactérias Gram- positivas e Gram-negativas. Esta atividade é demonstrada em ensaios in vitro de tempo-morte com os polipeptídeos catiônicos sintéticos em meios aquosos. Além disso, modalidades de polipeptídeos sintéticos catiônicos demonstraram atividade anti-biofilme in vitro, como representado na Figura 13. É provável que estes efeitos possam ser explicados, em parte, pelos polipeptídeos catiônicos se ligando às cargas aniônicas presentes na matriz do biofilme. Além disso, a atividade tipo surfactante dos polipeptídeos catiônicos sintéticos pode contribuir para o efeito anti- biofilme. Também é reconhecido que as composições da invenção podem alterar a estrutura e/ou a carga de biofilmes, permitindo que outros agentes (por exemplo, antibióticos aplicados localmente ou aplicados sistemicamente) penetrem no biofilme, aumentando assim a atividade.
[0076] As misturas de polipeptídeos catiônicos sintéticos e outros polímeros podem reter a atividade antimicrobiana in vitro. O segundo polímero farmaceuticamente aceitável é diferente do um ou mais polipeptídeos catiônicos sintéticos tendo atividade antimicrobiana. Em uma modalidade, o segundo polímero farmaceuticamente aceitável tem pouca ou nenhuma atividade antimicrobiana própria. Por exemplo, em uma modalidade, a atividade antimicrobiana do segundo polímero farmaceuticamente aceitável é de menos do que 10% da atividade antimicrobiana dos polipeptídeos catiônicos sintéticos.
[0077] Os valores individuais de polipeptídeos catiônicos sintéticos e o segundo polímero farmaceuticamente aceitável na composição aquosa são de pelo menos cerca de 100 μg/mL, e podem ser maiores, por exemplo, cerca de 1 mg/mL, cerca de 5 mg/mL, ou cerca de 10 mg/mL, ou cerca de 20 mg/mL, ou cerca de 40 mg/mL ou superior. A quantidade do segundo polímero farmaceuticamente aceitável na composição aquosa é, pelo menos, cerca de 10% em peso, com base no peso de um ou mais polipeptídeos catiônicos sintéticos, e pode ser maior, por exemplo, pelo menos cerca de 20% em peso, pelo menos cerca de 30% em peso, ou pelo menos cerca de 50% em peso, na mesma base. Os polipeptídeos catiônicos sintéticos e o segundo polímero farmaceuticamente aceitável na composição aquosa são selecionados de modo que os polímeros sejam mutuamente miscíveis. Como observado acima, polipeptídeos catiônicos sintéticos com atividade antimicrobiana e o segundo polímero farmaceuticamente aceitáveis são considerados mutuamente miscíveis se pelo menos cerca de 90% dos componentes poliméricos permanecem mutuamente solúvel 24 horas após a mistura e mantendo em temperatura ambiente em água em uma concentração de cada polímero de 1 mg/mL, após o exame visual. Surpreendentemente, dita miscibilidade mútua da água, polipeptídeos catiônicos sintéticos e o segundo polímero farmaceuticamente aceitável pode ser conseguida, apesar da expectativa de separação de fase devido à incompatibilidade mútua típica de polímeros em solução aquosa em concentrações de 1 mg/mL e os pesos moleculares aqui descritos. As composições aquosas aqui descritas podem ser preparadas misturando os componentes poliméricos individuais com água, por exemplo, em temperatura ambiente, com agitação utilizando métodos de mistura comuns conhecidos dos especialistas na técnica.
Exemplo 1
[0078] Como representado nas Figuras 14-16, as modalidades de polipeptídeos catiônicos sintéticos demonstrara reter substancialmente toda a sua atividade antimicrobiana na presença de outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis, como foi demonstrado por ensaios de tempo-morte in vitro contra S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa e E. coli. Nestes estudos foi avaliada uma variedade de segundo polímeros à base de celulose. Como mostrado na Figura 11 e 13, outros estudos demonstraram atividade antimicrobiana retida in vitro na presença de outros (polímeros surfactantes) farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, a atividade antimicrobiana da composição aquosa é maior do que 3 logs de morte de Staphylococcus epidermidis e Escherichia coli em ensaios de tempo-morte padrões de 60 minutos em uma concentração de polipeptídeos catiônicos sintéticos de 100 μg/mL ou menos. Em outra modalidade, a composição aquosa é ainda caracterizada pela capacidade para interromper ou inibir um biofilme in vitro em uma concentração de polímero total de 40 mg/mL ou menos.
