CN104016887B

CN104016887B - 一种3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法

Info

Publication number: CN104016887B
Application number: CN201410262476.2A
Authority: CN
Inventors: 李进飞; 李新玲; 黄亮富
Original assignee: SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
Current assignee: Shanghai bide Medical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2014-06-13
Filing date: 2014-06-13
Publication date: 2017-01-11
Anticipated expiration: 2034-06-13
Also published as: CN104016887A

Abstract

本发明属于化学合成领域，公开了一种3‑(二丙基氨基)‑4‑甲氧基苯磺酸的制备方法。所述3‑(二丙基氨基)‑4‑甲氧基苯磺酸以2‑甲氧基苯胺为原料，经2步反应获得最终产物3‑(二丙基氨基)‑4‑甲氧基苯磺酸。本发明首次提出3‑(二丙基氨基)‑4‑甲氧基苯磺酸的合成方案，为3‑(二丙基氨基)‑4‑甲氧基苯磺酸的制备提供了合成路线，且原料易得，制备工艺较为简单，收率高，成本低，可大规模生产。

Description

一种3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种具有CaSR（钙受体）激动活性的化合物的重要中间体，特别是一种3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法。

背景技术：

钙受体也称为钙传感受体（Calcium sensing receptor，也叫“CaSR”），在1993年作为感知细胞外钙（Ca2+）的G蛋白偶联7次跨膜受体（G-蛋白偶联受体，G-Protein CoupledReceptor, GPCR）由牛甲状腺克隆。钙受体感知细胞外的Ca2+ 来改变细胞内的Ca2+ 浓度，由此具有调节以甲状腺激素为代表的、参与Ca2+ 代谢调节的激素等的产生的功能。

近年来，发现作为钙受体激动剂的西那卡塞（cinacalcet，CCT）通过作用于甲状旁腺的钙受体来提高钙受体的Ca2+感受性，具有抑制甲状旁腺激素的分泌的作用，已作为透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药上市.另外，发现钙受体在肾、脑、甲状腺、骨或消化道中也有表达，认为其参与了各种疾病。

3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸是制备具有CaSR激动活性的化合物中的一个重要中间体。目前，3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方法未见有文献报道，但是研究其合成方法具有重要的意义。

发明内容：

本发明的目的在于，提供一种医药中间体3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方法。本发明解决的技术问题是：首次提出3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方案，为3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备提供了合成路线。

下面对本发明的技术方案做具体说明。本发明提供的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成路线如下：如图1所示。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

一种制备3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的方法，分两步反应：步骤(1)，将2-甲氧基苯胺溶于反应溶剂二甲基亚砜中，加入碳酸钾和溴代正丙烷，于25~80℃反应，原料反应完全后经后处理得产品2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺；步骤（2)，将步骤（1）制得的2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺在冰浴下滴加发烟硫酸，然后在25~160℃下进行搅拌，反应完全后将冷却后的反应液倒入碎冰中，搅拌30 min，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，浓缩有机相得产品3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸。

其中所述的骤（1）中2-甲氧基苯胺和溴代正丙烷的摩尔比为1:2.0 ~1:4.0。

其中所述步骤（2）中2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺与发烟硫酸的摩尔比为1:1.0 ~1:2.0。

其中所述步骤（1）中反应溶剂二甲基亚砜的加入量是原料2-甲氧基苯胺的3~6倍。

其中所述原料2-甲氧基苯胺与缚酸剂碳酸钾的摩尔比为1:2.0~1:4.0。

其中所述步骤（1）中的反应时间为16~24小时。

其中所述步骤（2）中的反应时间为0.5~3小时。

其中所述的后处理方法为：向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺。

其中所述步骤（2）中的发烟硫酸选自SO3浓度大于0%且小于等于70%的发烟硫酸。

本发明的有益效果如下：

（1）本发明首次提出3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方案，为3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备提供了合成路线。

（2）本发明所提供的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方案为两步反应，收率分别为75%、84.4%，总收率为63.3%，且原料易得，制备工艺较为简单，收率高，成本低，可大规模生产。

附图说明：

图1为本发明的合成路线；

图2为中间产物2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺的核磁氢谱图；

图3为目标产物3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的核磁氢谱图。

具体实施方式：

下面对本发明的具体实施方式进行说明，但本发明的保护范围不限于此例。本发明所用的原料和试剂均可市售可得。

实施例：

图1为本发明的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸合成路线，具体步骤为：

步骤1 将2-甲氧基苯胺（40 g ，0.325 mol）溶于二甲基亚砜（200 ml）加入到三口瓶中，然后加入碳酸钾（134.79 g， 0.974 mol），溴代正丙烷（117.9 g，0.974 mol），加热至回流，80℃反应16 小时， TLC（薄层层析）检测，原料反应完全后，反应液中加水（200ml），然后用乙酸乙酯 (400 ml) 萃取二次。合并有机相，用饱和食盐水（200ml）洗2次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩有机相，粗品用柱层析纯化，得到化合物2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺50.5 g, 产率约75 %。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ6.91 – 6.86 (m,1H), 6.85 – 6.79 (m, 0H), 3.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.05 –2.89 (m, 1H), 1.45– 1.25 (m, 4H), 0.91 – 0.70 (m, 2H)。

该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应温度、反应时间获得的产物收率列于表1。

表1，合成2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺的转化率

步骤2 在1 L三口瓶中加入化合物2-甲氧基-N，N-二丙基苯（ 35 g，0.169 mol），冰浴下滴加发烟硫酸（17.05 ml， 0.203 mol），在160℃下搅拌30 min。TLC（薄层层析）检测原料反应完全后，反应液冷却到室温，将反应液倒入碎冰中，搅拌30 min，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤2次，浓缩有机相得产品3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸41g，产率84.4%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 7.90 (s,1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (s,1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (s, 2H),3.41 (s, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.19 (s, 2H),0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应温度、反应时间获得的产物收率列于表2。

表2，合成3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的转化率

其中步骤1中的反应溶剂二甲基亚砜和缚酸剂碳酸钾可以用其它具有相同作用的反应溶剂和缚酸剂代替。除此之外，在阅读本发明的上述讲述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤:

(1)将2-甲氧基苯胺溶于反应溶剂二甲基亚砜中，加入缚酸剂碳酸钾和溴代正丙烷，于25℃反应16小时，原料反应完全后，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺；

(2)将步骤(1)制得的2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺在冰浴下滴加SO₃浓度为70％的发烟硫酸，然后在160℃下进行搅拌，反应0.5小时后将冷却后的反应液倒入碎冰中，搅拌30min，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，得产品3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸；

其中，所述步骤(1)中2-甲氧基苯胺与溴代正丙烷的摩尔比为1：2，所述步骤(2)中2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺与发烟硫酸的摩尔比为1：1；所述步骤(1)中反应溶剂二甲基亚砜的加入量是原料2-甲氧基苯胺的5倍。

2.根据权利要求1所述的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于，所述原料2-甲氧基苯胺与缚酸剂碳酸钾的摩尔比为1：2.0～1：4.0。