CN104016900A - 一种3，3’-二吲哚甲烷的制备方法 - Google Patents

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胡松林
蔡瑾
须辑
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Abstract

本发明公开了一种3，3'-二吲哚甲烷的制备方法，所述方法包括步骤：(1)将吲哚、甲醛和醇溶液混合，得到混合物1；和(2)将混合物1和米氏酸混合，得到3，3'-二吲哚甲烷。

Description

一种3,3’-二吲哚甲烷的制备方法
技术领域
本发明化学合成领域。尤其涉及一种3，3'-二吲哚甲烷的制备方法。
背景技术
3,3ˊ-二吲哚甲烷(DIM)为白色或呈白色结晶性粉末。溶于甲醇，乙酸乙酯，乙醚等有机溶剂,熔点168—170℃(CAS：1968—05—4)，它广泛存在于天然产物(十字花科蔬菜，甘兰等)中，具有一系列生物活性。在临床医学上可用来治疗多种癌症和肿瘤。Wattenberg和Lonb研究发现，它有阻断DMBA诱发大鼠乳腺肿瘤的作用。美国的Michael D.Farley发明的将其用以提高身体对抗艾滋病，病毒性和传染性疾病及癌症的免疫功能专利配方中，因此它将被作为新一代抗癌药的成份，而得到广泛应用。
3,3ˊ-二吲哚甲烷的合成方法中有以吲哚和醛为主要原料的，以吲哚-3-甲醇为主要原料的，以吲哚和N-羟甲基丙烯酰胺为主要原料的，以吲哚和亚甲氨基乙腈为主要原料的，也有以吲哚和噁嗪(或噁唑烷)为主要原料的。
在以吲哚和醛为主要原料的方法中，有的操作条件苛刻，例如使用微波辐射等。因此本领域迫切需要提供一种可工业化推广的有效的制备3,3’－二吲哚甲烷的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的3,3ˊ-二吲哚甲烷的制备方法。
本发明提供了一种3，3'-二吲哚甲烷的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)将吲哚、甲醛和醇溶液混合，得到混合物1；
(2)将混合物1和米氏酸混合，得到3，3'-二吲哚甲烷。
在另一优选例中，所述的醇选自甲醇或乙醇。
在另一优选例中，以所述醇溶液的总体积计，其中醇的浓度为50-100％。
在另一优选例中，步骤(1)中吲哚摩尔和醇溶液体积比为1:200-400ml。
在另一优选例中，以步骤(1)中吲哚的用量计，步骤(2)中米氏酸用量的摩尔百分比为2-5％。
在另一优选例中，步骤(1)中在30-50℃进行混合。
在另一优选例中，步骤(2)中在15-50℃进行混合。
在另一优选例中，还包括将得到的3，3'-二吲哚甲烷进行纯化的步骤；所述纯化是将得到的3，3'-二吲哚甲烷用乙酸乙酯和乙醇的混合溶液溶解后、抽滤、滤液静置结晶。
据此，本发明提供了一种可工业化推广的有效的制备3,3’－二吲哚甲烷的方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现在有机相或有机溶剂的水溶液中以吲哚和甲醛为原料，以米氏酸为催化剂合成3,3ˊ-二吲哚甲烷可以不使用超声波，并且获得的产物质量稳定、收率高，是一条较适合工业化生产的独特工艺路线。
具体地，本发明提供的3,3ˊ-二吲哚甲烷的制备方法包括步骤：
第一步，将吲哚、甲醛和醇溶液混合，得到混合物1；
第二步，将混合物1和米氏酸混合，静置沉淀，离心得到3,3ˊ-二吲哚甲烷。
在上述方法中，吲哚的摩尔数和醇溶液的体积的比为1:200-400ml；较佳为1:300-400ml；最佳为1:350ml。
上述方法涉及的甲醛优选使用工业级的甲醛，其浓度为37％。
在上述方法中，以第一步中吲哚的用量计，第二步中米氏酸用量的摩尔百分比为2-5％；较佳为2-3％；更佳为2.5％。
在上述方法中，以所述醇溶液的总体积计，其中醇的浓度为50-100％；较佳地为70-90％；最佳地为80％；所述的醇选自甲醇或乙醇；优选甲醇。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中，所述混合在搅拌下进行，较佳地，在搅拌的条件下加热进行混合，加热温度为30-50℃；更佳地为40-45℃。
在本发明的一种实施方式中，上述第二步中，混合物1和米氏酸的混合在搅拌下进行，较佳地，在15-50℃进行搅拌；更佳地在15-20℃下进行；搅拌时间可以为6-15小时，较佳地为8-12小时。
在本发明的一个优选例中，第二步将混合物1和米氏酸混合，静置沉淀，离心去除母液得到3,3ˊ-二吲哚甲烷粗品；第三步，将3,3ˊ-二吲哚甲烷粗品与乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂混合，溶解、抽滤后，将滤液静置、沉淀完全，得到结晶。
本发明提供的上述方法不使用超声波。
如本文所用，“米氏酸(Meldrum's acid)”又称丙二酸环(亚)异丙酯(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮；2,2-二甲基-1,3-二恶唑烷-4,6-二酮；或麦氏酸)，其CAS号为2033-24-1，分子式为C6H8O4，分子量为144.13。
