MX2014011237A - Composiciones y usos de materiales antimicrobianos con propiedades compatibles con el tejido. - Google Patents

Composiciones y usos de materiales antimicrobianos con propiedades compatibles con el tejido.

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Abstract

Se describen composiciones que comprende una mezcla de un polipéptido catiónico antimicrobiano y un segundo polímero farmacéuticamente aceptable, así como métodos y usos de las mismas para el tratamiento y prevención de infecciones que ocurren cuando nuestras barreras de defensa naturales se rompen.

Description

COMPOSICIONES Y USOS DE MATERIALES ANTIMICROBIANOS CON PROPIEDADES COMPATIBLES CON EL TEJIDO INCORPORACIÓN POR REFERENCIA A CUALESQUIER SOLICITUDES DE PRIORIDAD Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/615,150, presentada el 23 de Marzo del 2012, la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/625,757, presentada el 18 de Abril del 2012, la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/625,760, presentada el 18 de Abril del 2012, y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/716,242, presentada el 19 de Octubre del 2012, las descripciones de cada una de las cuales se incorporan en el presente documento con referencia en su totalidad en donde se permita.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Cuando las barreras se rompen, ocurren infecciones. La cirugía, trauma y quemaduras, instrumentación médica (por ejemplo, cateterización, ventilación) , heridas crónicas (por ejemplo, úlceras por pie diabético), y una variedad de enfermedades perturban nuestras barreras naturales de defensa. En casi todos los casos, estas "heridas" se contaminan con microbios. Entonces, el terreno de las heridas proporciona un medio excelente para el crecimiento microbiano. La batalla empieza, y su guerra de trincheras. Los tejidos dañados ("grietas y hendiduras")/ el flujo de sangre alterado y la producción de exudado, cambios en la temperatura local, pH y oxigenación del tejido, así como la falta de bacterias comensales, pueden todos contribuir. También, el sangrado y la fuga vascular pueden proporcionar fluidos y nutrientes que sustentan finalmente el crecimiento microbiano. Puede ocurrir la colonización bacteriana o micótica, y/o la infección abierta. Las biopelículas microbianas pueden ayudar a los microbios a crear sus propios ambientes locales. Varios entornos quirúrgicos, de trauma y médicos involucran todos, la perturbación de nuestras barreras de defensa naturales, y merecen una atención especial, debido a que los desenlaces pueden variar de cura rápida a sepsis letal.
Las barreras naturales son referidas típicamente por sus sitios anatómicos tales como la piel, epitelio pulmonar, mucosa gastrointestinal, etc. Estos nombres pueden implicar un nivel de simplicidad que no está justificado. Estas barreras con frecuencia son tanto pasivas como activas. Pueden involucrar una variedad de células, glucoproteínas secretadas, componentes de la matriz y fluidos que actúan en concierto para proporcionar una defensa efectiva contra la invasión microbiana. En algunos sitios, los microbios residentes contribuyen a la acción de la barrera contra otros invasores potenciales. Bajo la mayoría de las circunstancias, estas barreras físicas y funcionales son altamente efectivas. Sin embargo, puede romperse muy fácilmente mediante insultos mecánicos o químicos. Además, ciertas enfermedades sistémicas pueden debilitar nuestras barreras naturales, e incrementar el riesgo de ruptura, como ocurre en las úlceras por pie diabético o la fibrosis quística. Finalmente, una primera infección puede debilitar las defensas del hospedero contra una segunda infección, como ocurre en la influenza, seguido por neumonía bacteriana o tricomonas vaginales, seguido por ciertas enfermedades transmitidas sexualmente (por ejemplo, VIH) .
Las barreras de defensa rotas dejan al hospedero susceptible a la infección por una amplia variedad de microbios, que varían de típicamente organismos comensales benignos a patógenos agresivos. Comúnmente, somos nuestra propia fuente de microbios que contaminan nuestras heridas . El cuerpo humano aloja un número muy grande de bacterias, de manera predominante en la piel, en la boca y dentro del tracto GI inferior. Se ha estimado que hay más células bacterianas (1014) que células de mamífero (1013) dentro del espacio de un cuerpo humano. A pesar de esta relación estrecha con los microbios, la mayoría de nuestros tejidos (incluyendo la sangre, tejido subcutáneo, músculo, cerebro), permanecen estériles hasta la perturbación de las barreras naturales . Otras personas y las fuentes ambientales de microbios también son importantes, especialmente en entornos de asistencia médica. Una vez que una barrera se rompe, puede ocurrir la contaminación microbiana, colonización a nivel critico, formación de una biopelícula y/o la infección abierta. La colonización y/o infección polimicrobiana es común en ciertos entornos (por ejemplo, úlceras por pie diabético, infecciones intraabdominales complejas) , y puede involucrar aerobios , anaerobios o ambos .
Los enfoques anteriores para la prevención y tratamiento de estas infecciones han demostrado debilidades sustanciales . Tanto la falta de efectividad como la toxicidad del tejido han sido desafios. Los antimicrobianos con frecuencia fallan en llegar a los espacios del tejido correctos y/o fallan en permanecer activos durante un tiempo suficiente para evitar o tratar la infección. Las superficies complejas como aquellas de la cavidad abdominal o quemaduras grandes, son particularmente difíciles de cubrir de manera efectiva. Finalmente, la aplicación segura de materiales antimicrobianos suficientes en ciertos espacios del tejido (tales como a través de un equipo laparoscópico o artroscópico) puede ser desafiante. Los antimicrobianos que se aplican fácilmente mediante estos métodos, tienden a ser materiales basados en solución con una capacidad limitada para unirse a los tejidos y permanecer activos con el tiempo.
Las biopelículas presentan un desafío particular. La evidencia incrementada indica la resistencia de las biopelículas bacterianas a una variedad de enfoques antimicrobianos, y su papel en los desenlaces adversos del paciente. Estas comunidades microbianas resisten los antisépticos y antibióticos tradicionales a través de varios mecanismos, incluyendo, de manera no exclusiva, su propia producción de sustancias poliméricas extracelulares , que con frecuencia están cargadas de manera negativa (aniónicas) . La penetración de estos materiales por los antimicrobianos tradicionales con frecuencia es limitada. Por ejemplo, en las heridas agudas (por ejemplo, cirugía y trauma) , el tejido desvitalizado y los cuerpos extraños (por ejemplo, implantes protésicos) pueden sustentar la formación de una biopelícula, y por lo tanto, incrementan la probabilidad de infección abierta. En las heridas crónicas (por ejemplo, úlceras por pie diabético) , las biopelículas pueden persistir y conducir a una curación retrasada de la herida. Los instrumentos médicos como ventiladores y catéteres pueden ser un sitio de formación de biopelícula y proporcionar una fuente de infección.
El tratamiento antimicrobiano de las infecciones tempranas puede alterar el curso de la infección, resultando en infecciones más resistentes y más peligrosas. Las estrategias antimicrobianas comunes se enfocan en el uso de antibióticos selectivos (por ejemplo, penicilina para los organismos gram positivos) , con el fin de evitar el desarrollo de bacterias que son resistentes a los antibióticos de amplio espectro. De manera inadvertida, esta estrategia importante puede tener desenlaces negativos en un paciente individual, en donde los antibióticos seleccionados resultan en el surgimiento de un microorganismo agresivo, diferente (por ejemplo, Pseudomonas) . De esta manera, las heridas tratadas pueden volverse el sitio para un "desfile de patógenos" en donde una especie microbiana inicial, dominante (por ejemplo, Staph. aureus) , es reemplazada por una segunda (por ejemplo, MRSA, Staph. aureus resistente a la meticilina) , y tal vez incluso una tercera y cuarta especie microbiana (por ejemplo, una especie gram negativa resistente a múltiples fármacos) .
Los grandes números de desenlaces adversos del paciente en los escenarios de la asistencia médica avanzada actual, subrayan las inadecuaciones de la técnica previa en la prevención y tratamiento de estas infecciones . Varias debilidades clave incluyen: 1. Baja actividad antimicrobiana en los entornos del tejido y en las biopelículas ; 2. Distribución inadecuada al espacio del tejido relevante ,- 3. Actividad de barrera limitada, si la hay; 4. La estrecha amplitud de la actividad antimicrobiana permite el "desfile de patógenos" ; 5. El tratamiento inadecuado fomenta más resistencia antimicrobiana; y/o 6. Toxicidad del tejido.
