CN104018199A - 一种在种植体表面植入功能性生物涂层的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在种植体表面植入功能性生物涂层的方法。该方法采用电沉积方法在种植体表面植入功能性生物涂层；所述种植体为牙科种植体、骨植入体或心血管支架，所述功能性生物涂层为siRNA涂层、miRNA涂层或者DNA涂层。本发明的方法利用壳聚糖的阴极电沉积的特点以及对功能性生物材料具有的转运效应，将二者共沉积在二氧化钛纳米管阵列表面，由于壳聚糖电沉积之后的pH变化，导致其溶解速率变缓，能够实现一定程度功能性生物材料的缓释特性。

Description

一种在种植体表面植入功能性生物涂层的方法
技术领域
本发明在钛植入体表面首先形成二氧化钛纳米管阵列，随后在纳米管表面构建siRNA生物涂层，属于种植材料技术领域；涉及了siRNA缓释涂层的构建，属于材料表面RNAi技术应用的研究领域。
背景技术
钛种植体目前在临床中应用十分广泛，主要应用于牙科种植体、骨植入材料、心血管支架等领域，具有优良的生物活性和不可替代性。随着世界人口老龄化的增加，牙齿缺失、心血管疾病等越来越突出，钛种植体的应用数量也与日俱增。
在钛种植体应用时，种植体表面的生物活性是至关重要的方面，植入骨组织后需要形成牢固的骨结合，在心血管支架材料中，与内皮细胞相容性是成功的关键。但临床研究表明，钛种植体仍存在一定的失败率。因此，如何提高钛种植体表面的生物活性，解决钛种植体临床应用瓶颈的重要途径。
种植体(牙科种植体、骨植入体、心血管支架等)表面形貌改性被证明是一种有效的提高种植体生物活性的手段，其中二氧化钛纳米管形貌可以促进成骨细胞的附着及功能表达。因此，二氧化钛纳米管被认为是理想的牙科种植体表面改性形貌，并且制备设备及工艺简单，适宜于在形状复杂的物体如种植体基台表面形成二氧化钛纳米管阵列层。然而，单纯的种植体表面形貌修饰所产生的生物活性是有限的。
目前将siRNA加载到其他基底材料表面的研究已有报道，而在二氧化钛纳米管阵列表面构建siRNA涂层的研究尚未见报道。更为重要的是传统的siRNA加载方式具有操作复杂，耗费时间长，缓释效果不理想等缺点，因此有必要研发更为理想的加载方法。
发明内容
针对现有技术的缺陷或不足，本发明的目的在于提供一种在种植体表面植入功能性生物涂层的方法。
为此，本发明提供的在种植体表面植入功能性生物涂层的方法是采用阴极电沉积方法在种植体表面植入功能性生物涂层；所述种植体为牙科种植体、骨植入体或心血管支架，所述功能性生物涂层为siRNA涂层、miRNA涂层或者DNA涂层。
进一步，所述的种植体为钛种植体，且该钛种植体表面为二氧化钛纳米管阵列层，所述功能性生物涂层为siRNA涂层。
所述在种植体表面植入功能性生物涂层包括：负极为种植体，正极为铂电极，电解液为壳聚糖与siRNA复合物溶液，电流密度为4～10A/m2，所述壳聚糖与siRNA复合物溶液由1体积的siRNA溶液和10～20体积的壳聚糖溶液配制而成，其中siRNA溶液为siRNA的RNase-free水溶解，且siRNA的浓度为20～100μM；壳聚糖溶液的溶剂为盐酸溶液，且壳聚糖浓度为0.5～2mg/(ml盐酸溶液)，盐酸溶液的浓度为0.04M，溶液的PH值为4.5～5.5。
优选的，两个电极距离为5～10mm，电极面积均为25mm2，加载电压1.5-5V，加载时间1-3分钟。
本发明的方法具有以下优点及有益效果：
(1)与现有种植体表面简单浸泡吸附功能性生物涂层(如siRNA)方法相比，本发明应用阴极电沉积技术在纳米管表面加载壳聚糖和功能性生物材料(如siRNA)复合物能够控制吸附的量；与常用的layer-by-layer技术相比，具有设备要求低，加载效率高，操作时间短，缓释效果更明显。
(2)应用阴极电沉积技术加载壳聚糖和功能性生物材料(如siRNA)复合物能够不受样品形状限制，可以在牙科种植体、骨植入体、心血管支架等复杂不规则表面上的纳米管阵列层实现功能性生物材料的加载。
(3)本发明的方法利用壳聚糖的阴极电沉积的特点以及对功能性生物材料(如siRNA)具有的转运效应，将二者共沉积在二氧化钛纳米管阵列表面，由于壳聚糖电沉积之后的pH变化，导致其溶解速率变缓，能够实现一定程度功能性生物材料(如siRNA)的缓释特性。
