CN103980225A - 一种合成氮上连有噻唑环的β-氨基酸的方法 - Google Patents

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孙宇
廖云鹏
沈梦瑶
程青芳
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
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Abstract

本发明公开了一种合成氮上连有噻唑环的β-氨基酸的方法，它是将醛、噻唑胺及丙二酸二酯发生三组分一锅Mannich反应，高收率地制得β-氨基酸衍生物，该衍生物在碱作用下水解、酸化、再加热脱羧，减压蒸去溶剂及水洗后，不需要进一步纯化即得高纯度的氮上连有噻唑环的β-氨基酸。本发明提供的氮上连有噻唑环的β-氨基酸的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，对环境友好，合成的β-氨基酸结构具有多样性。

Description

一种合成氮上连有噻唑环的β-氨基酸的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种非天然的氮上连有噻唑环的β-氨基酸的制备新方法。
背景技术
β-氨基酸虽然在自然界中存在较少，但是其自身以及由它组成的化合物却显示了良好的药理和生物活性，β-氨基酸是萜烯和生物碱等天然产物的重要组成部分，同时，β-氨基酸还是β-内酰胺和β-内酰胺抗生素的重要前体，具有潜在的生理活性，它也是许多已上市和将上市药物的重要中间体；而且，研究发现，由β-氨基酸合成的β-多肽不易被通常用的蛋白酶水解，具有比α-多肽更好的口服稳定性和生物活性。因此对β-氨基酸的研究引起人们的广泛重视，尤其以其在医药领域的重要应用而受到更广泛的关注。含噻唑环的化合物也具有如抗菌等重要的生物活性，根据生物活性叠加原理，氮上连有噻唑环的β-氨基酸应具有更好的生物活性。
目前已有较多关于β-氨基酸的合成方法的报道，如文献Physiol.Chem.，1926，158，38；Synth.Commun.，1981，11，95；J.Org.Chem.，1994，59，7292以及欧洲专利EP1621529和中国专利101525299A等都报道了合成β-氨基酸的方法，但这些方法合成的β-氨基酸氮原子上都不连有活性基团，得到的β-氨基酸的结构缺乏多样性。
发明内容
本发明的目的是提供一种氮上连有噻唑环的β-氨基酸的合成方法。该合成方法提供了一种在氮原子上引入具有重要生物活性的噻唑环的β-氨基酸的方法，且该方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，对环境友好，合成的β-氨基酸结构具有多样性。
本发明的技术方案概述如下：
所述氮上连有噻唑环的β-氨基酸的的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，醛类物质与噻唑胺及丙二酸二酯在催化剂作用下发生三组分一锅Mannich反应，制得β-氨基酸衍生物，即式(II)化合物；步骤(2)，式(II)化合物与5％～15％的氢氧化钠作用后用盐酸酸化再在50～70℃下加热脱羧，即得氮上连有噻唑环的β-氨基酸，即式(I)化合物。
合成路线为：
其中，R1为C1～C8的烷基、C2～C8的烯基、C2～C8的炔基、C3～C8的环烷基、C7～C18的芳烷基、芳基以及C3～C18的杂芳基等。。若R1为芳环，芳环上可以连有吸电子基也可以连有供电子基，其中，优选芳环上连有供电子基的芳醛。
R2为C1～C6的酯基、C1～C8的烷基、C2～C8的烯基、C2～C8的炔基、C3～C8的环烷基、C7～C18的芳烷基、C3～C18的杂芳基、卤素等。
R3为C1～C4的烷基。
所述的步骤(1)中的催化剂指的是二乙胺、二丁胺，乙胺、丙胺、丁胺、异丙胺、二异丙胺、吡咯、哌啶等有机一级或二级胺中的任意一种或几种的组合，其中优选二异丙胺，且其摩尔用量为醛类物质的3％～10％。
所述的步骤(1)中的反应温度为40～60℃。
所述的步骤(1)中的反应溶剂为苯、甲苯、乙醇、苯、吡啶、乙腈、异丙醇、正丁醇等有机溶剂中的任意一种或几种的组合。
该方法的优点：反应原料价廉、易得，合成路线短，收率高；另外，参与反应的醛可以是芳香醛，也可以是脂肪醛等各种结构的醛类物质，参与反应的噻唑胺的噻唑环上可以连有各种结构的基团，因此，本方法制备的β-氨基酸结构具有多样性。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(II)化合物2-(4′-甲基-2′-噻唑氨基)(苯基)甲基丙二酸二甲酯的制备
将0.5mol苯甲醛、0.5mol4-甲基-2-噻唑胺及0.55mol丙二酸二甲酯和500mL甲苯加入反应瓶中，再加入25mmol二异丙胺，搅拌混合均匀。将体系温度升至50℃，并搅拌反应10h，停止反应，减压蒸去溶剂，得固体。该固体用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物重结晶，得浅黄色固体，收率84％。
实施例2式(II)化合物2-(4′-甲氧基羰基-2′-噻唑氨基)(丙基)甲基丙二酸二甲酯的制备
将0.5mol丙醛、0.5mol4-甲氧基羰基-2-噻唑胺及0.5mol丙二酸二乙酯和500mL苯加入反应瓶中，再加入30mmol二异丙胺，搅拌混合均匀。将体系温度升至55℃，并搅拌反应12h，停止反应，减压蒸去溶剂，得固体。该固体用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物重结晶，得浅黄色固体，收率78％。
实施例3式(I)化合物α-苯基-β-(4-甲基-2-噻唑氨基)丙酸的制备
将0.1mol2-(4′-甲基-2′-噻唑氨基)(苯基)甲基丙二酸二甲酯和200mL95％乙醇加入反应瓶中，搅拌下将10％氢氧化钠溶液40mL慢慢加入，加完后室温反应0.5h，然后将体系温度降至10℃左右，将10％盐酸慢慢滴入，调节溶液的pH值为1～2。将体系温度升至60～70℃，并搅拌反应0.5h，停止加热，减压蒸干溶剂，即得浅黄色固体，该固体用冷水洗涤2～3次。减压干燥，得浅黄色固体，收率90％。