Las infecciones de las heridas y otros escenarios de barrera rotos son comunes y costosos. En los Estados Unidos únicamente, aproximadamente 12 millones de lesiones traumáticas son tratadas en los departamentos de emergencia cada año. Además, hay más de 50 millones de cirugías (paciente interno y paciente externo) . El Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, indica que hay más de 1.7 millones de infecciones asociadas con la asistencia médica anualmente, resultando en aproximadamente 100,000 muertes y 30 mil millones de dólares en los costos de la asistencia médica por año. Muchas de estas infecciones asociadas con la asistencia médica empiezan con las barreras rotas. Los ejemplos incluyen infecciones del sitio quirúrgico (SSI) , infecciones del tracto urinario asociadas con el catéter y neumonía asociada con el ventilador. Las heridas crónicas asociadas con las úlceras por presión (escaras) y las úlceras por pie diabético presentan sus propios desafíos únicos.
Además de la infección, varios otros desenlaces asociados con las heridas permanecen siendo desafíos mayores.
Estos incluyen pérdida de sangre, adherencias/cicatrización del tejido y curación deficiente de la herida. Y, en algunos casos, los tratamientos antimicrobianos conocidos empeoran estos problemas . Ciertos tratamientos antimicrobianos para heridas (incluyendo lavados con antibióticos) , pueden resultar en respuestas excesivas del tejido (por ejemplo, adherencias o cicatrización del tejido) . Ciertos materiales antisépticos/antimicrobianos pueden alterar la curación de la herida, resultando en respuestas insuficientes del tejido (por ejemplo, curación deficiente de la herida, fuerza deficiente de la herida) .
La hemostasis efectiva en las heridas también sigue siendo un problema sustancial . Los materiales hemostáticos se han descrito y se utilizan en varios escenarios, incluyendo en trauma y en cirugía. Aunque son efectivos en algunas situaciones, estos materiales no proporcionan soluciones ideales a los desafíos. Primero, hay momentos cuando la hemostasis es insuficiente y ocurre demasiado sangrado, potencialmente con consecuencias letales. En algunos de estos casos, ocurre la hemostasis inicial, sin embargo, ocurre un nuevo sangrado subsiguiente. Esto puede deberse a la actividad fibrinolítica. Además de los problemas que resultan de la pérdida de sangre, los componentes de la sangre extravasada en los tejidos, pueden contribuir a desenlaces adversos adicionales incluyendo infección y las respuestas fibróticas observadas con las adherencias del tejido postquirúrgicas . Segundo, en algunos casos, los materiales hemostáticos causan problemas entrando en la corriente sanguínea y causando coagulación (trombosis) dentro de los vasos sanguíneos, potencialmente con desenlaces letales. Tercero, en algunos casos, los materiales para el tratamiento de las heridas (incluyendo los materiales hemostáticos) , pueden servir como un sitio para la infección subsiguiente, o pueden resultar en respuestas anormales del tejido, tales como formación de adherencias y/o cicatrización del tejido, resultando en desenlaces médicos adversos. Se necesitan enfoques mejorados para la hemostasxs.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con las modalidades de la invención, una mezcla de un polipéptido catiónico antimicrobiano y un segundo polímero farmacéuticamente aceptable se utiliza en el tratamiento y prevención de infecciones que ocurren cuando nuestras barreras de defensa naturales se rompen. Estas composiciones novedosas pueden proporcionar dos funciones: actividad antimicrobiana directa y actividad de barrera. Las modalidades de la invención tratan una o más debilidades de los antimicrobianos previos descritos anteriormente . De manera notable, se ha reconocido que la mayoría de los antisépticos y antibióticos previos, se basaba en las determinaciones de la actividad antimicrobiana en solución con los microbios en suspensión (ensayos MIC) , produciendo resultados que no son necesariamente indicativos de la efectividad en los tejidos, y esto podría alejarse de determinar la efectividad en los tejidos. En contraste, los inventores se enfocaron en el diseño y selección de agentes para la actividad antimicrobiana amplia, especialmente en las superficies del tejido y en el terreno ("grietas y hendiduras") de las heridas. Esto incluye la formación de elementos catiónicos (cargados de manera positiva) que contienen una barrera, que pueden inhibir el movimiento de ciertas sustancias o células que muestran los elementos aniónicos (por ejemplo, microbios) . En una modalidad, los polipéptidos catiónicos sintéticos de estas composiciones contienen al menos un segmento catiónico y al menos un segmento hidrofóbico, están comprendidos sustancialmente de aminoácidos naturales, y son ampliamente antimicrobianos (es decir, contra bacterias gram positivas y gram negativas) . También pueden diseñarse para autoraontarse, basándose en parte en la interacción de sus segmentos hidrofóbicos . Además, los polipéptidos sintéticos se formulan con un segundo polímero farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición que es directamente antimicrobiana, y que cubre de manera efectiva los tejidos. Estas mezclas también pueden mostrar propiedades hemostáticas. En algunas modalidades, el segundo polímero farmacéuticamente aceptable no es un polietilenglicol (PEG) .
Las modalidades de la invención pueden utilizarse solas o en combinación con otros materiales que proporcionan actividades similares o complementarias.
Una modalidad proporciona una composición acuosa para la prevención, inhibición o tratamiento de infecciones que comprenden: una mezcla que comprende uno o más polipéptidos catiónicos sintéticos, con actividad antimicrobiana; y un segundo polímero farmacéuticamente aceptable que no es un polipéptido catiónico sintético con actividad antimicrobiana; en donde las cantidades de uno o más polipéptidos catiónicos sintéticos y el segundo polímero farmacéuticamente aceptable son cada una, de al menos aproximadamente 100 pg/mL, basándose en el volumen total de la composición acuosa; en donde la cantidad del segundo polímero farmacéuticamente aceptable es de al menos aproximadamente 10% en peso, basándose en el peso de uno o más polipéptidos catiónicos sintéticos; y en donde los polipéptidos catiónicos sintéticos y el segundo polímero farmacéuticamente aceptable son mutuamente miscibles en agua.
Los polipéptidos catiónicos sintéticos con actividad antimicrobiana y el segundo polímero farmacéuticamente aceptable, se consideran mutuamente miscibles si al menos aproximadamente 90% de los componentes poliméricos permanecen mutuamente solubles 24 horas después del mezclado, y se mantienen a temperatura ambiente en agua a una concentración de cada polímero de 1 mg/mL, tras el examen visible .
En otra modalidad, uno o más de los polipéptidos catiónicos sintéticos en la composición acuosa, comprende un segmento que tiene una longitud de la cadena de al menos 40 residuos de aminoácidos .
En otra modalidad, los polipéptidos catiónicos sintéticos en la composición acuosa comprenden sustancialmente todas las subunidades de aminoácidos naturales .
En otra modalidad, los polipéptidos catiónicos sintéticos en la composición acuosa están caracterizados por al menos un segmento que contiene al menos cinco residuos de aminoácidos catiónicos consecutivos, y al menos un segmento que contiene al menos cinco residuos de aminoácidos hidrofóbicos consecutivos .
En otra modalidad, el segundo polímero farmacéuticamente aceptable en la composición acuosa, se selecciona del grupo que consiste de celulosa, alginato, colágeno, agente tensoactivo polimérico, polietilenglicol , alcohol polivinílico, poliuretano, polivinil pirrolidona (PVP) , fibrina (fibrinógeno) , proteínas sanguíneas y proteínas del tejido.
En otra modalidad, la actividad antimicrobiana de la composición acuosa es mayor que 3 log, de destrucción de Staphylococcus epidermidis y Escherichia coli en ensayos estándar de tiempo de destrucción de 60 minutos, a una concentración de los polipéptidos catiónicos sintéticos de 100 µ?/p? o menos.
En otra modalidad, la composición acuosa está caracterizada además, por la capacidad para perturbar o inhibir una biopelícula in vitro a una concentración del polímero total de 40 mg/ml o menos.
En otra modalidad, la composición acuosa está caracterizada además, por una actividad de barrera, medida por una disminución en la velocidad de difusión de un tinte aniónico de más de 2 log, a una concentración del polímero total de 40 mg/mL o menos.
En otra modalidad, la composición acuosa está caracterizada además, por un módulo de almacenamiento de al menos 50 Pa a una concentración del polímero total de menos que 40 mg/mL .
En otra modalidad, la composición acuosa está caracterizada además, por un módulo de almacenamiento de al menos 50 Pa a una concentración del polímero total de menos que 40 mg/mL y una capacidad para pasar a través de una aguja de 20g utilizando menos que 60 N de presión.
En otra modalidad, la composición acuosa está caracterizada además, por una capacidad para pasar a través de una aguja de 20g y recuperar un mínimo de 70% de su fuerza, medido mediante el módulo de almacenamiento en el transcurso de 10 minutos.