(4)本发明的方法操作简便，过程迅速，设备要求低，原材料廉价，无有毒产物，缓释效果较好，相比传统材料表面加载siRNA的方法具有明显的优势，便于大规模推广使用。
附图说明
以下结合附图与具体实施方式对本发明的技术方案作进一步解释说明。
图1为发明过程示意图；
图2为实施例1制备的钛种植体表面二氧化钛阵列层以及表面形成壳聚糖和siRNA复合物后的扫面电镜(SEM)照片，其中：图2(a)为实施例1钛种植体表面二氧化钛阵列层的扫面电镜(SEM)照片(NT代表二氧化钛纳米管)，图2(b)为实施例1钛种植体表面形成壳聚糖和siRNA复合物后的扫面电镜(SEM)照片(NT-CED代表表面形成有壳聚糖和siRNA复合物的种植体)；
图3为实施例1制备的钛种植体表面二氧化钛阵列层采用阴极电沉积的方法沉积的siRNA定量分析结果图；
图4为实施例1制备的钛种植体表面二氧化钛阵列层采用阴极电沉积的方法水接触角的变化；
图5为实施例1制备的钛种植体表面二氧化钛阵列层沉积壳聚糖和siRNA复合物后siRNA的释放测试；
图6为实施例1制备的钛种植体表面二氧化钛阵列层沉积壳聚糖和siCkip-1复合物后对靶基因沉默的检测，siCkip-1：表示涂层中加载的壳聚糖和针对Ckip-1的siRNA复合物；siNC表示涂层中加载的壳聚糖和siRNA的阴性对照；NT表示二氧化钛纳米管；
图7为实施例1制备的钛种植体表面二氧化钛阵列层沉积壳聚糖和siCkip-1复合物后对成骨细胞矿化茜素红染色的半定量分析；siCkip-1：表示涂层中加载的壳聚糖和针对Ckip-1的siRNA复合物；siNC表示涂层中加载的壳聚糖和siRNA的阴性对照；NT表示二氧化钛纳米管；
图8为实施例2制备的钛支架表面二氧化钛阵列层沉积壳聚糖和siFlt-1复合物后对靶基因沉默的检测，siFlt-1：表示涂层中加载的壳聚糖和针对sFlt-1的siRNA复合物；siNC表示涂层中加载的壳聚糖和siRNA的阴性对照；NT表示二氧化钛纳米管；
图9为实施例2制备的钛支架表面二氧化钛阵列层沉积壳聚糖和siFlt-1复合物后对内皮细胞VEGF分泌的定量分析，siFlt-1：表示涂层中加载的壳聚糖和针对sFlt-1的siRNA复合物；siNC表示涂层中加载的壳聚糖和siRNA的阴性对照；NT表示二氧化钛纳米管。
具体实施方式
在材料表面加载siRNA的研究前期发明人也进行了许多尝试，曾采用简单滴加和涂布的方法进行壳聚糖/siRNA复合物的结合，但是这种方法效率低下，无法控制吸附量，且不适用于三维材料的结合。随后采用逐层累积的layer-by-layer的方法进行壳聚糖/siRNA复合物的吸附，然而这种方法每层约20min，通常做8～10层，耗费大量时间，且需要大量的siRNA溶液，成本很高。本发明采用的阴极电沉积的方法快速方便，且能够适用于三维材料，缓释效果较好，是一种较为优良的siRNA加载方式。
本发明利用壳聚糖作为siRNA(miRNA或者DNA)转运载体以及其分子特性，采用阴极电沉积的方法将壳聚糖与siRNA(miRNA或者DNA)共沉积到二氧化钛纳米管阵列表面，该方法的机制是“中性化作用(neutralization)”，即阴极局部的高pH使得壳聚糖溶解度降低，沉积在阴极表面，具体过程首先是水的电解(2H2O+2e-→H2+2OH-)在阴极附件形成了大量的氢氧根，导致质子化的壳聚糖失去氢离子，表示为Chit-NH3 ++OH-→Chit-NH2+H2O。由于电荷守恒，因此电子消耗的量等于涂层中每个单位正电荷的沉积量，由于电子的迁移十分迅速，所以这种方法形成的涂层非常迅速，仅需数分钟就已达饱和。
本发明的种植体材质除了钛，还可以是不锈钢等导电材质。
