RU2665950C2 - Гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения, медицинское изделие на основе гемостатического антибактериального средства - Google Patents
Гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения, медицинское изделие на основе гемостатического антибактериального средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2665950C2 RU2665950C2 RU2016131840A RU2016131840A RU2665950C2 RU 2665950 C2 RU2665950 C2 RU 2665950C2 RU 2016131840 A RU2016131840 A RU 2016131840A RU 2016131840 A RU2016131840 A RU 2016131840A RU 2665950 C2 RU2665950 C2 RU 2665950C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibacterial agent
- vancomycin
- hemostatic
- medical device
- hemostatic antibacterial
- Prior art date
Links
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 title abstract 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims abstract description 40
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims abstract description 40
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 25
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 abstract description 3
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 23
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 6
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 6
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 6
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 5
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 5
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 4
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 3
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 230000001420 bacteriolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 2
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010027529 Bio-glue Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010011084 Coronary artery embolism Diseases 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 208000002251 Dissecting Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 206010002895 aortic dissection Diseases 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003364 biologic glue Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003237 epithelioid cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001231 mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к гемостатическому антибактериальному средству, его применению, способу получения, к медицинскому изделию на основе антибактериального средства и его применению, причем гемостатическое антибактериальное средство представляет собой супрамолекулярный комплекс в виде порошка, содержащий окисленную порошковую целлюлозу и ванкомицин, связанные посредством нековалентных межмолекулярных водородных связей, в котором содержание ванкомицина составляет от 20 до 40 мас. %. Изобретение обеспечивает получение устойчивого супрамолекулярного комплекса. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к гемостатической антибактериальному средству, содержащему полисахарид, связанный с антибиотическим средством, способу его получения, а также относится к изделиям медицинского назначения, использующим полисахариды, связанные с антибиотическими средствами. Предназначено для остановки кровотечений в хирургии, в том числе абдоминальной хирургии, сердечно-сосудистой хирургии, урологии, травматологии, кардиохирургии, торакальная хирургии, нейрохирургии. Может использоваться для остановки диффузных кровотечений из паренхиматозных органов, сосудистых анастомозов и из губчатых, плоских, смешанных костей, а также для оказания местного антисептического действия и регенерации поврежденных тканей.
Диффузное кровотечение во время операции и присоединение внутрибольничной инфекции в послеоперационном периоде - одни из самых актуальных проблем в хирургии. По данным мировой литературы кровотечение увеличивает сроки госпитализации в среднем на 4 дня, а стоимость лечения - на 20%. Быстрая остановка кровотечения приводит к сокращению времени проведения операции, улучшению ее результатов, снижению риска возникновения осложнений и значительному уменьшению расходов. Существующие на сегодняшний день методы борьбы с кровотечением имеют ряд существенных недостатков: диатермоэлектрокоагуляция приводит к ожогу тканей, системное переливание компонентов крови может сопровождаться инфекционными и иммунными осложнениями, а местные кровоостанавливающие средства не в полном объеме удовлетворяют требованиям хирургов. Гемостатические материалы на основе фибрина, ввиду своего животного происхождения, могут привести к возникновению анафилактической реакции на их использование [Beierlein W, Scheule AM, Dietrich W, Ziemer G. Forty years of clinical aprotinin use: a review of 124n hypersensitivity reactions. Ann Thorac Surg 2005; 79: 741-748.]. Также в литературе описаны случаи эмболии альбумин-содержащих гемостатических материалов при их использовании, что в итоге приводило к обширным инфарктам миокарда [Mahmood Z, Cook DS, Luckraz H, O'Keefe P. Fatal right ventricular infarction caused by Bioglue coronary embolism. J Thorac Cardiovascr Surg 2004; 128: 770-771.], острой ишемии нижних конечностей [Bernabeu Е, Castella М, Barriuso С, Mulet J. Acute limb ischemia due to embolization of biological glue after repair of type A aortic dissection. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2005; 4: 329-331.] Побочные эффекты от воздействия гемостатических материалов на основе коллагена встречаются редко и чаще всего включают в себя аллергические реакции, образование спаек и ингибирование заживления послеоперационных ран. Костный воск представляет собой материал, который трудно абсорбируется организмом. В экспериментах, различными авторами было выявлено, что костный воск является одним факторов риска возникновения стернальной инфекции, и его использование ингибирует регенерацию костной ткани, тем самым препятствуя заживлению грудины [Wellisz Т, Armstrong J.K, Cambridge J, et al. The effects of a soluble polymer and bone wax on sternal healing in an animal model. Ann Thorac Surg 2008; 85:1776-80.].