En otra modalidad, la composición acuosa está en la forma de una solución, un gel, una crema, una espuma, o un aposito.
En otra modalidad, la composición acuosa está caracterizada además, como que está en combinación con, o unida a un material de aposito, incluyendo de manera no exclusiva, una gasa o esponja.
En otra modalidad, la composición acuosa tiene actividad procoagulante, actividad prohemostática o ambas.
En otra modalidad, la composición acuosa comprende además un ingrediente farmacéutico activo (API) , seleccionado del grupo que consiste de esteroides, un agente proinflamatorio, un agente antiinflamatorio, un agente antiacné, conservadores, un agente hemostático, un agente angiogénico, un agente para la curación de las heridas, un agente anticancerígeno y otros agentes antimicrobianos.
Otra modalidad proporciona el uso de cualquiera de las composiciones acuosas descritas en el presente documento, para cualquiera o más seleccionado del grupo que consiste de prevención de infecciones, tratamiento de infecciones, tratamiento tópico para antiinfección, tratamiento para descolonización microbiana, tratamiento de heridas, tratamiento del sitio quirúrgico, tratamiento de trauma, tratamiento de quemaduras, tratamiento de úlceras por pie diabético, tratamiento ocular, tratamiento de infecciones vaginales, tratamiento de infecciones del tracto urinario, desinfección de las manos, para cubrir dispositivos protésicos y/o implantes, conservación de alimentos y conservación de soluciones .
Otra modalidad proporciona un método para la prevención y/o el tratamiento de infecciones, que comprende: poner en contacto un tejido de un sujeto o paciente con cualquiera de las composiciones acuosas descritas en el presente documento.
En otra modalidad, el método comprende además, aplicar presión negativa a una herida.
En otra modalidad, el método comprende además tratar al paciente de manera sistémica con otros antibióticos y/o localmente con otro antimicrobiano, y/o al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un antibiótico, un agente antibiopelícula, un agente tensoactivo, y una combinación de los mismos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 describe ejemplos de polipéptidos catiónicos sintéticos, Kx(rac-L)y y KxLy. Estos polipéptidos contienen un segmento catiónico de aminoácidos de lisina y un segmento hidrofóbico de aminoácidos de leucina. Los segmentos catiónicos proporcionan interacción multimérica con sustancias aniónicas, incluyendo superficies bacterianas. Los segmentos hidrofóbicos se asocian en el medio acuoso, c conduciendo a la formación de varias estructuras, tales como multímeros en solución, micelas, láminas y fibrillas. Estas interacciones hidrofóbicas son importantes en la formación de la barrera.
La Figura 2A-B es una tabla (Tabla 1) , que muestra los ejemplos de polipéptidos catiónicos sintéticos sintetizados utilizando (fig.2A) una amina o (fig.2B) un iniciador organometálico Co(PMe3)4.
La Figura 3 es un cromatograma de permeación en gel de un experimento de extensión de la cadena.
La Figura 4 es un cromatograma de permeación en gel de un copolipéptido de dibloque desprotegido, representativo.
La Figura 5 es un interferograma infrarrojo con transformada de Fourier de la reflectancia total atenuada (ATR-IR) de los monómeros .
La Figura 6 es un interferograma infrarrojo con transformada de Fourier de la reflectancia total atenuada (ATR-IR) de la mezcla de reacción cruda y la polimerización completa.
La Figura 7A-B muestra un espectro de masas de ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI) de un péptido representativo.
La Figura 8 muestra un espectro de la resonancia magnética nuclear con protón (H1-RM ) líquida, de un copolipéptido desprotegido representativo en d-TFA.
La Figura 9 muestra un ensayo del tiempo de destrucción antimicrobiano in vitro (60 minutos) contra S. epidermidis (RMA 18291) , y E. coli (ATCC 25922) , utilizando ??? (rac-L) 20 · La Figura 10 muestra un ensayo de tiempo de destrucción antimicrobiana in vitro (60 minutos) contra S. epidermidis (RMA 18291) , y E. coli (ATCC 25922) utilizando K100 40 · La Figura 11 es una tabla (Tabla 2) que muestra los ensayos de tiempo de destrucción antimicrobiana in vitro de soluciones de K100 (rac-L) 2o y 1:1 K10o (rac-L) 2o : Poloxámero 407 a concentraciones de 10 y 100 g/mL contra S. aureus (29213) , y P. aeruginosa (27853) después de 5 y 60 minutos.
La Figura 12 es una tabla (Tabla 3) que muestra un ensayo de tiempo de destrucción antimicrobiana in vitro de soluciones de K100 (rac-L) 2o a concentraciones de 10 y 100 g/mL contra una variedad de bacterias gram positivas y gram negativas de hongos después de un tiempo de contacto de 60 minutos .
La Figura 13 muestra que K100 (rac-L) 2o y K10oL40 a concentraciones de 0.1-20 mg/mL, son efectivas contra las biopelículas de P. aeruginosa in vi tro (tiempo de contacto de 24 horas) .
La Figura 14 muestra un ensayo del tiempo de destrucción antimicrobiano in vitro contra S. aureus (29213) , y P. aeruginosa (27853) después de 5 y 60 minutos, utilizando Kioo (rac-L) 2o a concentraciones de 10 y 100 g/mL con otras relaciones de excipientes: 5:1 de K100 (rac-L) 20 : Poloxamer 407, 2:1 de K100 (rac-L) 20 :HEC, y 1:3 de Ki00 (rac-L) 20 : Peg 400.
La Figura 15 muestra un ensayo de tiempo de destrucción antimicrobiana in vitro contra S. aureus (29213) después de 30 minutos, utilizando Ki0oL0 (10 pg/mL) solo y en combinación con éteres de celulosa (metil celulosa (MC) , hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , e hidroxietil celulosa (HEC) ) a una relación de 1:1.
La Figura 16 es una tabla (Tabla 4) que muestra un ensayo de tiempo de destrucción antimicrobiana in vitro contra S. aureus (29213) , S. epidermidis ( MA 18291) , P. aeruginosa (27853) , y E. coli (25922) después de un tiempo de contacto de 60 minutos. Se probó a K10oL40 a concentraciones de 10 y 100 g/mL con otras relaciones de hidroxietil celulosa: 1:2 de Kioo (rac-L) 20 : HEC y 1:20 de Ki0o (rac-L) 20 · La Figura 17 muestra un ensayo de barrera en donde una preparación al 2% del polipéptido sintético catiónico (K10oL40) mostró ser altamente efectiva y en bloquear la difusión de un tinte coloreado aniónico durante un periodo de 48 horas. En contraste, el tinte se difundió fácilmente (en el transcurso de 5 minutos) a través de una preparación al 2% de polietilenglicol (10,000).
La Figura 18 muestra un polipéptido sintético catiónico que se une a Vitroskin®, un análogo sintético del tejido. Una porción sustancial de copolipéptidos marcados con FITC aplicados, mostró permanecer asociada con Vitroskin®, como se demostró utilizando soluciones al 1% de FITC-K10o (rac-L) 2o y FITC-Kio0L4o . En comparación, la mayoría de BSA marcados se eliminó mediante lavado. El % restante se determinó utilizando fluorescencia de FITC (?ß?? = 495 nm, Xem = 521 nm) después de 1-10 lavados, y se calculó como el 100% menos el porcentaje eliminado.
La Figura 19 muestra la actividad antimicrobiana in vitro de K100 (rac-L) 2o y K100L40 (100 - 3000 g/mL) , en una superficie de Vitroskin® contra S. aureus después de 0 y 5 lavados (5 1 mL) . Cada pieza de 3 cm x 3 cm de Vitroskin® se incubó con S. aureus durante 60 minutos.
La Figura 20A-B muestra fig.20A) valores de la firmeza para las mezclas de soluciones al 1% de los polipéptidos catiónicos sintéticos con hidroxietil celulosa al 1% (HEC, Natrosol HHX) en agua; y fig.20B) trabajo de los valores de adhesión para las mezclas de soluciones al 1% de copolipéptidos con hidroxietil celulosa al 1% (HEC, Natrosol HHX) en agua.
La Figura 21 es una tabla (Tabla 5) , que muestra los datos del perfil del análisis de la textura del polipéptido sintético catiónico de los polipéptidos puros y las mezclas de HEC. a. Valores para el polipéptido al 1% (peso/peso) . b. Valores para el polipéptido al 1%/HEC al 1% (peso/peso) en agua. c. Parámetro de interacción: AF= Fmix(poiy HEO - ( Fpoiy + FHEC) · En donde FmiX(POlyHEC) = firmeza del polipéptido al 1%/HEC al 1%, Fpoiy = firmeza de la solución del polipéptido al 1 y FHEC = firmeza de HEC al 1% (Natrosol HHX) en agua. Se realizó un tratamiento similar de los datos para el trabajo del parámetro de interacción de la adhesión.