钛种植体多用于牙科种植体、骨植入体、心血管支架等方面，为增强钛种植体表面的骨形成活性、牙科种植体颈部的成纤维活性、抗炎活性、内皮细胞的促进作用可在钛种植体表面植入生物功能性材料层。现有技术中具有代表性的促进成骨的siRNA为针对CKIP-1(rat sequence Sense:5-GGACUUGGUAGCAAGGAAAdT*dT-3；Antisense:5-UUUCCUUGCUACCAAGUCCdT*dT-3)；抗炎的主要是针对TNF-α(murinesequence:sense,5-pGUCUCAGCC UCUUCUCAUUCCUGct-3,antisense5-AGCAGGAAUGAGAAGAGG CUGAGACAU-3)；促进成血管活性的是针对sFlt-1(rat sequence sense:5’-GCGGGAGAGACUUAAACUATT-3’；antisense:5’-UAGUUUAAGUCUCUCCCGCTT-3’)。单纯的种植体表面形貌修饰所产生的生物活性是有限的，有必要联合其它的种植体表面修饰技术来获得更强的生物学活性。RNAi技术是一种强大的基因转录后沉默的方法，能够对许多疾病相关的基因进行干预，获得相应的生物效应，能够实现靶向性的治疗作用，因此，联合使用siRNA和纳米管形貌对钛种植体表面进行修饰，对提高钛种植体生物活性具有重要意义。本发明的钛种植体表面为二氧化钛纳米管阵列层，其制备可采用以下方法步：
步骤1：选用纯钛或者钛合金加工成钛植入体或支架，表面抛光后，依次用丙酮、无水乙醇和去离子水超声清洗30分钟，吹干待用；钛合金为Ti-Zr-Sn-Mo-Nb合金，其中Ti、Zr、Sn、Mo和Nb的原子摩尔比为72︰5︰3︰5︰15；
步骤2：采用阳极氧化的方法制备二氧化钛纳米管：阳极为钛试样，阴极为石墨碳棒，电解液为氢氟酸(HF)与去离子水的混合溶液，HF的质量分数为0.5％，用直流电源通电，电压为10-20V，通电时间为0.5-2小时，两级距离3-8厘米，反应温度为室温，即可在纯钛或者钛合金植入体表面表面制备出二氧化钛纳米管；HF的质量分数为0.5％，直流电压为10-20V，通电时间为0.5-2小时；
步骤3：纳米管制备完成后，用无水乙醇和去离子水依次清洗种植体，紫外线照射消毒灭菌。
以下是发明人提供的具体实施例，以对本发明的技术方案作进一步解释说明。
实施例1：应用于骨植入材料
该实施例的siRNA为：根据成骨需要，上海吉玛公司设计合成的针对Ckip-1的siRNA，命名为siCkip-1。参考图1所示，方法步骤如下：
(1)选用西北有色金属研究院提供的纯钛材料加工成骨植入体；
(2)表面抛光后，依次用丙酮、无水乙醇和去离子水超声清洗30分钟，吹干待用；
(3)配制阳极氧化电解液：去离子水为溶剂，HF wt0.5％(质量百分比)；
(4)阳极氧化法制备二氧化钛纳米管：钛植入体作为阳极，铂片或者石墨作为阴极，放入前一步骤配制的电解液内，具体阳极氧化参数为：直流电压为20V，通电时间为1小时，两级距离5mm，反应温度为室温；
(5)种植体表面纳米管制备完成后，用无水乙醇和去离子水依次清洗种植体，紫外线照射灭菌消毒，得到二氧化钛纳米管阵列层种植体；
(6)制备壳聚糖与siRNA的复合物溶液：
选择分子量为100～300kDa，脱乙酰度为93.3％的壳聚糖(购买于MPBiomedical公司)，溶解于0.04M盐酸中，浓度为0.8mg/ml，用氢氧化钠调整pH到5左右，0.22μm滤器过滤除菌；
用RNase-free水溶解siRNA，形成20μM浓度的siRNA溶液，
siRNA溶液与壳聚糖溶液按照1：10的比例混合，在磁力搅拌器下持续搅拌30分钟，形成壳聚糖与siRNA的复合物溶液；
(7)应用阴极电沉积技术将壳聚糖与siRNA复合物加载到二氧化钛纳米管阵列层种植体表面：种植体连接到负极，正极采用同样面积的铂电极，两个电极面积均为25mm2，电极距离设为5mm，加载电压5V，加载时间3分钟，电流密度4A/m2；去离子水清洗种植体，低温干燥，获得表面为壳聚糖与siRNA复合物的二氧化钛纳米管阵列钛种植体。
图2所示结果说明电沉积之后在二氧化钛纳米管管壁上形成了大量的复合物
对该实施例所制备的材料进行RiboGreen的siRNA定量试验，得到图3所示结果，说明电沉积之后形成了siRNA涂层
对该实施例所制备的材料进行水的接触角试验，得到图4所示结果，说明电沉积之后材料表面水的接触角明显增加，间接表明材料表面沉积了复合物。
对该实施例所制备的材料进行siRNA的释放试验，得到图5所示结果，说明电沉积形成的涂层具有一定的siRNA缓释能力，对于不同pH环境的释放速率也有不同。