He менее остро стоит проблема профилактики внутрибольничных инфекций. Увеличение числа гнойных осложнений в послеоперационном периоде у больных после плановых хирургических вмешательств. Риск присоединения инфекции значительно повышается при использовании имплантируемых устройств медицинского назначения, таких как внутривенные и артериальные катетеры, материалы для остеосинтеза, протезы и другие изделия, которые создают входные ворота для патогенов во время контакта с тканями и жидкостями организма. Не менее актуальной является проблема реинфицирования раневых поверхностей госпитальными штаммами с рук медицинского персонала, постельного белья, шовного и перевязочного материала в группах больных в отделениях интенсивной терапии и др. В условиях строгого контроля за внутрибольничной инфекцией гнойные осложнения в области хирургического разреза регистрируются в 33-38%.
Потенциальное решение проблемы диффузных кровотечений и присоединения внутрибольничной инфекции в послеоперационном периоде состоит в том, чтобы одновременно во время операции применять комбинацию антибиотиков и кровоостанавливающих средств.
В патенте РФ №2034572 предложена гемостатическая губка на основе коллагена и гидроксиапатита и может дополнительно содержать гентамицин или линкомицин. Недостатком данной композиции является использование антибиотиков гентамицина или линкомицина, которые не эффективны в отношении частых возбудителей внутрибольничных инфекций, таких как MRSA (Staphylococcus aureus, устойчивые к метициллину), MRSE (Staphylococcus epidermidis, устойчивые к метициллину), энтерококки, резистентными к ампициллину и аминогликозидам (гентамицину), антибиотикорезистентный пневмококк (S. pneumoniae).
В патенте РФ №2188018 описано лекарственное средство, которое включает азитромицин стеарат магния микрокристаллическ целлюлозу. Недостатком данного средства является использование антибиотика азитромицина, который не эффективен в отношении частого возбудителя внутрибольничной инфекции - MRSA (Staphylococcus aureus, устойчивые к метициллину), микрокристаллическая целлюлоза обладает слабыми гемостатическими свойствами.
Известно применение пасты из антибиотика ванкомицина и физиологического раствора на грудине у кардиохирургических больных: статья Arruda М.V.F. et al. «The use of the vancomycin paste for sternal hemostasis and mediastinitis prophylaxis» [Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular. - 2008. - T. 23. - №. 1. - C. 35-39] и статья Lazar H.L. et al. «Topical vancomycin in combination with perioperative antibiotics and tight glycemic control helps to eliminate sternal wound infections» [The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 2014. - T. 148. - №. 3. - C. 1035-1040] Недостатком данного метода является отсутствие в составе пасты гемостатического компонента, что не позволяет в должной мере остановить кровотечение из губчатого вещества грудины после ее продольного рассечения.
Описано (Kanko М., Liman Т., Topcu S. «А Low-Cost and Simple Method to Stop Intraoperative Leakage-Type Bleeding: Use of the Vancomycin-Oxidized Regenerated Cellulose (ORC) Sandwich» [Journal of Investigative Surgery. - 2006. - T. 19. - №. 5. - C. 323-327]) использование гемостатической марли на основе окисленной целлюлозы и антибиотика ванкомицина в виде «Сэндвича» (порошок ванкомицина помещают между двумя слоями окисленной целлюлозы в виде марли). Недостатком данного метода является неравномерность распределения антибиотика ванкомицина по поверхности гемостатической марли, что повышается риск развития инфекции и воспаления, а также длительность остановки кровотечения.
Известно биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений в форме микроволокна, состоящего из диальдегидцеллюлозы с химически иммобилизованными на ней фактором свертывания крови эпсилонаминокапроновой кислотой и бактериолитическим ферментом лизоцимом (патент РФ №2522879). Недостатком данного средства является использование бактериолитического фермента лизоцима, который не эффективен в отношении частого возбудителя внутрибольничной инфекции - MRSA (Staphylococcus aureus, устойчивые к метициллину).