La Figura 22A-B muestra fig.22A) Cepa y fig.22B) frecuencia de barrido de la mezcla sinergística de K10oL40 al 1%/HEC al 1% y los componentes individuales al 1% en agua. ¦ = K10oL4o al 1%/HEC al 1%, · = K100L4o al 1%, y T = HEC al 1%. Valores de G' = símbolos llenos y G" = símbolos abiertos.
La Figura 23 demuestra que las soluciones del polipéptido sintético catiónico (soluciones antiinfecciosas; izquierda) y los hidrogeles del polipéptido sintético catiónico (gel de barrera; derecha) , son efectivas para recubrir heridas abiertas en un modelo porcino. Los polipéptidos catiónicos sintéticos se marcaron de manera fluorescente .
La Figura 24 muestra la actividad antimicrobiana de K10o (rac-L) 20 en un modelo de infección con roedores. La malla de polipropileno se insertó de manera subcutánea en ratas, seguido por 107 MRSA (33593) . Después de 15 minutos, se agregaron 10, 2 ó 0.4 mg/mL de ??0? (rac-L) 2o o agua. Después de 2 días, la malla implantada y el tejido circundante se analizaron para los conteos bacterianos de MRSA.
La Figura 25 muestra la actividad antimicrobiana de ???? (rac- L) 2o en un modelo porcino de herida abierta. Cada herida se contaminó con bacterias (S. epidermidis, P. aeruginosa (aislado clínico de cerdo) ) . Después de 2 horas, las heridas se enjuagaron con solución salina y se trataron con 5 mL del artículo de prueba o agua. Artículos de prueba: Kioo (rac-L) 20 a 10, 2, 0.4 mg/mL, 10 mg/mL Kioo (rac-L) 2o y 30 mg/mL de PEG 400 en agua, y agua desionizada como un control. Una gasa remojada en el artículo de prueba o agua se colocó en la parte superior de las heridas. Se tomaron biopsias de las heridas a las 4 horas después del tratamiento.
La Figura 26 muestra que un hidrogel de KiooL40 evita la infección en un modelo porcino de herida abierta. A cada herida, se le aplicó hidrogel al lecho de la herida, y a la gasa. La gasa remojada con hidrogel, se colocó en la parte superior de las heridas. Se utilizó solución salina como un control. Después de 15 minutos, cada herida se contaminó con bacterias (S. epidermidis, P. aeruginosa (aislado clínico de cerdo)). Artículos de prueba del hidrogel: i0oL40 10 mg/mL, K100L40 5 mg/mL y 10 mg/mL de HEC, Kio0L40 2 mg/mL y 15 mg/mL de HEC, y solución salina como un control. Se tomaron biopsias de las heridas a las 4 horas después de la aplicación del hidrogel .
La Figura 27 describe los polipéptidos catiónicos sintéticos unidos a un material de esponja médicamente aceptable. Este concepto del producto ilustra una manera en que los copolipéptidos podrían ponerse en contacto con las heridas, con el fin de facilitar el suministro de la actividad hemostática y/o antimicrobiana.
La Figura 28 muestra los resultados de un ensayo de coagulación de la sangre completa in vitro con Ki0oL40 y una mezcla 1:1 de Ki0oL40 y HEC a 10 y 100 g/mL. Los controles fueron HEC sola a 10 y 100 µg/mL y un control negativo de solución salina y un control positivo de tromboplastina, TF (50 L en 500 L de sangre completa) .
La Figura 29 muestra los resultados de un ensayo de agregación de las plaquetas con K10oL4o y una mezcla 1:1 de K10oL40 y HEC a 10 y 100 pg/mL. Los controles fueron HEC sola a 10 y 100 g/mL, un control negativo de solución salina, y un control positivo de colágeno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA De acuerdo con las modalidades de la invención, una composición acuosa que incluye una mezcla de un polipéptido catiónico antimicrobiano y un segundo polímero farmacéuticamente aceptable, se utiliza en el tratamiento y/o prevención de infecciones que ocurren cuando nuestras barreras de defensa naturales se rompen. Esta composición novedosa puede mostrar dos funciones: actividad antimicrobiana directa y actividad de barrera. Las modalidades de la invención tratan una o más debilidades de los antimicrobianos previos descritos anteriormente . De manera notable, los inventores empezaron con el reconocimiento de que la mayoría de los antisépticos y antibióticos previos, se basaban en la actividad antimicrobiana en solución con los microbios en suspensión (ensayos MIC) , un método que podría conducir lejos de la efectividad en los tejidos. En contraste, los inventores se enfocaron en el diseño y selección de agentes para una amplia actividad antimicrobiana, especialmente en las superficies del tejido y en el terreno ("grietas y hendiduras") de las heridas . Esto incluye la formación de una barrera que contiene elementos catiónicos (cargados de manera positiva) que pueden inhibir el movimiento de ciertas sustancias o células que muestran elementos aniónicos (por ejemplo, microbios) . En una modalidad, los polipéptidos catiónicos sintéticos de estas composiciones contienen al menos un segmento catiónico y al menos un segmento hidrofóbico, están comprendidos sustancialmente de aminoácidos naturales, y son ampliamente antimicrobianos (es decir, contra bacterias gram positivo y gram negativo) . También pueden diseñarse para automontarse, basándose en parte, en la interacción de sus segmentos hidrofóbicos . Además, los polipéptidos sintéticos se formulan con un segundo polímero aceptado farmacéuticamente para proporcionar una composición que es directamente antimicrobiana y que cubre de manera efectiva los tejidos. Estas mezclas también pueden mostrar propiedades hemostáticas. En algunas modalidades, el segundo polímero farmacéuticamente aceptable no es polietilenglicol (PEG) .
Las modalidades de la invención pueden utilizarse solas o en combinación con otros materiales que proporcionan actividades similares o complementarias .
Polipéptidos catiónicos sintéticos . Una variedad de polipéptidos catiónicos sintéticos puede utilizarse en las composiciones acuosas descritas en el presente documento. En una modalidad, el polipéptido sintético catiónico comprende un segmento de unidades o residuos recurrentes de aminoácidos cargados de manera positiva (por ejemplo lisina, arginina) y otro segmento de unidades o residuos recurrentes de aminoácidos hidrofóbicos (por ejemplo leucina, isoleucina, valina, alanina) . Los ejemplos incluyen copolipéptidos compuestos de un segmento o bloque de uno o más aminoácidos de lisina recurrentes y un segmento o bloque de uno o más aminoácidos de leucina recurrentes, con una estructura general de KxLy (Figura 1) . En varias modalidades, uno o más de los polipéptidos catiónicos sintéticos comprende un segmento que tiene una longitud de la cadena de al menos 40 residuos de aminoácidos. En varias modalidades, los polipéptidos catiónicos sintéticos comprenden sustancialmente todas las subunidades de los aminoácidos naturales. En algunas modalidades, los polipéptidos catiónicos sintéticos están caracterizados por al menos un segmento que contiene al menos cinco residuos de aminoácidos catiónicos consecutivos t al menos un segmento que contiene al menos cinco residuos de aminoácidos hidrofóbicos consecutivos. Por ejemplo, en algunos casos, los polipéptidos incluyen uno o más segmentos que comprenden al menos 5 unidades de aminoácido de lisina recurrentes consecutivos y uno o más segmentos que comprenden al menos 5 aminoácidos hidrofóbicos recurrentes consecutivos (por ejemplo, leucina) . En algunos casos, los polipéptidos catiónicos pueden ser moléculas de cadena relativamente larga que tienen bloques que contienen 50 a 200 o más residuos de aminoácidos de lisina. Los ejemplos de polipéptidos catiónicos sintéticos incluyen K50 (rac-L) 10, K50(rac-L)2o, K50 (rac-L) 30, K50 (rac-L) 40 , K50 (rac-L) 50, K50L10 K50L20/ K50L30/ K50L40 , K50L50, K100 (rae-L) 10 , K100 (rac-L) 201 100 (rac-L) 30 , K100 (rac-L) 40 , ??? (rac-L) 50, K100L10 / K100L20 100L30 , K100L40 K100L50, K200 (rac-L) 10 , K200 (rac-L) 20 # K200 (rac-L) 30, 200 (rac-L) 40 , ¾?? (rac-L) so K200L10 K200L2 O , K200L30/ 200L40 K200L50 (Figura 2A-B (Tabla 1) ) . Otros polipéptidos catiónicos sintéticos (por ejemplo, con segmentos de lisina más largos o más cortos y segmentos de leucina más largos o más cortos) también se consideran. También, esta invención incluye otros polipéptidos catiónicos sintéticos en donde los segmentos catiónicos pueden incluir otros aminoácidos, tales como arginina, y bloques hidrofóbicos que pueden contener uno o más aminoácidos hidrofóbicos, incluyendo de manera no exclusiva leucina, alanina, valina y/o isoleucina. En algunos casos, uno o más de los segmentos puede tener una secuencia de aminoácidos aleatoria, incluyendo aminoácidos hidrofóbicos e hidrofílicos .