[0079] As misturas de polipeptídeos catiônicos sintéticos e outros polímeros podem apresentar propriedades físicas melhoradas e viscoelásticas in vitro. No desenvolvimento de composições para utilização em pacientes, a necessidade de manter a atividade antimicrobiana, enquanto aumentando de volume, as áreas de cobertura de tecido, e/ou a biocompatibilidade foi reconhecida. Vários polipeptídeos catiônicos sintéticos foram combinados com outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis de forma a reter pelo menos cerca de 80% (por exemplo, pelo menos 90%) da atividade antimicrobiana dos polipeptídeos catiônicos sintéticos e, em modalidades preferenciais, também melhoram a cobertura de tecido. Acredita-se que a natureza anfifílica das polipeptídeos catiônicos sintéticos e a sua automontagem em solução aquosa induz dispersões estáveis de fase separada (colapsadas ou solvatadas) de material hidrofóbico e hidrofílico hidratado. Em algumas modalidades, acredita-se que o comprimento da cadeia dos copolipeptídeos (por exemplo, grau de polimerização ou n> 50) fornece uma rede de bolsos parcialmente colapsados de hidrofobicidade que retardam a difusão de soluto e solvente. A natureza da barreira dos materiais é um produto da capacidade de os materiais em interceptarem e diminuírem a mobilidade da água, e por consequência diminuir drasticamente a passagem de qualquer soluto ou de partícula presente na água. O comprimento do polipeptídeo influencia fortemente as propriedades de barreira (por exemplo, por uma redução drástica de difusão). Portanto, a seleção de um segundo polímero para misturar com peptídeos catiônicos sintéticos deve ser feita com cuidado para evitar a interrupção de parâmetros biofísicos influentes e para conseguir solubilidade mútua na composição aquosa. Os especialistas na técnica podem utilizar experimentação de rotina guiada pelos ensinamentos aqui fornecidos para selecionar os componentes poliméricos e as quantidades para formar as composições aquosas aqui descritas.
[0080] As propriedades das composições aquosas aqui descritas podem ser ajustadas por controle da proporção da quantidade do polipeptídeo catiônico para os segundos polímeros farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos destes segundo polímeros não limitativos podem incluir celuloses (por exemplo, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroximetilcelulose (HMC)), alginatos, colágenos, surfactantes poliméricos, polietilenoglicois, alcoóis polivinílicos, poliuretanos, polivinil pirrolidinas (PVP), fibrina(ogênio) ou proteínas do sangue ou dos tecidos. Em algumas modalidades, o segundo polímero farmaceuticamente aceitável não é um polietileno glicol (PEG). Acredita-se que a barreira da composição se encontra em equilíbrio dinâmico com os seus componentes individuais, pelo menos um dos quais é também antimicrobiano. A lixiviação de agregados pode ser uma vantagem, porque o material derramado pode aumentar a área de superfície efetiva da barreira que pode aumentar a efetividade da interação entre os micróbios e o material de barreira (FIG. 17-19). As propriedades de barreira dos materiais podem ainda ser melhoradas pelo efeito sinergético de biopolímeros polares que reticulam ainda mais a matriz de co-polipeptídeo auto-montada. Ao formular com diferentes biopolímeros as características de fluxo e mecânicas dos materiais bem como a resistência da barreira pode ser ajustada e controlada.
Exemplo 2
[0081] Um perfil de análise de textura foi utilizado para determinar os efeitos da composição de copolipeptídeo em bloco e enantiopureza hidrofóbica sobre as propriedades mecânicas do copolipeptídeo em bloco/misturas de HEC (FIG. 20). Medição de valores de firmeza para componentes individuais indicaram que 1% (p/p) de uma solução de K100L40 em água teve uma firmeza de 2,94 +/- 0,25 mN e uma solução de 1% (p/p) HEC em água demonstrou uma firmeza de 5,38 +/- 0,32 mN (FIG 21. (Tabela 5)). Misturando 1% (p/p) de K100L40 e 1% de HEC (p/p) juntos resultou em um aumento substancial na firmeza, para um valor de 22,77 +/- 0,90 mN. Isto corresponde a um valor de parâmetro de interação de 14,45 mN e um aumento global de mais de 170% em relação ao que seria esperado a partir da contribuição aditiva dos componentes individuais. Como mostrado na Figura 20b, uma tendência similar foi observada para a adesividade. Em comparação, a combinação do copolipeptídeo dibloco K100(rac-L)40 (contendo um bloco hidrofóbico racêmico) a 1% (p/p) e HEC a 1% (p/p) de concentração também mostram uma melhor firmeza e adesividade; no entanto, o aumento não foi tão acentuado como com K100L40, que contém um bloco hidrofóbico enantiopuro. O comprimento de bloco hidrofóbico também demonstrou ser influente. Misturas de 1% (p/p) K100L20 e 1% (p/p) de HEC mostraram aumento da firmeza sobre o biopolímero isolado, mas o efeito foi menor do que de K100L40. Curiosamente, K100L20 foi antagônico para trabalho de adesão. Além disso, K100(rac-L)20, com o seu bloco hidrofóbico racêmico mais curto, não mostrou nenhum efeito. Os homopolipeptídeos de lisina, K100 e K200, também não conseguiram aumentar a firmeza ou adesividade de HEC sozinho, e na verdade, pareceu demonstrar a atividade antagonista.