Наиболее близким техническим решением заявляемого изобретения является противомикробная композиция, содержащая комплекс окисленной регенерированной целлюлозы, ковалентно связанной с гентамицином (патент РФ №2465917). Недостатком данной композиции является использование антибиотика гентамицина, который обладает потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и может вызывать нервно-мышечную блокаду. Данный антибиотик не эффективен против частых возбудителей внутрибольничных инфекций, таких как MRSA (Staphylococcus aureus, устойчивые к метициллину), MRSE (Staphylococcus epidermidis, устойчивые к метициллину), энтерококки, резистентными к ампициллину и аминогликозидам (гентамицину), антибиотикорезистентный пневмококк (S. pneumoniae).
Задачей изобретения является получение эффективного кровоостанавливающего средства, обладающего бактерицидными свойствами, включающего ванкомицин и окисленную целлюлозу, создание гемостатического антибактериального средства, которое может применяться отдельно и в виде медицинского изделия на основе этого средства.
Техническим результатом заявляемого изобретения является получение устойчивого супрамолекулярного комплекса способом иммобилизации ванкомицина на окисленной целлюлозе. Таким образом получено эффективное местное гемостатическое антибактериальное средство и медицинское изделие на его основе, обладающие эффективным гемостатическим и бактерицидным действием, исключающие инфекционные осложнения в послеоперационный период, вызванные грамположительной флорой, обладающие такими свойствами, как нетоксичность и биосовместимость.
Гемостатическое антибактериальное средство может применяться отдельно и в виде медицинского изделия на основе композиции, например, пасты.
Задача решается иммобилизацией ванкомицина на окисленной порошковой целлюлозе. Для улучшения иммобилизации и образования более устойчивых и стабильных супрамолекулярных комплексов добавлена стадия набухания окисленной целлюлозы в воде. Мягкие условия иммобилизации (рН ~3, температура 20-25°С) позволяют сохранить активность ванкомицина. Сначала готовят механическую смесь окисленной порошковой целлюлозы и ванкомицина на ножевом измельчителе роторного типа. Подготовленную механическую смесь добавляют в воду при перемешивании на магнитной мешалке, затем перемешивают в течение 16-20 часов при температуре 20-25°С. За время перемешивания происходит набухание окисленной целлюлозы и повышение доступности ее функциональных групп, что способствует иммобилизации ванкомицина на окисленной целлюлозе. Полученную суспензию центрифугируют в течение 15-20 минут при скорости 5500-6000 об/мин, затем осадок и центрифугат разделяют и высушивают при температуре 50-70°С в течение 6-8 часов, при этом центрифугат высушивают при перемешивании на магнитной мешалке с поддувом воздуха. Высушенные центрифугат и осадок, смешивают в ножевом измельчителе роторного типа и получают порошок, являющийся заявляемым гемостатическим антибактериальным средством - супрамолекулярным комплексом, содержащим окисленную целлюлозу, связанную с ванкомицином за счет нековалентных межмолекулярных водородных связей. Содержание ванкомицина в данном супрамолекулярном комплексе составляет от 20 до 40 мас. %. Показатель рН составляет 2.7-3.2. Средство обладает гемостатическими и антибактериальными свойствами и может применяться для остановки диффузных кровотечений из паренхиматозных органов, сосудистых анастомозов. Медицинское изделие на основе заявленного гемостатического антибактериального средства, содержащего окисленную целлюлозу, связанную с ванкомицином, и включающее стерильный растворитель представляет собой пасту. Стерильным растворителем является физиологический раствор или дистиллированная вода, содержание которых в медицинском изделии составляет от 44,4 до 66,6 мас. %. Паста (медицинское изделие) содержит от 33,3 до 55,5 мас. % гемостатического антибактериального средства. Данное медицинское изделие применяется для остановки диффузных кровотечений из губчатых, плоских, смешанных костей.