Los ejemplos de polipéptidos catiónicos sintéticos incluyen aquéllos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,680,365; 6,632,922; 6,686,446; 6,818,732; 7,329,727; la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos No. 2008/0125581 y la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos No. 2011/048869. Las patentes y las solicitudes de patente mencionadas anteriormente se incorporan por lo tanto, en el presente documento como referencia, y particularmente para el propósito de describir los polipéptidos catiónicos sintéticos y el método para hacerlos .
Se han desarrollado métodos de fabricación de los polipéptidos catiónicos sintéticos que tienen polidispersidades excepcionalmente estrechas, con alta reproducibilidad, y tales polímeros pueden hacerse con varias especificaciones para adecuarse a las necesidades de la actividad antimicrobiana y la formación de la barrera. Por ejemplo, al combinar anhídridos de N-carboxi (NCA) de a-aminoácidos de alta calidad en solventes anhidros con un iniciador de bencil amina, se sintetiza un copolipéptido de bloques de alta calidad. Estos polímeros pueden someterse entonces a desprotección y purificación para proporcionar el producto final.
Se han desarrollado y refinado varias técnicas analíticas para verificar la síntesis de los péptidos y para analizar los productos poliméricos resultantes para el tamaño, propiedades e impurezas residuales. Puede utilizarse espectroscopia infrarroja para verificar el progreso de la reacción, mientras que la Cromatografía con Permeación en Gel con Exclusión de Tamaños puede utilizarse para verificar el crecimiento y el estado del polímero en varias etapas del proceso. Pueden utilizarse otras técnicas analíticas tales como espectroscopia con resonancia magnética nuclear (RM ) , espectroscopia de masas de ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI-MS) y espectroscopia de masas con plasma acoplado de manera inductiva (ICP-MS) , por ejemplo, como pruebas de control de la calidad adicionales, para asegurar una reproducibilidad y pureza consistentes (Figuras 3-8) .
Los polipéptidos catiónicos sintéticos pueden diseñarse para demostrar la actividad antimicrobiana con base amplia (véase la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos No. 2011/048869) . Se considera que un polipéptido sintético catiónico tiene actividad antimicrobiana si proporciona más que 3 log de destrucción de Staphylococcus epidermidis y Escherichia coli en ensayos estándar de tiempo destrucción de 60 minutos a una concentración del polipéptido catiónico sintético de 1.0 mg/mL o menos. En una modalidad, el polipéptido catiónico sintético tiene una actividad antimicrobiana que proporciona más que 3 log de destrucción de Staphylococcus epidermidis y Escherichia coli en ensayos estándar de tiempo de destrucción de 60 minutos, a una concentración del polipéptido catiónico sintético de 100 yg/mL o menos. Como se muestra en las Figuras 9-12, las modalidades de estos polipéptidos catiónicos sintéticos demuestran actividad antimicrobiana in vi tro contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas . Esta actividad se demuestra en ensayos del tiempo de destrucción in vitro con los polipéptidos catiónicos sintéticos en medio acuoso. Además, las modalidades de los polipéptidos catiónicos sintéticos demostraron actividad antibiopelícula in vitro, como se describe en la Figura 13. Es probable que estos efectos pueden explicarse en parte, por los polipéptidos catiónicos que se unen a las cargas aniónicas presentes en la matriz de la biopelícula. Además, la actividad similar a la del agente tensoactivo de los polipéptidos catiónicos sintéticos puede contribuir al efecto antibiopelícula. También se reconoce que las composiciones inventivas pueden cambiar la estructura y/o carga de las biopelículas, permitiendo que otros agentes (por ejemplo, antibióticos aplicados localmente o sistémicamente) penetren la biopelícula, mejorando por lo tanto la actividad.
Las mezclas de los polipéptidos catiónicos sintéticos y otros polímeros pueden retener actividad antimicrobiana in vitro. El segundo polímero farmacéuticamente aceptable es diferente de uno o más polipéptidos catiónicos sintéticos que tienen actividad antimicrobiana. En una modalidad, el segundo polímero farmacéuticamente aceptable tiene poca o ninguna actividad antimicrobiana por sí mismo. Por ejemplo, en una modalidad, la actividad antimicrobiana del segundo polímero farmacéuticamente aceptable es menor que 10% de la actividad antimicrobiana de los polipéptidos catiónicos sintéticos.
Las cantidades individuales de los polipéptidos catiónicos sintéticos y el segundo polímero farmacéuticamente aceptable en la composición acuosa son al menos aproximadamente 100 g/mL, y pueden ser mayores, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/mL, aproximadamente 5 mg/mL, o aproximadamente 10 mg/mL, o aproximadamente 20/mi, o aproximadamente 40 mg/ml o mayor. La cantidad del segundo polímero farmacéuticamente aceptable en la composición acuosa es de al menos aproximadamente 10% en peso, basándose en el peso de uno o más polipéptidos catiónicos sintéticos, y puede ser mayor, por ejemplo, al menos aproximadamente 20% en peso, al menos aproximadamente 30% en peso, o al menos aproximadamente 50% en peso, misma base. Los polipéptidos catiónicos sintéticos y el segundo polímero farmacéuticamente aceptable en la composición acuosa se seleccionan de manera que los polímeros son mutuamente miscibles. Como se indicó anteriormente, los polipéptidos catiónicos sintéticos con actividad antimicrobiana y el segundo polímero farmacéuticamente aceptable se consideran mutuamente miscible si al menos aproximadamente 90% de los componentes poliméricos permanecen mutuamente solubles 24 horas después de mezclar y mantener a temperatura ambiente en agua, a una concentración de cada polímero de 1 mg/mL, tras el examen visible. De manera sorprendente, tal miscibilidad mutua del agua, los polipéptidos catiónicos sintéticos y el segundo polímero farmacéuticamente aceptable puede lograrse, a pesar de la expectativa de separación de las fases debida a la incompatibilidad mutual típica de los polímeros en solución acuosa a las concentraciones de 1 mg/mL y pesos moleculares descritos en el presente documento. Las composiciones acuosas descritas en el presente documento pueden prepararse intermezclando los componentes poliméricos individuales con agua, por ejemplo, a temperatura ambiente con agitación, utilizando métodos de mezclado ordinarios conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
Ejemplo 1 Como se describe en las Figuras 14-16, las modalidades de los polipéptidos catiónicos sintéticos mostraron retener sustancialmente toda su actividad antimicrobiana en la presencia de otros polímeros farmacéuticamente aceptables, como se demuestra por los ensayos del tiempo de destrucción in vitro contra S. aureus, S. epidermidis , P. aeruginosa y E. coli. En estos estudios, se evaluó una variedad de segundos polímeros basados en celulosa. Como se muestra en la Figura 11 y 13, otros estudios demostraron actividad antimicrobiana retenida en la presencia in vitro de otros (agentes tensoactivos poliméricos) farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la actividad antimicrobiana de la composición acuosa es mayor que 3 log de destrucción de Staphylococcus epidermidis y Escherichia coli en ensayos estándar de tiempo de destrucción de 60 minutos a una concentración de los polipéptidos catiónicos sintéticos de 100 \iq/ L o menos. En otra modalidad, la composición acuosa está caracterizada además, por la capacidad para romper o inhibir una biopelícula in vi tro a una concentración del polímero total de 40 mg/ml o menos .