Exemplo 3
[0082] As medidas reológicas ainda suportam as interações sinérgicas entre K100L40 e HEC. Na Figura 22, os efeitos são observados na varredura de tensão oscilatória e varredura dependente de frequência. Por si só, K100L40 a 1% (p/p) apresentou características de um gel relativamente frágil, fraco. Na análise de varredura de tensão, a natureza frágil do gel foi observada pela quebra na rede de gel em baixas taxas de tensão em torno y = 0,01; e análise de varredura de frequência indicou a formação de um gel fraco, com um módulo elástico (G’= 22 Pa a 1 rad/s). Por comparação, HEC a 1% (p/p) apresentou propriedades reológicas mais características de um fluido viscoso. A análise de varredura de tensão de uma solução de HEC a 1% demonstrou um maior módulo de perda (G’’) do que o módulo de elasticidade (G’) ao longo de todas as taxas de tensão testadas (Figura 21A) e a varredura de frequência também apresentou maior G” sobre valores de G’ até maiores frequências (ca. 100 rad/s) serem atingidas (Figura 21B). Foram observadas alterações significativas nas propriedades reológicas após a mistura de 1% (p/p) de K100L40 com 1% (p/p) de HEC. Notavelmente, a análise de varredura de tensão da mistura mostrou uma extensão da região viscoelástica linear por uma ordem de magnitude que mostra uma diminuição em G’ em torno Y = 0,1. A varredura da frequência mostrou um grande aumento sinérgico no módulo de elasticidade G’ = 141 Pa a 1 rad/s, o que representa um aumento de sete vezes em relação ao módulo de elasticidade de 1% (p/p) de K100L40 isolado (G’ = 22 Pa).
[0083] As quantidades e tipos de componentes poliméricos nas composições aquosas aqui descritas podem ser selecionados para se obter diferentes propriedades. Em uma modalidade, a composição aquosa é caracterizada por uma atividade de barreira, como medido por uma redução da taxa de difusão de um corante aniônico de mais de 2 logs, em uma concentração total de polímero de 40 mg/mL ou menos. Em uma modalidade, a composição aquosa é caracterizada por um módulo de armazenamento de pelo menos 50 Pa em uma concentração total de polímero de menos do que 40 mg/mL. Em uma modalidade, a composição aquosa é caracterizada por um módulo de armazenamento de pelo menos 50 Pa em uma concentração total de polímero de menos do que 40 mg/mL e uma capacidade de passar através de uma agulha de 20g com menos do que 60 N de pressão. Em uma modalidade, a composição aquosa é caracterizada por uma capacidade para passar através de uma agulha de 20g e recuperar um mínimo de 70% da sua força medida pelo módulo de armazenamento dentro de 10 minutos. Os especialistas na técnica podem utilizar experimentação de rotina guiada pelos ensinamentos aqui fornecidos para selecionar os componentes poliméricos e quantidades para formar as composições aquosas tendo as propriedades aqui descritas.
Exemplo 4
[0084] As misturas de polipeptídeos catiônicos sintéticos e outros polímeros podem apresentar maior atividade antimicrobiana in vivo. Notavelmente, polipeptídeos catiônicos sintéticos, como soluções micelares e como hidrogeis, podem ser utilizados para revestimento de tecidos in vivo (FIG. 23). Este revestimento de tecido pode envolver a ligação dos peptídeos catiônicos, por meio de interações de carga, para cargas aniônicas apresentadas em tecidos danificados (bem como cargas aniônicas em biofilme bacteriano). Além disso, a automontagem e a reticulação pode aumentar a quantidade de material que se liga e reveste um tecido (por exemplo, revestimento mais ou menos espesso) e, portanto, influenciar uma variedade de atividades biológicas e respostas.