Гемостатическое антибактериальное средство, полученное предложенным способом, представляет собой однородные глобулы и представлено на фиг. 1а.: микрофотография окисленной целлюлозы, иммобилизованной ванкомицином (данные сканирующей электронной микроскопии, увеличение в 250 раз);
Для сравнительной характеристики на фиг. 1б. представлена микрофотография механической смеси окисленной целлюлозы и ванкомицина (данные сканирующей электронной микроскопии, увеличение в 250 раз);
Фиг. 2. Микрофотография комплекса окисленной целлюлозы с ванкомицином при смешивании с водой в соотношении 1:1. (данные сканирующей электронной микроскопии, увеличение в 500 раз)
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
В ножевом измельчителе роторного типа в течение 2 мин готовят механическую смесь из 22,1 г окисленной порошковой целлюлозы и 7,3 г ванкомицина. В реакционный сосуд емкостью 250 мл наливают 130 мл воды и в течение ~ 5 минут при перемешивании на магнитной мешалке при температуре 20-25°С добавляют механическую смесь окисленной целлюлозы и ванкомицина. Полученную смесь перемешивают ~ 16 часов при температуре 20-25°С. За время перемешивания происходит набухание окисленной целлюлозы и происходит повышение доступности ее функциональных групп, что способствует иммобилизации ванкомицина на окисленной целлюлозе. Полученную суспензию центрифугируют 15 мин. при скорости 6000 об/мин. Осадок и центрифугат разделяют. Осадок высушивают до постоянного веса в фарфоровой чашке при температуре ~ 60°С в течение 6-8 часов. Надосадочный раствор (рН 2,9) высушивают в фарфоровой чашке при температуре ~ 60°С в течение 6-8 часов и перемешивании на магнитной мешалке с поддувом воздуха. Высушенные центрифугат и осадок объединяют, перемешивают в ножевом измельчителе роторного типа. Получают порошок бледно-бежевого цвета, являющийся супрамолекулярным комплексом окисленной целлюлозы с иммобилизованным ванкомицином. Содержание ванкомицина в полученном гемостатическим антибактериальном средстве составляет 30% и является предпочтительным.
Методом гель-проникающей хроматографии определен молекулярный вес полученного комплекса, который составляет Mw 25±5 kDa.
В УФ-спектре комплекса присутствует полоса поглощения с λmax 280 нм, что соответствует полосе поглощения фенольных фрагментов ванкомицина.
Данные элементного анализа комплекса, %: найдено С, 39.25; Н, 4.72; N, 2.01; рассчитано С, 41.82; Н, 5.10; N, 2.17. Полученные данные соответствуют комплексу окисленная целлюлоза: ванкомицин в соотношении 3:1.
По данным сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) (микроскоп ТМ-1000, Hitachi, Japan) комплекс представляет собой однородные глобулы размером до 150 мкм (Фиг. 1а). В отличие от этого на микрофотографии механической смеси окисленной целлюлозы и ванкомицина (Фиг. 1б) отчетливо наблюдаются ванкомицин в виде пластинчатых кристаллов и окисленная целлюлоза в виде глобул (диаметр от 40 до 150 мкм) и волокон (длина 70-100 мкм, диаметр 16-30 мкм). Таким образом, данные СЭМ однозначно свидетельствуют об образовании супрамолекулярного комплекса.
Поданным ИК-спектроскопии молекулы ванкомицина в комплексе связаны с ОЦ посредством нековалентных межмолекулярных водородных связей, на что указывает отсутствие явных полос поглощения карбоксилат-ионов ОЦ. Образование комплекса происходит, по-видимому, за счет водородных связей между карбоксильными и гидроксильными группами макромолекул окисленной целлюлозы и амидными, аминными, гидроксильными и карбоксильными группами ванкомицина. Образованию комплекса способствует разрыхление структуры ОЦ за счет набухания, что приводит к ослаблению межмолекулярных водородных связей и повышению доступности ее функциональных групп.
Полученный комплекс достаточно устойчив. При длительном перемешивании его с 20-ти кратным избытком воды не происходит высвобождение ванкомицина. При смешивании комплекса с водой в соотношении 1:1 образуется однородная пластичная масса (Фиг. 2).
Для биологических испытаний полученное средство стерилизуют радиационным облучением при следующих условиях: доза 10 kGy, Е 2.45 Mev, f 15 Hz, I 200 mA.
Пример 2.
