CN104083349A - 阿魏酸在制备用于哺乳动物的抗焦虑药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了阿魏酸在制备用于哺乳动物的抗焦虑药物中的用途，从而提供了一种疗效好且副作用小的抗焦虑新药。其中，阿魏酸为制备抗焦虑药物的有效成分。对阿魏酸进行小鼠高架十字迷宫实验、洞板实验、自发活动实验表明，阿魏酸具有显著的抗焦虑作用且无镇静作用，因此不存在现有抗焦虑药因镇静作用导致的疲劳、嗜睡等不良反应。

Description

阿魏酸在制备用于哺乳动物的抗焦虑药物中的应用

技术领域

本发明涉及阿魏酸新的药用领域，更具体地涉及阿魏酸在制备用于哺乳动物的抗焦虑药物中的新用途。

背景技术

焦虑是由紧张、焦急、忧虑、担心和恐惧等感受交织而形成的一种复杂情绪反应。当焦虑的严重程度与客观事件或处境显著不符，或持续时间过长时，就变成了病理性焦虑，称为焦虑症状，若符合相关诊断标准，可诊断为焦虑症。焦虑症又称焦虑性神经症，是以广泛性焦虑症(慢性焦虑症)和发作性惊恐状态(急性焦虑症)为主要临床表现，常伴有头晕、胸闷、心悸、震颤和运动性不安等症状。焦虑症严重影响患者正常的生活和工作，同时也会造成巨大的医疗资源浪费，有研究表明焦虑症患者的医疗费用是一般人口的9倍。

随着社会发展和社会竞争的日益加剧，焦虑症患者明显增加。据统计，焦虑症在我国城市人口的发病率约1%-2%，而在发达国家的发病率近10%，且仍呈增长趋势。焦虑症的治疗通常包括药物治疗和心理治疗。目前临床应用最普遍的药物是苯二氮卓类及其衍生物，又称为安定类药物。这类药物的优点是见效快，价格便宜，但具有镇静催眠、肌肉松弛等副作用，容易导致疲劳、嗜睡等不良反应。一些新型抗焦虑药如丁螺环酮等虽无上述副作用，但存在眩晕、头痛、神经质、兴奋、恶心、心动过速等副作用。鉴于此，有必要寻找副作用小的新型抗焦虑药。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了阿魏酸在制备用于哺乳动物的抗焦虑药物中的用途，从而提供了一种疗效好且副作用小的抗焦虑新药。其中，阿魏酸为制备抗焦虑药物的有效成分。根据一个实施方案，所述哺乳动物是人。根据另一个实施方案，所述阿魏酸是从川芎或当归提取。根据另一个实施方案，所述阿魏酸是由生物或化学方法合成。根据另一个实施方案，所述抗焦虑药物包含药用辅料。根据另一个实施方案，所述抗焦虑药物的剂型是片剂、胶囊剂、口服液和颗粒剂中的一种。根据另一个实施方案，所述阿魏酸的人体单位体重的有效剂量为0.5-2.2mg/kg。

本发明的阿魏酸药物具有显著的抗焦虑作用且无镇静作用，因此不存在现有抗焦虑药因镇静作用导致的疲劳、嗜睡等不良反应，可用于哺乳动物。该化合物具有很好的开发应用前景，是抗焦虑药物上的创新。

具体实施方式

下面提供具体实施方案以进一步解释本发明，但并不意味对本发明的任何限制。

本发明提供了阿魏酸在制备抗焦虑药物中的用途，从而提供了一种疗效好且副作用小的抗焦虑新药。其中，阿魏酸为制备抗焦虑药物的有效成分。根据本发明的药物可用于哺乳动物的焦虑症治疗。所述哺乳动物是本领域技术人员已知的，示例性哺乳动物包括人、灵长类、牛、猪、犬、猫科动物和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。

阿魏酸的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，是桂皮酸(又称肉桂酸)的衍生物之一。阿魏酸能够被人体吸收，并能够及时从尿液中排出，毒性极低，使用比较安全，并有多方面的功能，在医药学、食品工业中使用十分普遍。同时阿魏酸具有很多的保健功能，用于治疗心脑血管疾病，清除自由基，抗血栓，传统中药当归的主要作用就来源于此，还具有抗菌消炎，抑制肿瘤，防治高血压，镇痛，缓解血管痉挛等等多种药理作用。

阿魏酸最初在植物的种子和叶子中发现，是一种广泛存在于植物中的酚酸，在细胞壁中与多糖和蛋白质结合成为细胞壁的骨架。它在当归、川芎、升麻、酸枣仁等中药材中的含量较高，是这些中药的有效成分之一，在食品原料如咖啡、谷壳、香兰豆、麦麸、米糠中的含量也较高。在本发明中，阿魏酸可以通过从天然原料例如中药材川芎或当归提取，也可以通过生物或化合合成方法制备。这些制备方法对本领域的技术人员是已知的(例如，可以参见，中国专利ZL200310115855.0；张相年等人，《广东药学院学报》，2001(2):100-109)。另外，也可以直接从市场上购买商品化的阿魏酸。

在制备本发明的抗焦虑药物时，除了有效成分阿魏酸之外，根据制剂的设计要求，还可以包含一定量的药用辅料，以赋予药物所期望的性能，例如改善制剂的稳定性、成型性、表观等等。药用辅料通常是对药物施用有益的基本上无毒的载体，与药物的有效组分具有良好的相容性，在掺入药用辅料的情况下药物的有效组分将保持生物学上的稳定性和有效性。常用的药用辅料包括但不限于着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂，其中，着色剂可以包括氧化铁、柠檬黄、叶绿素、苋菜红、焦糖、胡萝卜素和甜菜红，黏合剂可以包括糖浆、羧甲基纤维素钠、胶浆、微晶甲基纤维素，崩解剂可以包括羧甲基淀粉钠、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，填充剂可以包括例如淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精、果胶。本领域的技术人员在其知识范围和合理的判断内，通过常规技术手段能够容易地选择合适的药用辅料以达期望的性能。

为了便于患者使用，增加药物稳定性，确保用药量准确，实现最佳治疗效果等目的，根据本发明的抗焦虑药物可以制备成适于口服的片剂、胶囊剂、口服液或颗粒剂等形式。本领域的技术人员可以根据实际情况，通过采用本领域的常规技术手段进行实验，从而选择具体的药物剂型。

根据本发明的药物有效成分的含量选择成可以使得药物发挥良好的疗效但应尽可能地降低可能的副作用的量。本领域的技术人员能够根据对所使用的有效化合物、药用载体、治疗病症、治疗对象的特征的评估，通过常规实验确定有效含量。对于药物剂量的选择，本领域的技术人员可以通过动物实验研究并基于公认的医学经验确定可以施用的安全有效剂量。

以下通过动物实验对本发明技术方案的有益效果进行证明。

1.1实验动物

健康雄性KM小鼠，级别SPF/VAF，体重20±2g，所有动物提前一周购入，本实验室常规饲养。

1.2药物

阿魏酸（中国食品药品检定所，批号：110773-201012，规格：50mg）、地西泮用羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成不同浓度的溶液，灌胃给药。

1.3实验方法

1.3.1小鼠高架十字迷宫(EPM)试验：动物随机分组，每组10只。小鼠于灌胃给药30min后进行小鼠高架十字迷宫实验，将小鼠置于迷宫的中央区，头朝向开臂。观察6分钟内小鼠的活动情况，观察指标为在开臂和闭臂的停留时间。结果以待在开臂时间和动物在开臂停留时间与待在开臂和闭臂总时间的百分比表示。每只动物测试后，迷宫用湿抹布擦干净。

1.3.2小鼠洞板试验：动物随机分组，每组10只。小鼠于灌胃给药30min后将小鼠放入洞板仪正中，同时开始计时，记录5分钟内小鼠探洞总次数。结果以小鼠总探洞数为观察指标。每只动物测试后，洞板用湿抹布擦干净。

1.3.3小鼠自发活动试验：动物随机分组，每组8只。小鼠于灌胃给药30min后将小鼠放入自发活动仪中，同时开始计时，记录30分钟内小鼠活动次数。结果以小鼠30min的总活动次数为观察指标。每只动物测试后，自发活动仪用湿抹布擦干净。

1.4实验结果

实验结果用平均值±标准误表示，统计方法采用单因素方差分析。

表1阿魏酸对EPM小鼠OT(开放臂停留时间)、OT%(开放臂停留时间百分比)的影响(n=10)

与溶剂空白组比较，^*为P<0.05，^**为P<0.01

结果显示：在高架十字迷宫试验中，以OT、OT%为指标，阿魏酸的低、中、高组小鼠待在开放臂时间、开放臂时间百分率较溶剂空白组显著上升，以OT为指标，阿魏酸低、中、高组与溶剂空白组相比，均具有高度的统计学意义(p<0.01)。以OT%为指标，阿魏酸低、

中、组与溶剂空白组相比，低剂量组具有统计学意义(p<0.05)，中剂量、高剂量均具有高度的统计学意义(p<0.01)。结果表明：单次给药后，阿魏酸具有明显的抗焦虑作用。

表2阿魏酸对小鼠探洞次数的影响(n=10)

与溶剂空白组比较，^*为P<0.05，^**为P<0.01

结果显示：在小鼠洞板试验中，与溶剂空白组比较，单次给药30分钟后，阳性对照组(地西泮5mg/kg)和阿魏酸的低、中、高组的小鼠探洞总数均明显增加，具有高度的统计学意义(p<0.01)。结果表明：单次给药后，阿魏酸能明显增加小鼠的探洞总数，具有显著的抗焦虑作用。

表3不同剂量阿魏酸对小鼠自发活动次数的影响(n=8)

与溶剂空白组比较，^*为P<0.05，^**为P<0.01

结果显示：在小鼠自发活动试验中，与溶剂空白组比较，单次给药30分钟后，阳性对照组(地西泮5mg/kg)能明显减少小鼠自发活动次数，阿魏酸的低、中、高组与溶剂空白组相比无统计学意义(p>0.05)。结果表明：单次给药后，阿魏酸在试验剂量下无镇静作用。

1.5结论

高架十字迷宫实验为经典的焦虑实验模型。未给予抗焦虑药物的动物更愿意停留在闭臂而避开开臂。结果显示：以OT、OT%为指标，阿魏酸的低、中、高组小鼠待在开放臂时间、开放臂时间百分率较溶剂空白组显著上升，具有显著的抗焦虑作用。

洞板实验是基于小鼠喜欢探洞的天性而设计的，它能有效反映小鼠对新环境的探索能力。抗焦虑药物能明显增加动物在测试时间内的探洞总次数。结果显示：与空白组比较，阿魏酸能明显增加小鼠的探洞总数，具有显著的抗焦虑作用。

小鼠自发活动实验是应用最广的自发活动行为测定方法，同时也是筛选镇静作用药物常用的实验方法。结果显示：以30min内活动时间为指标，与空白组比较，阿魏酸在试验剂量下无镇静作用。

综上，对阿魏酸进行小鼠高架十字迷宫实验、洞板实验、自发活动的实验表明，阿魏酸具有显著的抗焦虑作用且在实验剂量下无镇静作用，克服了现有抗焦虑药因镇静副作用导致的不良反应。

虽然已经参照具体实施方式对本发明进行了具体描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下，可以对其做出多种变型及等同替换。所有这样的变型及等同替换都应包括在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (7)

1.阿魏酸在制备用于哺乳动物的抗焦虑药物中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其中，所述阿魏酸为药物的有效成分。

3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述哺乳动物是人。

4.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述阿魏酸是从川芎或当归提取。

5.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述阿魏酸是由生物或化学方法合成。

6.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述抗焦虑药物包含药用辅料。

7.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述抗焦虑药物的剂型是片剂、胶囊剂、口服液和颗粒剂中的一种。