Las mezclas de los polipéptidos catiónicos sintéticos y otros polímeros pueden exhibir propiedades físicas y viscoelásticas mejoradas in vitro. Al desarrollar composiciones para utilizarse en pacientes, se ha reconocido la necesidad de mantener la actividad antimicrobiana mientras que se mejora el volumen, las áreas de cobertura del tejido y/o la biocompatibilidad. Varios polipéptidos catiónicos sintéticos se han combinado con otros polímeros farmacéuticamente aceptables de una forma para retener al menos aproximadamente 80% (por ejemplo, al menos 90%) de la actividad antimicrobiana de los polipéptidos catiónicos sintéticos y, en las modalidades preferidas, también mejorar la cobertura del tejido. Se cree que la naturaleza anfifílica de los polipéptidos catiónicos sintéticos y su automontaje en solución acuosa inducen dispersiones estables con fases separadas (colapsadas o solvatadas) del material hidrofóbico e hidratado. En algunas modalidades, se cree que la longitud de la cadena de los copolipéptidos (por ejemplo, grado de polimerización o n>50) proporciona una red de bolsillos parcialmente colapsados de hidrofobicidad, que hacen más lenta la difusión del soluto y del solvente. La naturaleza de barrera de los materiales es un producto de la capacidad de los materiales de atrapar y hacer lenta la movilidad del agua, y como consecuencia, hace dramáticamente más lento el paso de cualquier soluto o partícula presente en el agua. La longitud del polipéptido influencia en gran medida las propiedades de barrera (por ejemplo, difusión drásticamente reducida) . Por lo tanto, la selección de un segundo polímero para mezclarlo con los péptidos catiónicos sintéticos, deberá realizarse de manera cuidadosa, para evitar la perturbación de los parámetros biofísicos influyentes y para lograr la solubilidad mutua en la composición acuosa. Aquéllos con experiencia en la técnica pueden utilizar la experimentación de rutina guiada por las enseñanzas proporcionadas en el presente documento para seleccionar los componentes poliméricos y las cantidades para formar las composiciones acuosas descritas en el presente documento .
Las propiedades de las composiciones acuosas descritas en el presente documento pueden afinarse controlando la relación de la cantidad del polipéptido catiónico al segundo polímero farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de estos segundos polímeros pueden incluir celulosas (por ejemplo, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroximetilcelulosa (HMC) ) , alginatos, colágenos, agentes tensoactivos poliméricos, polietilenglicoles, alcoholes polivinílieos , poliuretanos, polivinil pirrolidonas (PVP) , fibrina (fibrinógeno) o proteínas de la sangre y del tejido. En algunas modalidades, el segundo polímero farmacéuticamente aceptable no es un polietilenglicol (PEG) . Se cree que la barrera de la composición está en equilibrio dinámico con sus componentes individuales, al menos uno de los cuales es también antimicrobiano. La filtración de los agregados puede ser una ventaja, debido a que el material desprendido puede incrementar el área de la superficie efectiva de la barrera, que puede incrementar la efectividad de la interacción entre los microbios y el material de barrera (Figuras 17-19) . Las propiedades de barrera de los materiales puede mejorarse además, mediante el efecto sinergístico de los biopolímeros polares que reticulan además la matriz del copolipéptido automontado. Al formular con diferentes biopolímeros, las características del flujo y mecánicas de los materiales, así como la fuerza de la barrera, pueden ajustarse y controlarse.
Ejemplo 2 Se ha utilizado un perfil del análisis de la textura para determinar los efectos de la composición del copolipéptido de bloque y la enantiopureza hidrofóbica en las propiedades mecánicas de las mezclas del copolipéptido de bloque/HEC (Figura 20A-B) . La medición de los valores de la firmeza para los componentes individuales indicó que una solución al 1% (peso/peso) de K10oL o en agua, tenía una firmeza de 2.94 +/- 0.25 mN y una solución al 1% (peso/peso) de HEC en agua, demostró una firmeza de 5.38 +/- 0.32 mN (Figura 21 (Tabla 5) ) . El mezclado de ??00?¼0 al 1% (peso/peso) y HEC al 1% (peso/peso) , resultó en un incremento sustancial en la firmeza, a un valor de 22.77 +/- 0.90 mN. Esto corresponde a un valor del parámetro de interacción de 14.45 mN y un incremento total de más de 170% con respecto al que se esperaría de las contribuciones aditivas de los componentes individuales. Como se muestra en la Figura 20b, se observó una tendencia similar para la adhesividad. En comparación, la combinación del dicopolipéptido de bloque K10o (rac-L) 40 (que contiene un bloque hidrofóbico racémico) a una concentración de 1% (peso/peso) y HEC a 1% (peso/peso) , también demostró una firmeza y adhesividad mejoradas; sin embargo, el incremento no fue tan pronunciado como con Ki0oL4o , que contiene un bloque hidrofóbico enantiopuro. La longitud del bloque hidrofóbico también mostró ser influyente. Las mezclas de 100 20 a-1 1% (peso/peso) y HEC al 1% (peso/peso) mostraron una firmeza incrementada con respecto a cualquiera biopolímero solo, pero el efecto fue más pequeño que aquél de ????^4?· De manera interesante, K10oL2o fue antagonista para el funcionamiento de la adhesión. Además, K10o (rac-L) 2o, con su bloque hidrofóbico racémico más corto, no mostró efecto. Los homopolipéptidos de lisina, Kioo y 2oo/ también fallaron en mejorar la firmeza o adhesividad de la HEC sola, y de hecho, parecieron demostrar una actividad antagonista.
Ejemplo 3 Las mediciones reológicas sustentan además, las interacciones sinergísticas entre K10oL4o y HEC. En la Figura 22, se observan efectos en el barrido oscilatorio de la tensión y el barrido dependiente de la frecuencia. Por sí mismo, K100L40 al 1% (peso/peso) mostró características de un gel débil, relativamente frágil. En el análisis de barrido de la tensión, la naturaleza frágil del gel se observó por el rompimiento de la red del gel a bajas velocidades de tensión de alrededor de ? = 0.01; y los análisis de barrido de la frecuencia indicaron la formación de un gel débil con un módulo elástico (G' = 22 Pa a 1 rad/s) . En comparación, HEC al 1% (peso/peso) mostró propiedades reológicas más características de un fluido viscoso. El análisis de barrido de la tensión de la solución de HEC al 1% demostró un módulo de pérdida mayor (G" ) que el módulo elástico (G' ) a través de todas las velocidades de tensión probadas (Figura 21A) y el barrido de la frecuencia también mostró valores de G" mayores con respecto a G' hasta que se alcanzaron las frecuencias más altas (aproximadamente 100 rad/s) (Figura 21B) . Se observaron cambios sustanciales en las propiedades reológicas tras mezclar 1% (peso/peso) de K100L40 con 1% (peso/peso) de HEC. De manera notable, el análisis de barrido de la tensión de la mezcla, mostró una extensión de la región viscoelástica lineal por un orden de magnitud que muestra una disminución en G' alrededor de ? = 0.1. El barrido de la frecuencia mostró un incremento sinergístico grande en el módulo elástico G' = 141 Pa a 1 rad/s, que es un incremento de siete veces con respecto al módulo elástico de 1% (peso/peso) de 100L40 solo (G' = 22 Pa) .
Las cantidades y tipos de componentes poliméricos en las composiciones acuosas descritas en el presente documento pueden seleccionarse para lograr varias propiedades. En una modalidad, la composición acuosa está caracterizada por una actividad de barrera, medida por una disminución en la velocidad de difusión de un tinte aniónico, de más de 2 log a una concentración del polímero total de 40 mg/mL o menos. En una modalidad, la composición acuosa está caracterizada por un módulo de almacenamiento de al menos 50 Pa a una concentración del polímero total de menos que 40 mg/mL. En una modalidad, la composición acuosa está caracterizada por un módulo de almacenamiento de al menos 50 Pa a una concentración del polímero total de menos que 40 mg/mL y una capacidad para pasar a través de una aguja de 20g utilizando una presión menor que 60 N. En una modalidad, la composición acuosa está caracterizada por una capacidad de pasar a través de una aguja de 20g y recuperar un mínimo de 70% de su fuerza, medido por el módulo de almacenamiento en el transcurso de 10 minutos. Aquellos con experiencia en la técnica pueden utilizar la experimentación de rutina guiada por las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, para seleccionar los componentes poliméricos y las cantidades para formar las composiciones acuosas que tienen las propiedades descritas en el presente documento.
Ejemplo 4 Las mezclas de los polipéptidos catiónicos sintéticos y otros polímeros pueden exhibir actividad antimicrobiana mejorada in vivo. De manera notable, los polipéptidos catiónicos sintéticos, como soluciones micelares y como hidrogeles, pueden utilizarse para recubrir tejidos in vivo (Figura 23) . Este recubrimiento del tejido puede involucrar la unión de los péptidos catiónicos, a través de las interacciones de la carga, a las cargas aniónicas mostradas en los tejidos dañados (así como las cargas aniónicas en las biopelículas bacterianas) . Además, el automontaje y la reticulación pueden incrementar la cantidad de material que se une y recubre un tejido (por ejemplo, un recubrimiento más delgado o más grueso) y por lo tanto, influencias una variedad de actividades y respuestas biológicas.