Для приготовления медицинского изделия 1 грамм гемостатического антибактериального средства, представляющего собой супрамолекулярный комплекс в виде порошка, помещают в стерильную емкость для смешивания. Далее добавляют 1 мл стерильного растворителя: воду или физиологический раствор и перемешивают с помощью стерильного инструмента до гомогенного состояния смеси. Соотношение сухого гемостатического антибактериального средства и растворителя составляет 1:1 (грамм : мл) и является предпочтительным. Состав перемешивают до тех пор, пока средство и растворитель не станут гомогенными. Показатель рН составляет 2.9.
Полученное медицинское изделие имеет густую консистенцию пасты. Присутствие остаточного порошкообразного средства не препятствует эффективности настоящего изобретения. Данное изделие готово к применению сразу после приготовления.
Пример 3.
В альтернативных вариантах осуществления настоящего изобретения объем растворителя может изменяться в пределах ±20% для корректировки консистенции пасты. При содержании в медицинском изделии гемостатического антибактериального средства 33,3 мас. % (1 грамм сухой композиции : 2 мл. растворителя) продолжительность времени набухания пасты длится до 15 минут. Показатель рН составляет 3.2.
Заявляемое гемостатическое антибактериальное средство применяется для остановки диффузных кровотечений из паренхиматозных органов, сосудистых анастомозов (абдоминальная хирургия, сердечно-сосудистая хирургия, урология и др.). Изучение гемостатических свойств предлагаемого средства (далее «Композиция») проводили путем моделирования кровотечения из паренхиматозного органа и сравнения полученных результатов с показателями гемостатических материалов на основе окисленной целлюлозы в виде марли или порошка без добавления антибиотика. Животные были разделены на три группы: «Марля», «Порошок» и «Композиция» по 9 животных в каждой группе. В качестве хирургической модели использовали печень крысы линии WAG. Выполняли резаную рану длиной 10 мм, глубиной 3 мм. На раневую поверхность наносили гемостатический материал в соответствии с группой животных («Марля», «Порошок», «Композиция») и засекали время кровотечения. Время кровотечения определяли по прекращению истечения крови после очередного снятия гемостатического материала с поверхности раны. По окончании эксперимента операционная рана послойно ушивалась. Полученные результаты представлены в таблице №1.
Время кровотечения с использованием гемостатической марли на основе окисленной целлюлозы, гемостатического порошка на основе окисленной целлюлозы и заявленного гемостатического антибактериального средства («композиция»). Данные представлены как медиана (25; 75 процентиль).
Установлено, что в группе «Композиция» время кровотечения было достоверно ниже в 3,6 раз, чем в группе «Марля». Полученные данные свидетельствуют о выраженной гемостатической активности заявляемой композиции в отношении остановки диффузного кровотечения из паренхиматозного органа. Отсутствие воспаления в группе «Композиция» говорит о наличии антибактериальных свойств.
Заявляемое медицинское изделие на основе гемостатического антибактериального средства - супрамолекулярного комплекса применяется для остановки диффузных кровотечений из губчатых, плоских, смешанных костей (травматология, кардиохирургия, торакальная хирургия, нейрохирургия и др.). Изучение гемостатических свойств медицинского изделия на основе гемостатического антибактериального средства (далее «Медицинское изделие») проводили путем моделирования кровотечения из плоской кости и сравнения полученных результатов с показателями костного воска. В качестве хирургического модели использовали губчатое вещество грудины мини-свиньи. Животные были разделены на две группы: «Медицинское изделие», «Костный воск» по 10 животных в каждой группе. После выполнения срединной стернотомии на губчатое вещество грудины наносили гемостатический материал в количестве 1 грамма в соответствии с группой животных. Сверху накладывали марлевые салфетки и оставляли рану открытой в течение 60 минут. По прошествии указанного времени салфетки взвешивали на электронных настольных весах. Оценивали объем интраоперационной кровопотери (мг). По окончании эксперимента операционная рана послойно ушивалась. Полученные результаты представлены в таблице №2.