[0085] Como representado na Figura 24, estes polipeptídeos catiônicos sintéticos são antimicrobianos quando aplicados localmente in vivo. Na tentativa de desenvolver produtos melhorados para aplicações in vivo, foi reconhecido que a ligação do tecido e propriedades de revestimento de tecido destes materiais pode afetar substancialmente as suas atividades, incluindo suas propriedades antimicrobianas, suas propriedades antibiofilme, e seus efeitos sobre a formação de aderências de tecido e remodelação do tecido. Características moleculares (por exemplo, comprimento, carga, etc.) dos polipeptídeos catiônicos sintéticos, bem como as estruturas que se formam em ambientes aquosos (por exemplo, micelas, folhas, fibras, hidrogeis) podem afetar a ligação de tecido e o tecido de revestimento. Foi também reconhecido que a mistura desses polipeptídeos catiônicos sintéticos com outros polímeros para formar as composições aquosas, como aqui descrito, pode alterar, de várias formas, as suas propriedades biofísicas em meios aquosos e em tecidos. Portanto, testamos as misturas de polipeptídeos catiônicos sintéticos e outros polímeros in vivo.
Exemplo 5
[0086] As composições aquosas que incluem misturas de polipeptídeos catiônicos sintéticos com dois diferentes polímeros (polietileno glicol 400 e hidroxietil celulose) demonstraram ser eficazes in vivo. Como representado na Figura 25, K100(rac-L)20 foi eficaz em um modelo de tratamento de ferida aberta em porco isolado e em combinação com o PEG 400 Como representado na Figura 26, K100L40 foi eficaz na prevenção da contaminação microbiana isolada e em combinação com hidroxietil celulose. Além disso, os dados sugerem que as propriedades biofísicas melhoradas das misturas podem melhorar a atividade antimicrobiana in vivo, sobre os copolipeptídeos catiônicos sintéticos isoladamente. As composições aquosas aqui descritas podem ser utilizadas para qualquer um ou mais tratamentos e/ou aplicações, incluindo, entre outros, a prevenção de infecções, tratamento de infecções, tratamento de anti-infecção tópica, tratamento para a descolonização microbiana, tratamento de feridas, tratamento de local da cirurgia, tratamento de trauma, tratamento de queimaduras, tratamento de úlceras do pé diabético, tratamento do olho, tratamento de infecções vaginais, tratamento de infecções do trato urinário, sanitização das mãos, para revestimento de dispositivos e/ou implantes protéticos, conservação de alimentos e preservação de solução.
[0087] As composições aquosas aqui descritas podem ser formuladas como soluções, emulsões, partículas, ou hidrogeis com uma variedade de propriedades viscoelásticas para melhorar as suas propriedades antimicrobianas, suas propriedades de barreira, ou ambos. Em uma modalidade, uma composição aquosa, como aqui descrito, compreende um produto de lavagem de feridas com um único copolipeptídeo em bloco de lisina-leucina em água, solução salina ou outros meios aquosos que é misturada com um segundo polímero, tipicamente um surfactante, como poloxâmero 407. Em uma modalidade, uma composição aquosa, como aqui descrito, pode compreender um fluido viscoso/fluxo de gel que pode ser aplicado através de um pulverizador para revestir vários tecidos. Isto poderia ser usado em abordagens abertas ou laparoscópicas. Estes materiais podem, por si só ou em combinação com outros materiais ser formados em uma variedade de curativos ou bandagens. Estes podem incluir constituir ou revestir uma variedade de materiais, como gaze ou esponjas. Um exemplo incluiria uma composição aquosa como aqui descrita (por exemplo, contendo um copolipeptídeo em bloco sintético KXLY) sob a forma de um revestimento em gaze ou bandagens de alginato. Outro exemplo seria incluir um material de duas camadas em que uma composição aquosa como aqui descrita (por exemplo, contendo um copolipeptídeo KxLy em bloco sintético isolado ou com outro polímero como um colágeno) reveste uma face de um material de esponja relativamente inerte (por exemplo, poliacrilato, poliuretano, ou poli-hema) (FIG. 27). Neste caso, a modalidade pode ter a aparência de uma esponja retangular com uma superfície revestida de uma esponja ou esférica em que toda a superfície é revestida (reminiscente de uma bola de tênis). Isto pode ser particularmente vantajoso para o tratamento de feridas em sangramento onde a hemostasia é requerida (FIG.28-29).
[0088] Uma modalidade fornece um método para prevenir e/ou tratar infecções que inclui contatar um tecido de um sujeito com uma composição aquosa, como aqui descrita, por exemplo, a uma ferida. Outra modalidade inclui ainda a aplicação de pressão negativa à ferida tratada. O sujeito pode ser um animal, preferencialmente um humano. Em uma modalidade, o sujeito é ainda tratado com um antibiótico sistemicamente e/ou localmente com outro antimicrobiano e/ou pelo menos um selecionado de um grupo que consiste em um antibiótico, um agente antibiofilme, um surfactante, e uma combinação dos mesmos.