对该实施例所制备的材料进行靶基因的实时定量PCR试验，得到图6所示结果，说明电沉积形成的siCkip-1涂层能够对靶基因实现较长时间的沉默效果。
对该实施例所制备的材料进行茜素红染色定量分析试验，得到图7所示结果，说明负载了siCkip-1的涂层能够有效的促进表面成骨分化。
实施例2：应用于心血管支架
该实施例的siRNA为：根据对于内皮细胞功能促进的需要，上海吉玛公司设计合成针对sFlt-1的siRNA，命名为siFlt-1。
(1)选用西北有色金属研究院提供的纯钛材料加工成心血管支架；
(2)表面抛光后，依次用丙酮、无水乙醇和去离子水超声清洗30分钟，吹干待用；
(3)配制阳极氧化电解液：去离子水为溶剂，HF wt0.5％(质量百分比)；
(4)阳极氧化法制备二氧化钛纳米管：钛血管支架作为阳极，铂片或者石墨作为阴极，放入前一步骤配制的电解液内，具体阳极氧化参数为：直流电压为5～20V，通电时间为0.5小时，两级距离8厘米，反应温度为室温；
(5)种植体表面纳米管制备完成后，用无水乙醇和去离子水依次清洗种植体，在200℃下退火1小时，得到二氧化钛纳米管阵列层种植体；
(6)制备壳聚糖与siRNA的复合物溶液：
将分子量为100～300kDa，脱乙酰度为93.3％的壳聚糖溶解于稀盐酸(0.04M)中，浓度为1mg/ml，用氢氧化钠调整pH到5左右，0.22μm滤器过滤除菌；
用RNase-free水溶解siRNA，形成20μM浓度的siRNA溶液；
siRNA溶液与壳聚糖溶液按照特定的比例混合(1:10)，在磁力搅拌器下持续搅拌30分钟，形成壳聚糖与siRNA的复合物溶液；
(7)应用阴极电沉积技术将壳聚糖与siRNA复合物加载到二氧化钛纳米管阵列层种植体表面：种植体连接到负极，正极采用同样面积的铂电极，两个电极面积均为25mm2，电极距离设为10mm，加载电压5V，加载时间1分钟，电流密度为4A/m2；去离子水清洗种植体，低温干燥，获得表面为壳聚糖与siRNA复合物的二氧化钛纳米管阵列钛种植体。
对该实施例所制备的材料进行靶基因的实时定量PCR试验，得到图8所示结果，说明电沉积形成的siFlt-1涂层也能够对靶基因实现较长时间的沉默效果。
对该实施例所制备的材料进行VEGF的定量分析试验，得到图9所示结果，说明负载了siFlt-1的涂层能够促进VEGF的分泌。
以上是对本发明的示例性描述，但是本发明的保护范围并不局限于此，任何简单变形、修改或者其他等同替换例如其他导电支架材料表面采用阴极电沉积构建壳聚糖和siRNA、miRNA或者DNA涂层的研究等，均落入本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种在种植体表面植入功能性生物涂层的方法，其特征在于，采用电沉积方法在种植体表面植入功能性生物涂层；所述种植体为牙科种植体、骨植入体或心血管支架，所述功能性生物涂层为siRNA涂层、miRNA涂层或者DNA涂层。
2.如权利要求1所述的在种植体表面植入功能性生物涂层的方法，其特征在于，所述的种植体为钛种植体，且该钛种植体表面为二氧化钛纳米管阵列层，所述功能性生物涂层为siRNA涂层。
3.如权利要求2所述的在种植体表面植入功能性生物涂层的方法，其特征在于，所述在种植体表面植入功能性生物涂层包括：
负极为种植体，正极为铂电极，电解液为壳聚糖与siRNA复合物溶液，电流密度为4～10A/m2；
所述壳聚糖与siRNA复合物溶液由1体积的siRNA溶液和10～20体积的壳聚糖溶液配制而成，其中siRNA溶液为siRNA的RNase-free水溶解，且siRNA的浓度为20～100μM；壳聚糖溶液的溶剂为盐酸溶液，且壳聚糖浓度为0.5～2mg/(ml盐酸溶液)，盐酸溶液的浓度为0.04M，溶液的PH值为4.5～5.5。
4.如权利要求3所述的在种植体表面植入功能性生物涂层的方法，其特征在于，两个电极距离为5～10mm，电极面积均为25mm2，加载电压1.5-5V，加载时间1-3分钟。
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