Установлено, что в группе «Медицинское изделие» объем кровопотери был достоверно ниже в 1,8 раз, чем в группе «Костный воск». Полученные данные свидетельствуют о выраженной гемостатической активности медицинского изделия в отношении остановки кровотечения из губчатого вещества кости. При гистологическом исследовании срезов грудины через 3 недели после операции в группе «Костный воск» были обнаружены признаки воспаления: эпителиоидные клетки, фибробласты, фиброциты, большое количество плазматических клеток. В группе «Медицинское изделие» гистологических признаков воспаления не обнаружено. Элементы грануляционной ткани (фибробласты, макрофаги, нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты, клетки лимфоидного ряда, тучные клетки, капилляры) также чаще обнаруживались в группе «Костный воск».
Отсутствие воспаления и элементов грануляционной ткани в группе «Медицинское изделие» говорит о наличии антибактериальных свойств медицинского изделия.
Антибактериальные свойства гемостатического антибактериального средства и медицинского изделия на основе этого средста подтверждаются проведенными исследованиями. Результаты сравнительной характеристики антибактериальной активности аптечного препарата Ванкомицин (V) и заявляемой композиции (далее «Ванкомицин содержащее средство» - VM) подтверждают антибактериальные свойства изобретения.
В качестве патогенных тест-штаммов использовали грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, относящиеся к IV группе патогенности, из состава «Коллекции бактерий, бактериофагов и грибов ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор»» Роспотребнадзора. Для культивирования штаммов бактерий, применяемых в работе, использовали рыбный питательный агар (РПА, Оболенск, Россия), сердечно-мозговой агар (СМА, Difco, США), жидкую среду LB (бульон Миллера, Difco, США) и жидкую среду LB с добавлением 10% сердечно-мозгового бульона. Инкубирование клеток в жидкой среде проводили с использованием термостатированной качалки (КТ-4, Россия), при температуре 37°С и скорости вращения 160 об/мин. Титрование культуральных жидкостей и их десятикратных разведений в физиологическом растворе выполняли микрометодом с использованием 96-луночных стерильных планшетов. Резистентность тест-штаммов микроорганизмов к антибиотическим препаратам определяли с помощью аппликации на поверхность питательного агара, засеянного испытуемым микроорганизмом, дисков, пропитанных растворами антибиотиков, диффузионным метом исследования бактериостатического, бактерицидного действия препаратов при высеве тест-штаммов на агаризованные среды методом «колодцев», при культивировании в жидкой питательной среде.
Результаты:
1. Показано, что при использовании диффузионного метода исследования антибиотического действия препаратов «Ванкомицин» (V) и «Ванкомицин содержащее средство» (VM) на типовые патогенные тест-штаммы Staphylococcus, aureus В-1266, Streptococcus pneumonia В-1033 и Streptococcus pyogenes В-1336 препараты V и VM оказывают выраженное литическое действие.
2. Культивирование штаммов полирезистентных стрептококков и стафилококков в жидкой питательной среде с добавлением препаратов V и VM с концентрацией от 5 до 100 мкг/мл показало значительное снижение численности жизнеспособных клеток в опытных вариантах по сравнению с контролем:
- титр клеток штамма S. epidermidis 1827 MRSE в контроле составлял в среднем 3,3×109 КОЕ/мл. При применении в среде культивирования концентрации V и VM 100 мкг/мл численность клеток снижалась еще примерно на порядок и составляла близкие величины для обоих вариантов, в среднем 2,6×103 КОЕ/мл и 4,8×103 КОЕ/мл, соответственно;
- численность жизнеспособных клеток штамма S. aureus 1721 в контроле составляла в среднем 4,6×109 КОЕ/мл, в то время как в опытных вариантах с добавлением антибиотиков V и VM она была значительно меньше, от 2,1×104 до 1,3×105 КОЕ/мл, причем прямой зависимости численности клеток от концентрации антибиотиков в среде не наблюдали;
- титр жизнеспособных клеток в контрольных суспензиях составляет для штамма S. pneumonia В-1033 3,0×108 КОЕ/мл, для штамма Streptococcus pyogenes В-1336
- 2,7×109 КОЕ/мл. Заметной зависимости титра штаммов S. pneumonia В-1033 и Streptococcus pyogenes В-1336 от концентраций антибиотиков, используемых в опыте, не отмечено. Не наблюдается также существенной разницы между действием антибиотиков V и VM на тест-штаммы S. pneumonia В-1033 и Streptococcus pyogenes В-1336. Возможно, сходный титр клеток в опытных суспензиях при добавлении в среду разных концентраций антибиотиков, можно объяснить сохранением в КЖ некоторого количества жизнеспособных неделящихся клеток, на которые ванкомицин не действует, ввиду его способности разрушать именно растущие делящиеся клетки в стадии формирования клеточной стенки, и дальнейшее повышение концентрации антибиотика в среде неэффективно.