如本文所用，“HPLC纯度”和“HPLC含量”可以互换使用，都是指将制备得到的3,3ˊ-二吲哚甲烷，经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的3,3ˊ-二吲哚甲烷的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。
所述的HPLC检测方法如下：
固定相：色谱柱：C18150mm*3.9mm,5μm；
柱温：25℃；
流动相：乙腈：磷酸二氢钾(0.005mol/L)＝70:30
检测器：紫外检测(280nm)
样品制备：用乙腈溶解并稀释到0.3％mg/ml
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的制备方法无需采用(特别在规模生产过程中不宜采用)微波辐射这一苛刻条件，而是在较低温度和常规操作条件下进行，具有可操作性和工业化的可能性。
2、本发明提供的制备方法收率高，产品HPLC纯度达99.5％以上。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
在一具搅拌，温度计500l糖玻璃反应锅内，加入50％乙醇200l，吲哚58.5kg(0.5Kg-mol)和37％甲醛20.2kg(0.25Kg-mol)在搅拌条件下，加热溶解，降温至15—20℃，然后加入米氐酸0.01kg-mol，在15—20℃搅拌10小时，静置，待沉淀完全，离心甩干，去除母液，用乙醇洗涤，得DIM粗品，纯度＞97.5％(HPLC)
精制：将其粗品，用乙酸乙酯/乙醇混合溶剂，溶解加热抽滤，将其滤液静置，待沉淀完全，将其结晶真空抽干，低温真空干燥，得无色结晶，mp167℃。(文献值164-166℃)[3.15]，纯度＞99.5％(HPLC)，产品IR(KBr)：3396.1619cm－1’H NMR(DMSO－d6):δ4.160(2H,s),δ6.939(2H,m),δ7.051(2H,m),δ7.132(2H,d,j,2.4Hz),δ7.344(2H,d,j,7.6Hz),δ7.543(2H,d,j,7.6Hz)。证明与其结构相符。
实施例2
在一具有搅拌桨、温度计的2L三口烧瓶内，加入吲哚2mol，37％甲醛1mol，米氏酸0.04mol，甲醇800mL，在搅拌条件下，在15～50℃反应，经检测无吲哚为反应终点。将反应产物抽滤，低温真空干燥，得到50％～60％收率的二聚吲哚，HPLC含量90％。
实施例3
在一具有搅拌桨、温度计的2L三口烧瓶内，加入吲哚2mol，37％甲醛1mol，米氏酸0.04mol，80％甲醇700mL，在搅拌条件下，在30～35℃反应，经检测无吲哚为反应终点。将反应产物抽滤，低温真空干燥，得到85～90％收率的二聚吲哚，HPLC含量92％。
对比例
在一具有搅拌桨、温度计的5L三口烧瓶中加入吲哚2mol，37％甲醛1mol，米氏酸0.04mol，水3L作为溶剂，在搅拌条件下，在30～50℃反应8小时，经检测几乎不反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (9)

1.一种3，3'-二吲哚甲烷的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将吲哚、甲醛和醇溶液混合，得到混合物1；
(2)将混合物1和米氏酸混合，得到3，3'-二吲哚甲烷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的醇选自甲醇或乙醇。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以所述醇溶液的总体积计，其中醇的浓度为50-100％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中吲哚摩尔和醇溶液体积比为1:200-400ml。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以步骤(1)中吲哚的用量计，步骤(2)中米氏酸用量的摩尔百分比为2-5％。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中在30-50℃进行混合。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中在15-50℃进行混合。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括将得到的3，3'-二吲哚甲烷进行纯化。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述纯化是将得到的3，3'-二吲哚甲烷用乙酸乙酯和乙醇的混合溶液溶解后、抽滤、滤液静置结晶。
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