Como se describe en la Figura 24, estos polipéptidos catiónicos sintéticos son antimicrobianos cuando se aplican localmente in vivo. En la búsqueda de desarrollar productos mejorados para las aplicaciones in vivo, se ha reconocido que las propiedades de unión al tej ido y de recubrimiento del tejido de estos materiales pueden afectar sustancialmente sus actividades, incluyendo sus propiedades antimicrobianas, sus propiedades antibiopelícula y sus efectos en la formación de adherencias del tej ido y remodelado del tejido. Las características moleculares (por ejemplo, longitud, carga, etc.) de los polipéptidos catiónicos sintéticos, así como las estructuras que forman en los medios acuosos (por ejemplo, micelas, hojas, fibrillas, hidrogeles) pueden afectar la unión al tejido y el recubrimiento del tejido. Se ha reconocido también que mezclando estos polipéptidos catiónicos sintéticos con otros polímeros para formar composiciones acuosas como las descritas en el presente documento, se puede alterar, de varias formas, sus propiedades biofísicas en medio acuoso y en los tejidos. Por lo tanto, probamos mezclas de polipéptidos catiónicos sintéticos y otros polímeros in vivo.
Ejemplo 5 Se encontró que las composiciones acuosas que incluyen mezclas de polipéptidos catiónicos sintéticos con dos diferentes polímeros (polietilenglicol 400 y hidroxietil celulosa) son ambas efectivas in vivo. Como se describe en la Figura 25, Ki00 (rac-L) 2o fue efectivo en un modelo porcino de tratamiento de heridas abiertas, solo y en combinación con PEG 400. Como se describe en la Figura 26, K10oL4o fue efectivo para prevenir la contaminación microbiana, solo y en combinación con hidroxietil celulosa. Además, los datos sugieren que las propiedades biofísicas mejoradas de las mezclas pueden mejorar la actividad antimicrobiana in vivo con respecto a los copolipéptidos catiónicos sintéticos solos. Las composiciones acuosas descritas en el presente documento pueden utilizarse para cualquiera de uno o más tratamientos y/o aplicaciones, incluyendo de manera no exclusiva, la prevención de infecciones, tratamiento de infecciones, tratamiento tópico para antiinfección, tratamiento para la descolonización microbiana, tratamiento de las heridas, tratamiento del sitio quirúrgico, tratamiento de trauma, tratamiento de quemaduras, tratamiento de úlceras por pie diabético, tratamiento ocular, tratamiento de infecciones vaginales, tratamiento de infecciones del tracto urinario, desinfección de las manos, para recubrir dispositivos protésicos y/o implantes, conservación de alimentos y conservación de soluciones .
Las composiciones acuosas descritas en el presente documento pueden formularse como soluciones, emulsiones, partículas o hidrogeles, con una variedad de propiedades viscoelásticas para mejorar sus propiedades antimicrobianas, sus propiedades de barrera o ambos. En una modalidad, una composición acuosa como la descrita en el presente documento comprende un producto para lavar una herida con un solo copolipéptido de bloque de lisina-leucina en agua, solución salina u otro medio acuoso que se mezcla con un segundo polímero, típicamente, un agente tensoactivo tal como poloxámero 407. En una modalidad, una composición acuosa como la descrita en el presente documento puede comprender un fluido viscoso/gel que fluye que puede aplicarse a través de un rociador para recubrir varios tejidos. Esto podría utilizarse en procedimientos abiertos o laparoscópicos . Estos materiales pueden, por si mismos o en combinación con otros materiales, formarse en una variedad de apositos o vendajes. Esto puede incluir constituir o recubrir una variedad de materiales tales como gasas o esponjas. Un ejemplo incluiría una composición acuosa como la descrita en el presente documento (por ejemplo, que contiene un copolipéptido de bloque sintético KxLy) en la forma de un recubrimiento en una gasa o vendajes con alginato. Otro ejemplo incluiría un material de dos capas en donde una composición acuosa como la descrita en el presente documento (por ejemplo, que contiene un copolipéptido de bloque sintético KxLy solo o con otro polímero tal como colágeno) , recubre una cara de un material de esponja relativamente inerte (por ejemplo, poliacrilato, poliuretano o polihema) (Figura 27) . En este caso, la modalidad podría tener una apariencia de una esponja rectangular con una superficie recubierta o de una esponja esférica en donde toda la superficie está recubierta (que evoca una pelota de tenis) . Esto puede ser particularmente ventajoso en el tratamiento de heridas sangrantes en donde se requiere hemostasis (Figuras 28-29) .
Una modalidad proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de infecciones, que incluye poner en contacto un tejido de un sujeto con una composición acuosa como la descrita en el presente documento, por ejemplo, a una herida. Otra modalidad incluye además, aplicar presión negativa a la herida tratada. El sujeto puede ser un animal, de manera preferida un humano. En una modalidad, el sujeto es tratado además de manera sistémica con un antibiótico y/o localmente con otro antimicrobiano, y/o al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un antibiótico, un agente antibiopelícula, un agente tensoactivo y una combinación de los mismos .
Las composiciones acuosas descritas en el presente documento pueden incluir además, uno o más de un ingrediente farmacéutico activo (API) . Los ejemplos de tales API incluyen esteroides, agentes proinflamatorios, agentes antiinflamatorios, agentes antiacné, conservadores, agentes hemostáticos, agentes angiogénicos , agentes para la curación de las heridas, agentes anticancerígenos y otros agentes antimicrobianos .

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una composición acuosa para la prevención, inhibición o tratamiento de una infección, que comprende: una mezcla que comprende uno o más polipéptidos catiónicos sintéticos con actividad antimicrobiana; y un segundo polímero farmacéuticamente aceptable que no es un polipéptido catiónico sintético; en donde las cantidades de uno o más polipéptidos catiónicos sintéticos y el segundo polímero farmacéuticamente aceptable son cada una de al menos aproximadamente 100 pg/mL, basándose en el volumen total de la composición acuosa; en donde la cantidad del segundo polímero farmacéuticamente aceptable es de al menos aproximadamente 10% en peso, basándose en el peso de uno o más polipéptidos catiónicos sintéticos; y en donde los polipéptidos catiónicos sintéticos y el segundo polímero farmacéuticamente aceptable son mutuamente miscible en agua.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde uno o más de los polipéptidos catiónicos sintéticos comprende un segmento que tiene una longitud de la cadena de al menos 40 residuos de aminoácidos.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde los polipéptidos catiónicos sintéticos comprenden sustancialmente todas las subunidades de los aminoácidos naturales .
4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los polipéptidos catiónicos sintéticos están caracterizados por al menos un segmento que contiene al menos cinco residuos de aminoácidos catiónicos consecutivos y al menos un segmento que contiene al menos cinco residuos de aminoácidos hidrofóbicos consecutivos .
5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , en donde el segundo polímero farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de celulosa, alginato, colágeno, agente tensoactivo polimérico, polietilenglicol , alcohol polivinílico, poliuretano, polivinil pirrolidona (PVP) , fibrina (fibrinógeno) , proteínas sanguíneas y proteínas del tej ido .
6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la actividad antimicrobiana es mayor que 3 log de destrucción de Staphylococcus epidermidis y Escherichia coli en ensayos estándar de tiempo de destrucción de 60 minutos a una concentración de los polipéptidos catiónicos sintéticos de 100 µ?/??G. o menos.
7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición está caracaterizada además por la capacidad para romper o inhibir una biopelícula in vitro a una concentración del polímero total de 40 mg/ml o menos.
8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición está caracterizada además por una actividad de barrera, medida por una disminución en la velocidad de difusión de un tinte aniónico de más de 2 logs a una concentración del polímero total de 40 mg/mL o menos.
9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición está caracterizada además por un módulo de almacenamiento de al menos 50 Pa a una concentración del polímero total de menos que 40 mg/mL.
10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición está caracterizada además por una capacidad de pasar a través de una aguja de 20g utilizando una presión menor que 60 N.
11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composición está caracterizada además por una capacidad de pasar a través de una aguja de 20g y recuperar un mínimo de 70% de su fuerza, medido por el módulo de almacenamiento en el transcurso de 10 minutos.
12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la forma de una solución, un gel, una crema, una espuma o un aposito.
13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la composición está caracterizada además por estar en combinación con, o unida a un material de aposito, incluyendo de manera no exclusiva, una gasa o esponja.
1 . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la composición tiene actividad procoagulante, actividad prohemostática o ambas.
15. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además, un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado del grupo que consiste de esteroides, un agente proinflamatorio, un agente antiinflamatorio, un agente antiacné, conservadores, un agente hemostático, un agente angiogénico, un agente para la curación de las heridas , un agente anticancerigeno y otros agentes antimicrobianos .