Наличие некоторой разницы в титрах жизнеспособных клеток, в ряде вариантов десятикратной, при использовании одинаковых концентраций антибиотиков V и VM, может быть объяснено также возможным несоответствием расчетной концентрации антибиотика VM его полученной концентрации в используемом рабочем растворе, возможно, в результате остаточной сорбции на нерастворимом компоненте препарата VM.
В условиях проведенных опытов антимикробное действие исследуемых препаратов «Ванкомицин» и «Ванкомицин содержащее средство» сходно, по проявленной специфичности соответствует литературным данным по антибиотической активности ванкомицина.
Claims (13)
1. Гемостатическое антибактериальное средство, представляющее собой супрамолекулярный комплекс в виде порошка, содержащее окисленную порошковую целлюлозу и ванкомицин, связанные посредством нековалентных межмолекулярных водородных связей, в котором содержание ванкомицина составляет от 20 до 40 мас. %.
2. Применение средства по п. 1 для остановки диффузных кровотечений из паренхиматозных органов, сосудистых анастомозов.
3. Способ получения гемостатического антибактериального средства по п. 1, заключающийся в том, что готовят механическую смесь из окисленной порошковой целлюлозы и ванкомицина, механическую смесь добавляют в воду при перемешивании, затем перемешивают, полученную суспензию центрифугируют, затем осадок и центрифугат разделяют и высушивают при температуре 50-70°С в течение 6-8 ч, после высушенные центрифугат и осадок смешивают в измельчителе.
4. Способ по п. 3, заключающийся в том, что механическую смесь готовят на измельчителе роторного типа.
5. Способ по п. 3, заключающийся в том, что механическую смесь перемешивают в воде в течение 16-20 ч при температуре 20-25°С.
6. Способ по п. 3, заключающийся в том, что полученную суспензию центрифугируют в течение 15-20 мин при скорости 5500-6000 об/мин.
7. Способ по п. 3, заключающийся в том, что центрифугат высушивают при перемешивании на магнитной мешалке с поддувом воздуха.
8. Медицинское изделие, представляющее собой пасту, содержащее гемостатическое антибактериальное средство по п. 1 и стерильный растворитель.
9. Медицинское изделие по п. 8, в котором стерильным растворителем является физиологический раствор.
10. Медицинское изделие по п. 8, в котором стерильным растворителем является дистиллированная вода.
11. Медицинское изделие по п. 8, содержащее от 33,3 до 55,5 мас. % гемостатического антибактериального средства.
12. Медицинское изделие по п. 8, содержащее от 44,4 до 66,6 мас. % стерильного растворителя.