Claims (6)

1.一种合成如式(I)所示的氮上连有噻唑环的β-氨基酸的方法，其特征是：步骤1，将醛类物质、噻唑胺及丙二酸二酯在碱性催化剂作用下发生三组分一锅Mannich反应，制得β-氨基酸衍生物，即式(II)化合物；步骤2，式(II)化合物经碱水解、酸化和脱羧，再减压蒸去溶剂及水洗，即得氮上连有噻唑环的β-氨基酸，即式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的一种氮上连有噻唑环的β-氨基酸的制备方法，其所述反应式为：
所述反应物和产物中：
R1为C1～C8的烷基、C2～C8的烯基、C2～C8的炔基、C3～C8的环烷基、C7～C18的芳烷基、C3～C18的杂芳基等。若R1为芳环，芳环上可以连有吸电子基也可以连有供电子基，其中，优选芳环上连有供电子基的芳醛。
R2为C1～C6的酯基、C1～C8的烷基、C2～C8的烯基、C2～C8的炔基、C3～C8的环烷基、C7～C18的芳烷基、C3～C18的杂芳基、卤素等。
R3为C1～C4的烷基。
3.根据权利要求1所述的一种氮上连有噻唑环的β-氨基酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的催化剂指的是二乙胺、二丁胺，乙胺、丙胺、丁胺、异丙胺、二异丙胺、吡咯、哌啶等有机一级或二级胺中的任意一种或几种的组合，其中优选二异丙胺，且其摩尔用量为醛的3％～10％。
4.根据权利要求1所述的一种氮上连有噻唑环的β-氨基酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的反应温度为40～60℃。
5.根据权利要求1所述的一种氮上连有噻唑环的β-氨基酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的反应溶剂为甲苯、乙醇、苯、吡啶、乙腈、异丙醇、正丁醇等有机溶剂中的任意一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的一种氮上连有噻唑环的β-氨基酸的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中的反应混合液蒸除溶剂后，不需要进一步纯化，即可得到纯度98％以上的氮上连有噻唑环的β-氨基酸。
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