16. El uso de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para cualquiera o más seleccionados del grupo que consiste de prevención de infecciones, tratamiento de infecciones, tratamiento para antiinfección tópica, tratamiento para descolonización microbiana, tratamiento de las heridas, tratamiento del sitio quirúgico, tratamiento de trauma, tratamiento de quemaduras, tratamiento de úlceras por pie diabético, tratamiento ocular, tratamiento de infecciones vaginales, tratamiento de infecciones del tracto urinario, desinfección de las manos, para recubrir dispositivos protésicos y/o implantes, conservación de alimentos y conservación de soluciones.
17. El uso de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la prevención o tratamiento de infecciones, en donde el uso comprende poner en contacto el tejido de un sujeto con la composición.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, que comprende además, aplicar presión negativa a una herida .
19. El uso de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, que comprende además: tratar al sujeto de manera sistémica con otros antibióticos y/o localmente con otro antimicrobiano, y/o al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un antibiótico, un agente antibiopelícula, un agente tensoactivo y una combinación de los mismos .
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0811530B1 (pt) 2007-05-14 2019-01-02 Research Foundation Of State Univ Of New York composição compreendendo indutor(es) de resposta fisiológica à dispersão ácido decanóico, superfície, solução, método ex vivo de tratamento ou inibição da formação de um biofilme sobre uma superfície
CN104582688A (zh) * 2012-03-23 2015-04-29 艾麦克罗比公司 具有组织相容性的抗菌材料组合物及其用途
LU92856B1 (en) 2014-02-21 2016-02-21 Avadim Technologies Inc Method for maintenance of urethral catheters
WO2016006693A1 (ja) * 2014-07-11 2016-01-14 株式会社メニコン 視認性確保材および視認性確保材吐出装置
DK3185882T3 (da) 2014-08-29 2020-01-27 Region Midtjylland Positivt ladede copolymerer til anvendelse som antimikrobielle midler
JP2017534689A (ja) 2014-11-19 2017-11-24 アヴァディム・テクノロジーズ，インコーポレイテッド ざ瘡の予防および治療のための方法
EP3606543A4 (en) 2017-04-06 2020-12-16 Amicrobe, Inc. COMPOSITIONS AND USES OF LOCALLY APPLIED ANTIMICROBIALS WITH IMPROVED PERFORMANCE AND SAFETY
GB201711555D0 (en) * 2017-07-18 2017-08-30 Kent Innovation & Entpr Antibacterial compounds
US11541105B2 (en) 2018-06-01 2023-01-03 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance
CA3132568A1 (en) * 2019-03-04 2020-09-10 Capretto Ehf. Methoxy polyethylene glycol for microbial removal
CN109847090B (zh) * 2019-03-25 2021-08-31 深圳市康乐美科技有限公司 一种具有抗菌、柔软特性的卫生巾
CA3143518A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Avadim Health Ip, Inc. Compositions and methods for the antiseptic cleansing and biofilms treatment of mammalian tissue
MX2022012535A (es) * 2020-04-08 2022-12-13 Amicrobe Inc Composiciones y usos de polimeros de aminoacidos sinteticos aplicados localmente para la prevencion y tratamiento de infecciones virales.
CN112048084A (zh) * 2020-08-21 2020-12-08 浙江隆泰医疗科技股份有限公司 一种低温交联的聚乙烯醇复合抗菌肽材料的制备方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU595040B2 (en) 1986-07-01 1990-03-22 Ici Australia Operations Proprietary Limited Cyclohexane-1, 3-dione herbicides
US5636643A (en) 1991-11-14 1997-06-10 Wake Forest University Wound treatment employing reduced pressure
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6680365B1 (en) 1998-03-19 2004-01-20 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
TW570805B (en) 1998-09-01 2004-01-11 Hoffmann La Roche Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex
US8206749B1 (en) 1999-02-26 2012-06-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles
EP1322287B1 (en) 2000-09-28 2006-03-22 Chiron Corporation Microparticles for delivery of the heterologous nucleic acids
US6835536B2 (en) 2001-08-21 2004-12-28 Micrologix Biotech Inc. Antimicrobial cationic peptides and formulations thereof
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
JP2003171463A (ja) 2001-12-06 2003-06-20 Chisso Corp ポリリジン及びその製造法
KR20040080923A (ko) 2002-02-07 2004-09-20 가부시키가이샤 오프테꾸스 콘택트 렌즈용 액제
LT1585548T (lt) * 2002-12-09 2018-09-25 Abraxis Bioscience, Llc Farmakologinių agentų kompozicijos ir įvedimo būdai
WO2005005436A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
WO2005018701A1 (en) 2003-08-25 2005-03-03 Kane Biotech Inc. Synergistic antimicrobial compositions and methods of inhibiting biofilm formation
US7314857B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-01 Kane Biotech Inc. Synergistic antimicrobial compositions and methods of inhibiting biofilm formation
PL1701733T3 (pl) 2003-12-30 2008-11-28 Bioactive Polymers Ab Zabezpieczanie powierzchni narażonych tkanek biologicznych
DE602005004014T2 (de) 2004-03-12 2008-12-11 Intercell Ag Verfahren zur solubilisierung von peptid-mischungen
DK1778720T3 (da) 2004-08-18 2010-11-29 Novabiotics Ltd Antimikrobielle peptider omfattende et arginin- og/eller lysinholdigt motiv
KR20080023218A (ko) * 2005-06-06 2008-03-12 노보자임스 에이/에스 항균성을 가진 폴리펩티드 및 그것을 코딩하는폴리뉴클레오티드
US20080139450A1 (en) 2005-07-01 2008-06-12 Srinivasa Madhyastha Antimicrobial Compositions and Uses Thereof
US20070190110A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Pameijer Cornelis H Agents and devices for providing blood clotting functions to wounds
US20100003336A1 (en) * 2006-12-01 2010-01-07 The Regents Of The University Of California Vesicles of self-assembling block copolymers and methods for making and using the same
AU2008269575A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Lipopeptide Ab New medical products
WO2009032605A2 (en) 2007-08-27 2009-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Bi-functional polymer-attached inhibitors of influenza virus
CA2718003C (en) 2008-03-10 2016-05-03 The University Of Tokyo Copolymer including uncharged hydrophilic block and cationic polyamino acid block having hydrophobic group in part of side chains, and use thereof
RU2476204C2 (ru) * 2008-06-19 2013-02-27 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Носитель лекарственного средства
GB0818074D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Lytix Biopharma As Treatment of biofilms
CN102256613B (zh) * 2008-10-20 2014-09-10 莫伊莱麦屈克斯公司 用于治疗或者预防粘连的多肽
JP5752051B2 (ja) * 2009-01-23 2015-07-22 ケーン バイオテク インコーポレーテッド バイオフィルム除去用抗菌性組成物およびその使用
GB0905451D0 (en) * 2009-03-31 2009-05-13 Novabiotics Ltd Biofilms
MX340520B (es) * 2010-04-27 2016-07-12 Lysando Ag * Metodo de reduccion de biopeliculas.
MX342039B (es) * 2010-08-23 2016-09-09 The Regents Of The Univ Of California * Composiciones y usos de materiales con actividad antimicrobiana elevada y toxicidad baja referencia cruzada a solicitudes previas.
WO2012098653A1 (ja) * 2011-01-19 2012-07-26 株式会社メニコン コンタクトレンズ用液剤
US9781949B2 (en) * 2011-03-31 2017-10-10 The University Of Massachusetts Antimicrobial delivery systems, methods of manufacture, and methods of use thereof
CN104582688A (zh) 2012-03-23 2015-04-29 艾麦克罗比公司 具有组织相容性的抗菌材料组合物及其用途
DE102014101663A1 (de) 2014-02-11 2015-08-13 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Synthetische artifizielle Peptide mit antimikrobieller Wirkung
EP3194422B1 (en) 2014-09-19 2020-04-29 Tensive Controls, Inc. Anti-microbial peptides
EP3215126A1 (en) 2014-10-30 2017-09-13 Biomet Manufacturing, LLC Methods of preventing surgical site infections
JP2016113373A (ja) 2014-12-11 2016-06-23 エスポ化学株式会社 抗菌性、抗ウイルス性を有する水溶性組成物
EP3606543A4 (en) 2017-04-06 2020-12-16 Amicrobe, Inc. COMPOSITIONS AND USES OF LOCALLY APPLIED ANTIMICROBIALS WITH IMPROVED PERFORMANCE AND SAFETY
US20210007999A1 (en) * 2018-03-02 2021-01-14 January Therapeutics, Inc. Nanoparticle compositions

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