[0089] As composições aquosas aqui descritas podem ainda incluir um ou mais de um ingrediente farmacêutico ativo (API). Exemplos de tais APIs incluem esteroides, agentes pró-inflamatórios, agentes anti- inflamatórios, agentes antiacne, agentes conservantes, agentes hemostáticos, agentes angiogênicos, agentes de cura de feridas, agentes anticâncer e outros agentes antimicrobianos.

Claims (15)

1. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, caracterizada por que compreende: uma mistura compreendendo um ou mais polipeptídeos catiônicos sintéticos com atividade antimicrobiana; e um segundo polímero farmaceuticamente aceitável que não é um polipeptídeo catiônico sintético; em que as quantidades de um ou mais polipeptídeos catiônicos sintéticos e o segundo polímero farmaceuticamente aceitável são, cada uma, pelo menos, 100 μg/mL com base no volume total da composição aquosa; em que a quantidade do segundo polímero farmaceuticamente aceitável é de pelo menos 10% em peso, com base no peso de um ou mais polipeptídeos catiônicos sintéticos; em que um ou mais dos polipeptídeos catiônicos sintéticos compreende(m) um segmento tendo um comprimento de cadeia de pelo menos 40 resíduos de aminoácidos; e em que os polipeptídeos catiônicos sintéticos e o segundo polímero farmaceuticamente aceitável são mutuamente miscíveis em água.
2. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que os polipeptídeos catiônicos sintéticos compreendem todas as subunidades de aminoácidos naturais.
3. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que os polipeptídeos catiônicos sintéticos são caracterizados por pelo menos um segmento contendo pelo menos cinco resíduos de aminoácidos consecutivos catiônicos e pelo menos um segmento contendo pelo menos cinco resíduos de aminoácidos hidrofóbicos consecutivos.
4. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o segundo polímero farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em celulose, alginato, colágeno, surfactante polimérico, polietileno glicol, álcool polivinílico, poliuretano, polivinil pirrolidinona (PVP), fibrina(ogênio), proteínas do sangue e proteínas do tecido.
5. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a atividade antimicrobiana é maior do que 3 logs de morte de Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli e em ensaios de tempo-morte padrão de 60 minutos a uma concentração de polipeptídeos catiônicos sintéticos de 100 μg/mL ou menos.
6. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição é ainda caracterizada pela sua capacidade para interromper ou inibir um biofilme in vitro em uma concentração de polímero total de 40 mg/mL ou menos.
7. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição é ainda caracterizada por uma atividade de barreira, como medida por uma diminuição da taxa de difusão de um corante aniônico de mais de 2 logs, a uma concentração total de polímero de 40 mg/mL ou menos.
8. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição é ainda caracterizada por um módulo de armazenamento de pelo menos 50 Pa a uma concentração total de polímero de menos de 40 mg/mL.
9. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição é ainda tipificada pela capacidade de passar através de uma agulha de 20g usando menos do que uma pressão de 60 N.
10. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição é ainda tipificada por uma capacidade para passar através de uma agulha de 20g e recuperar um mínimo de 70% da sua força medida pelo módulo de armazenamento dentro de 10 minutos.
11. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que é sob a forma de uma solução, um gel, um creme, uma espuma, ou uma compressa.
12. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição é ainda tipificada como estando em combinação ou ligando-se a um material de compressa, incluindo, entre outros, uma gaze ou uma esponja.
13. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição tem uma atividade pró-coagulante, uma atividade pró-hemostática estática ou ambas.
14. Composição Aquosa Para Prevenir, Inibir ou Tratar Infecção, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo (API) selecionado a partir do grupo que consiste em esteroides, agente pró-inflamatório, agente anti-inflamatório, um agente antiacne, agentes de conservação, agente hemostático, agente angiogênico, agente de cicatrização de feridas, agente anticâncer e outro agente antimicrobiano.
15. Uso de Composição, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 14, caracterizado por que é no fabrico de medicamento para qualquer um ou mais dos usos selecionados a partir do grupo que consiste em prevenção de infecções, tratamento de infecções, tratamento para anti-infecção tópica, tratamento para descolonização microbiana, tratamento de feridas, tratamento de local da cirurgia, tratamento de trauma, tratamento de queimaduras, tratamento de úlceras do pé diabético, tratamento dos olhos, tratamento de infecções vaginais, tratamento de infecções do trato urinário, sanitização das mãos, para revestir dispositivos e/ou implantes protéticos, conservação de alimentos e preservação de solução.
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