13. Применение медицинского изделия по п. 8 для остановки кровотечений из губчатых, плоских, смешанных костей.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016131840A RU2665950C2 (ru) | 2016-08-02 | 2016-08-02 | Гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения, медицинское изделие на основе гемостатического антибактериального средства |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016131840A RU2665950C2 (ru) | 2016-08-02 | 2016-08-02 | Гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения, медицинское изделие на основе гемостатического антибактериального средства |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016131840A RU2016131840A (ru) | 2018-02-05 |
| RU2665950C2 true RU2665950C2 (ru) | 2018-09-05 |
Family
ID=61174095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016131840A RU2665950C2 (ru) | 2016-08-02 | 2016-08-02 | Гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения, медицинское изделие на основе гемостатического антибактериального средства |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2665950C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2756316C1 (ru) * | 2020-06-15 | 2021-09-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Байкальский институт природопользования Сибирского отделения Российской академии наук (БИП СО РАН) | Местное гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения и медицинское изделие на его основе |
| RU2815424C1 (ru) * | 2022-11-02 | 2024-03-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный Алтайский научный центр агробиотехнологий" (ФГБНУ ФАНЦА) | Противопаразитарное средство и способ терапии овец при паразитарных инвазиях |
-
2016
- 2016-08-02 RU RU2016131840A patent/RU2665950C2/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kanko M. et al. Low-Cost and Simple Method to Stop Intraoperative Leakage-Type Bleeding: Use of the Vancomycin-Oxidized Regenerated Cellulose (ORC) Sandwich / Journal of Investigative Surgery, 2006, Vol.19, N.5, pp.323-327. Азаров В.И., Буров А.В., Оболенская А.В. Химия древесины и синтетических полимеров - СПб.: СПбЛТА, 1999, - 628 с. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2756316C1 (ru) * | 2020-06-15 | 2021-09-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Байкальский институт природопользования Сибирского отделения Российской академии наук (БИП СО РАН) | Местное гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения и медицинское изделие на его основе |
| RU2815424C1 (ru) * | 2022-11-02 | 2024-03-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный Алтайский научный центр агробиотехнологий" (ФГБНУ ФАНЦА) | Противопаразитарное средство и способ терапии овец при паразитарных инвазиях |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016131840A (ru) | 2018-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rahimi et al. | Carbohydrate polymer-based silver nanocomposites: Recent progress in the antimicrobial wound dressings | |
| Yuan et al. | A biodegradable antibacterial nanocomposite based on oxidized bacterial nanocellulose for rapid hemostasis and wound healing | |
| Guo et al. | Injectable adhesive self-healing multiple-dynamic-bond crosslinked hydrogel with photothermal antibacterial activity for infected wound healing | |
| Lan et al. | Chitosan/gelatin composite sponge is an absorbable surgical hemostatic agent | |
| Żywicka et al. | Modification of bacterial cellulose with quaternary ammonium compounds based on fatty acids and amino acids and the effect on antimicrobial activity | |
| JP7255787B2 (ja) | 組織適合特性を有する抗菌剤の組成物および使用 | |
| Liu et al. | Bio-inspired, bio-degradable adenosine 5′-diphosphate-modified hyaluronic acid coordinated hydrophobic undecanal-modified chitosan for hemostasis and wound healing | |
| EP2695622B1 (en) | A chitosan wound dressing and its method of manufacturing | |
| Shefa et al. | Investigation of efficiency of a novel, zinc oxide loaded TEMPO-oxidized cellulose nanofiber based hemostat for topical bleeding | |
| Jiang et al. | Bio-inspired natural platelet hydrogels for wound healing | |
| Niekraszewicz | Chitosan medical dressings | |
| AU2015364375A1 (en) | Flowable hemostatic composition | |
| Walczak et al. | Surface and antibacterial properties of thin films based on collagen and thymol | |
| You et al. | Effects of PVA sponge containing chitooligosaccharide in the early stage of wound healing | |
| Sivakumar et al. | Ferulic acid loaded microspheres reinforced in 3D hybrid scaffold for antimicrobial wound dressing | |
| CN107496449A (zh) | 一种具有止血、杀菌功能的纳米酶止血剂及其应用 | |
| Wang et al. | An antibacterial and antiadhesion in situ forming hydrogel with sol–spray system for noncompressible hemostasis | |
| Maliha et al. | Biocompatibility and selective antibacterial activity of a bismuth phosphinato-nanocellulose hydrogel | |
| RU2665950C2 (ru) | Гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения, медицинское изделие на основе гемостатического антибактериального средства | |
| Negi et al. | Gallium oxide nanoparticle-loaded, quaternized chitosan-oxidized sodium alginate hydrogels for treatment of bacteria-infected wounds | |
| Li et al. | Development of quercetin loaded silk fibroin/soybean protein isolate hydrogels for burn wound healing | |
| MX2013005593A (es) | Composiciones con actividad antibacteriana y para curar heridas. | |
| US10376610B2 (en) | Regenerated oxidized celulose based hemostatic materialcontaining antifibrolytic agents | |
| Haseef et al. | Calcium oxide/silica nanocomposite and L. coromandelica bark incorporated κ-carrageenan/sodium alginate hydrogel for rapid hemostasis | |
| Phillips et al. | Biofilms in wounds and wound dressing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |