CN104045587B - 一种西维来司他钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西维来司他钠的新合成方法，将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应器反应，倒入稀盐酸中，分去有机层，水层用稀碱调节pH至中性，滤出、烘干、重结晶、烘干后得到N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，然后倒入稀盐酸中，静置分去有机层，水层投入氢氧化钠，反应结束将反应产物冷却滤出结晶、溶解、脱色后得到西维来司他钠。本发明的西维来司他钠的新合成方法，大大缩短了合成工艺路线，易于操作，反应条件温和，提高了工业生产安全系数。
Description
技术领域
本发明涉及西维来司他钠技术领域，尤其涉及一种西维来司他钠的新合成方法。
背景技术
西维来司他(Sivelestatsodium，商品名Elaspol)，化学名为N-[2-[4-(新戊酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸钠盐四水合物，由日本小野制药株式会社(Ono)开发，于2002年4月首次在日本上市，目前是世界上第一个上市的中性白细胞弹性蛋白酶选择性抑制剂。西维来司他钠临床上用于治疗由系统炎性反应综合症引起的急性肺损伤，该病也是传染性非典型肺炎(SARS)最终死亡的主要病因。
在现行工艺中，以临硝基苯甲酰氯(1)和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(2)为原料，通过酰氨化反应得到N-苄氧酰甲基-2-硝基苯甲酰胺(3)，经铁粉还原得到N-(2-氨基苯甲酰基)甘氨酸苄酯(4)，加入4-特戊酰氧基苯磺酰氯(5)经酰氯化反应得到中间体(6)，再经钯碳还原氢化还原反应得到西维来司他(7)，再与氢氧化钠反应得到西维来司他钠，其工艺路线为：
西维来司他钠盐
在上述制备西维来司他钠盐的工艺过程中，其工艺路线长，铁粉还原收率低，钯碳还原加氢还原不易操作，并且钯碳很容易中毒失去活性且价格昂贵，加氢还原存在压力，工业生产安全系数低。
发明内容
为了解决背景技术中存在的技术问题，本发明提出了一种西维来司他钠的新合成方法，大大缩短了合成工艺路线，易于操作，反应条件温和，提高了工业生产安全系数，适合于工厂大规模生产。
本发明提出的一种西维来司他钠的新合成方法，包括：
S1、将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，在25-30℃下反应5-7h，其中酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：1-3：1-2，酰氯与非极性有机溶剂的摩尔体积比(mol：ml)为1：450-550；将反应产物倒入质量分数为18-20wt％的盐酸中，在20-30℃下搅拌反应1.8-2.5h，其中酰氯与盐酸的摩尔体积比为(mol：ml)为1：270-330；反应结束之后，静置分去有机层，水层为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH＝7±0.1，滤出淡黄色固体，烘干后用无水乙醇重结晶，烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；
S2、将S1得到的N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，升温回流3-10h，其中N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、碱类缚酸剂的摩尔比为1：1-2：1-3，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与非极性有机溶剂的摩尔体积比(mol：ml)为1：270-330，将反应产物倒入质量分数为4-6％的盐酸中，搅拌反应5-60min，其中N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与盐酸的摩尔体积比(mol：ml)为1：180-220；反应结束之后，静置分去有机层，水层为中间体溶液，在水层中投入氢氧化钠，升温至80-90℃搅拌反应1.5-3h，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5-1.2；将反应产物冷却并滤出结晶，用质量分数为75-85％的乙醇水溶液溶解，脱色后得到西维来司他钠；
中间体的化学结构式为：
西维来司他钠盐
在上述合成过程中，所述碱类缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、大苏打、小苏打中的一种或多种组成。所述非极性有机溶剂由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种组成。
作为具体技术方案，在S1中，酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：2：1。在S2中，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯及碱类缚酸剂的摩尔比为1：2：3。
本发明中，采用2-乙酰氨基苯甲酰氯和氨基甲酯盐酸酸盐为原料，采用非极性有机溶剂和碱类缚酸剂促进酰胺化反应的正反应方向进行，反应条件温和，省去原始工艺中钯碳还原氢化还原的操作步骤，缩短了合成工艺路线，易于操作，溶剂回收利用简单，适合工厂大规模生产。
具体实施方式
实施例1
本发明实施例1提出的一种西维来司他钠的新合成方法，包括如下步骤：
将酰氯(以邻氨基苯甲酸为原料，经氨基酰化后与氯化亚砜反应得到酰氯)1mol，非极性有机溶剂500ml，碱类缚酸剂1.0-3.0mol，甘氨酸甲酯盐酸盐1.0-2.0mol和适量酰胺类催化剂依次投入反应容器中，在25-30℃下反应5-7h；将反应产物倒入300ml质量分数为18-20wt％的盐酸中，在20-30℃下搅拌反应1.8-2.5h；
反应结束之后，静置分去有机层，水层为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH＝7±0.1，搅拌一段时间后复测PH值保持不变，滤出淡黄色固体，烘干后用无水乙醇重结晶，烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸，收率为85％；
S2、将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸1mol，4-特戊酰氧基苯磺酰氯1.0-2.0mol，非极性有机溶剂300ml，碱类缚酸剂1.0-3.0mol，适量酰胺类催化剂依次投入反应容器中，升温回流3-10h；将反应产物倒入200ml质量分数为4-6％的盐酸中，搅拌反应5-60min；
反应结束之后，静置分去有机层，水层为为中间体溶液，在水层中投入0.5-1.2mol氢氧化钠，升温至80-90℃搅拌反应1.5-3h；将反应产物冷却至-10-5℃滤出结晶，用质量分数为75-85％的乙醇水溶液溶解，活性炭脱色后得到西维来司他钠，收率为78％。
实施例2
本发明实施例2提出的一种西维来司他钠的新合成方法，包括如下步骤：
S1、将酰氯(8)50克，二氯甲烷500ml，三乙胺65g，甘氨酸甲酯盐酸盐(9)35g、适量酰胺类催化剂依次投入反应容器中，在28℃下反应6h；反应结束后将反应产物倒入300ml质量分数为20wt％的盐酸中，在25℃下搅拌反应2h；静置，分去有机层，水层为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸(10)溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH＝7±0.1，搅拌一段时间后复测PH值保持不变，滤出淡黄色固体，烘干后用无水乙醇重结晶，烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸(10)；
S2、将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸(10)30g，4-特戊酰氧基苯磺酰氯(5)42g，二氯甲烷300ml，三乙胺36g，适量酰胺类催化剂依次投入反应容器中，升温回流6h；反应结束后将反应产物倒入200ml质量分数为5％的盐酸中，搅拌反应20min；静置，分去有机层，水层为中间体(11)溶液，在水层中投入20g氢氧化钠，升温至85℃搅拌反应2h；反应结束将反应产物冷却至0℃滤出结晶，用质量分数为80％的乙醇水溶液溶解，活性炭脱色后得到西维来司他钠。
本发明中，采用2-乙酰氨基苯甲酰氯和氨基甲酯盐酸酸盐为原料，采用非极性有机溶剂和碱类缚酸剂促进酰胺化反应的正反应方向进行，反应条件温和，省去原始工艺中钯碳还原氢化还原的操作步骤，缩短了合成工艺路线，易于操作，溶剂回收利用简单，适合工厂大规模生产。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种西维来司他钠的合成方法，其特征在于，包括：
S1、将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，在25-30℃下反应5-7h，其中酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：1-3：1-2，酰氯与非极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol：450-550ml；将反应产物倒入质量分数为18-20wt％的盐酸中，在20-30℃下搅拌反应1.8-2.5h，其中酰氯与盐酸的摩尔体积比为1mol：270-330ml；反应结束之后，静置分去有机层，水层为N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH＝7±0.1，滤出淡黄色固体，烘干后用无水乙醇重结晶，烘干得到类白色固体为N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；
S2、将S1得到的N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，升温回流3-10h，其中N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、碱类缚酸剂的摩尔比为1：1-2：1-3，N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与非极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol：270-330ml，将反应产物倒入质量分数为4-6％的盐酸中，搅拌反应5-60min，其中N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与盐酸的摩尔体积比为1mol：180-220ml；反应结束之后，静置分去有机层，水层为中间体溶液，在水层中投入氢氧化钠，升温至80-90℃搅拌反应1.5-3h，N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5-1.2；将反应产物冷却并滤出结晶，用质量分数为75-85％的乙醇水溶液溶解，脱色后得到西维来司他钠；
中间体的化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的西维来司他钠的合成方法，其特征在于，所述碱类缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、大苏打、小苏打中的一种或多种组成。
3.根据权利要求1或2所述的西维来司他钠的合成方法，其特征在于，所述非极性有机溶剂由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种组成。
4.根据权利要求1或2所述的西维来司他钠的合成方法，其特征在于，在S1中，酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：2：1。
5.根据权利要求3所述的西维来司他钠的合成方法，其特征在于，在S1中，酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：2：1。
6.根据权利要求1或2所述的西维来司他钠的合成方法，其特征在于，在S2中，N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯及碱类缚酸剂的摩尔比为1：2：3。
7.根据权利要求3所述的西维来司他钠的合成方法，其特征在于，在S2中，N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯及碱类缚酸剂的摩尔比为1：2：3。
8.根据权利要求4所述的西维来司他钠的合成方法，其特征在于，在S2中，N-甲氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯及碱类缚酸剂的摩尔比为1：2：3。
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