CN103977016A

CN103977016A - 一种复方罗红霉素分散片及其制备方法

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Publication number: CN103977016A
Application number: CN201410210110.0A
Authority: CN
Inventors: 刘景萍; 刘全国; 陈克领; 林文君
Original assignee: HAINAN GOURD DOLL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HAINAN HULUWA PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.
Priority date: 2014-05-19
Filing date: 2014-05-19
Publication date: 2014-08-13
Anticipated expiration: 2034-05-19
Also published as: CN103977016B

Abstract

本发明涉及一种复方罗红霉素的制备方法，剂型为分散片，由于罗红霉素口感较苦，本发明在工艺上进行包衣、打碎、压片和通过辅料的精心筛选，加入适宜的辅料制备成分散片，解决了罗红霉素特有的苦味、患者不愿口服的问题，还加快了罗红霉素的崩解与溶出速率。不但口感好、服用方便，而且起效快，生物利用度高，增加罗红霉素的稳定性，减少药物的不良反应，更能长期保存而不致变质。制备方法简单，生产周期短，无需任何特殊设备，成本低，适于工业化生产。

Description

一种复方罗红霉素分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种复方罗红霉素分散片及其制备方法。

背景技术

罗红霉素是红霉素Ａ的衍生物，是一个相对较新的半合成大环内酯类抗生素，抗菌范围与红霉素相近。特点是对酸稳定，并能迅速被胃肠吸收，具有较高血药浓度，抗菌作用较红霉素强，药物在体内作用时间长，主要缺点是肝功能不全者慎用；盐酸氨溴索又名沐舒坦，其化学成分为盐酸溴环己胺醇，系粘膜溶解剂，对呼吸系统有保护作用，可用于治疗慢性阻塞性肺疾病，促进排痰。此外有报道盐酸氨溴索可以增加抗生素在气道中的药物浓度，以增强其杀菌能力。

肺部细菌感染是呼吸系统的常见病和多发病，主要表现为咳嗽、咳痰等，一般多采用抗生素治疗。但在痰量较多的细菌性呼吸道感染中，药物难以进入脓肿的脓腔和支气管的分泌物中，即使合理使用抗菌药物仍得不到理想的疗效；痰液中致病菌的祛除有赖于痰液的通畅排出，但长期剧烈的咳嗽也会引起呼吸道内的感染扩散，甚至引起呕吐。因此肺部感染的有效治疗应包括合理的抗菌治疗和有效的药物祛痰。

专利CN1582954A公开了罗红霉素与盐酸氨溴索的组合及其制剂，剂型有胶囊和片剂，不利于吞咽有苦难的患者特别是儿童服用，且其实施例中仅采用淀粉作为辅料，不能有效掩盖药物苦味。

专利CN101019876A公开了复方罗红霉素分散片及其制备方法，辅料中加入表面活性剂吐温80，虽然增加了片剂的溶解性能，但表面活性剂有一定的毒性，作为肠吸收促进剂时应慎用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方罗红霉素分散片及其制备方法，该分散片通过加入适宜的辅料和改进工艺，解决了罗红霉素特有的苦味、患者不愿口服的问题，还加快了罗红霉素的崩解与溶出速率。不但口感好、服用方便，而且起效快，生物利用度高，质量稳定。

本发明提供了一种复方罗红霉素分散片的制备方法，以2000片计，原料用量如下：

由如下方法制成：

(1)以聚维酮K30乙醇溶液为粘合剂，将罗红霉素、盐酸氨溴索、乳糖、1/2～3/4处方量的微晶纤维素、1/3～1/2处方量的羟丙基纤维素和1/4～1/3处方量的交联聚维酮进行制粒得到第一颗粒；

(2)以聚维酮K30乙醇溶液为粘合剂，将1/4～1/2处方量的微晶纤维素和1/4～1/3处方量的交联聚维酮进行制粒得到空白颗粒；

(3)将第一颗粒和空白颗粒混合后，过30目和60目筛得到细粉和粗粉，得到的细粉与硬脂酸镁和微粉硅胶混合后得到第一混粉，粗粉与1/3～1/2处方量的交联聚维酮混合第二混粉，将第一混粉和第二混粉总混后以1/2～2/3处方量的羟丙基纤维素进行包衣得第二颗粒；

(4)将得到的第二颗粒破碎后过80～100目筛，以干法制粒、压片得到所述的复方罗红霉素分散片。

分散片要求片剂在3分钟内崩解分散，并通过2号筛，由于罗红霉素与盐酸氨溴索均为水难溶性药物，采用常规的固体分散技术，难以获得良好的溶出度，影响了药物的吸收。本发明中，聚维酮K30既作为粘合剂，又作为崩解、释放促进剂。微粉硅胶为助流剂，同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率；交联聚维酮为强效崩解剂，将部分交联聚维酮单独制粒，在与活性药物共混，可以使罗红霉素和盐酸氨溴索分布于其表面，反而可以提高其崩解效率；崩解剂低取代羟丙基纤维素内加，促进颗粒内部的崩解，外包衣，能隐蔽罗红霉素苦味。

乳糖、微晶纤维素起填充作用，联合使用片面光洁且有一定硬度。硬脂酸镁为润滑剂。

作为优选，所述的5％聚维酮K30乙醇溶液中的溶剂为乙醇和水，其中乙醇和水的体积比为1：1。

作为优选，所述的罗红霉素和盐酸氨溴索的重量比为5:1。

作为进一步的优选，其特征在于，以2000片计，所述的复方罗红霉素分散片由如下重量的原料制成：

作为优选，原料使用前均粉碎过80目筛。

作为优选，步骤(1)和步骤(2)中的第一颗粒和空白颗粒采用挤出制粒法制粒，所用的筛网为30目。制完粒后，在50～70℃干燥约1小时，得到干颗粒。

步骤(3)中，过30目和60目筛指的是将混合后的颗粒依次过30目和60目筛，细粉指的是过60目筛网的细颗粒，粗粉指的是能过30目筛网但是无法过60目筛网的较粗颗粒。将不同细度的颗粒与不同的辅料进行混合，可以提高最终分散片的溶出度。

作为优选，步骤(4)中采用干法制粒机制粒，干法制粒机的轧辊压力为60～70Pa，压辊转速为10～15转/分钟，混合物传送速度为50～60转/分钟。

本发明还提供了一种复方罗红霉素分散片，由上述的制备方法制备得到。该复方罗红霉素分散片具有更好的口感、含量和溶出度，并且有关物质含量更少。

同现有技术相比，本发明的优点在于：

由于罗红霉素口感较苦，本发明在工艺上进行包衣、打碎、压片和通过辅料的精心筛选，加入适宜的辅料制备成分散片，解决了罗红霉素特有的苦味、患者不愿口服的问题，还加快了罗红霉素的崩解与溶出速率。不但口感好、服用方便，而且起效快，生物利用度高，增加罗红霉素的稳定性，减少药物的不良反应，更能长期保存而不致变质。制备方法简单，生产周期短，无需任何特殊设备，成本低，适于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

处方：以2000片计(规格：罗红霉素150mg，盐酸氨溴索30mg)

操作步骤：

原料与其它辅料均粉碎过80目筛，按处方比例称取罗红霉素、盐酸氨溴索、乳糖、3/4处方量的微晶纤维素、1/2处方量的羟丙基纤维素和1/3处方量的交联聚维酮混合得粉末1。1/4处方量的微晶纤维素和1/3处方量的交联聚维酮混合得粉末2。

将粉末1以5％聚维酮K3050％乙醇溶液为粘合剂，制软材，30目筛制粒，60℃干燥约1小时。将粉末2，按同上方法制得空白颗粒。将两干颗粒混合，过30和60目筛，细粉与硬脂酸镁和微粉硅胶混合，粗粉与1/3处方量的交联聚维酮混合，总混后以1/2处方量的羟丙基纤维素进行包衣得颗粒。

将以上颗粒破碎过80目筛，放入GZL系列干法辊压制粒机内，轧辊压力为65Pa，压辊转速为12转/分钟，混合物传送速度为50转/分钟，以12mm冲模压片。

实施例2

处方：以2000片计(规格：罗红霉素150mg，盐酸氨溴索30mg)

操作步骤：

将粉末1以5％聚维酮K3050％乙醇溶液为粘合剂，制软材，30目筛制粒，55℃干燥约1小时。将粉末2，按同上方法制得空白颗粒。将两干颗粒混合，过30和60目筛，细粉与硬脂酸镁和微粉硅胶混合，粗粉与1/3处方量的交联聚维酮混合，总混后以1/2处方量的羟丙基纤维素进行包衣得颗粒。

将以上颗粒破碎过80～100目筛，放入GZL系列干法辊压制粒机内，轧辊压力为60Pa，压辊转速为14转/分钟，混合物传送速度为60转/分钟，以12mm冲模压片。

实施例3

处方：以2000片计(规格：罗红霉素150mg，盐酸氨溴索30mg)

操作步骤：

将粉末1以5％聚维酮K3050％乙醇溶液为粘合剂，制软材，30目筛制粒，65℃干燥约1小时。将粉末2，按同上方法制得空白颗粒。将两干颗粒混合，过30和60目筛，细粉与硬脂酸镁和微粉硅胶混合，粗粉与1/3处方量的交联聚维酮混合，总混后以1/2处方量的羟丙基纤维素进行包衣得颗粒。

将以上颗粒破碎过100目筛，放入GZL系列干法辊压制粒机内，轧辊压力为70Pa，压辊转速为10转/分钟，混合物传送速度为65转/分钟，以12mm冲模压片。

对比例1

配方

制备方法

1)分别将罗红霉素、盐酸氨溴索、淀粉、低取代—羟丙基纤维素、十二烷基钠粉碎，过120目筛，将上述原辅料充分混合均匀，备用。

2)粘合剂的配制：取全量的乙醇溶液边搅拌边加羟丙甲纤维素和吐温—80，搅拌至完全溶解，备用。

3)将1)中的粉末用2)中的粘合剂制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，过18目筛整粒，加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

对比例2

处方：以2000片计(规格：罗红霉素150mg，盐酸氨溴索30mg)

操作步骤：

原料与其它辅料均粉碎过80目筛，按处方比例称取罗红霉素、盐酸氨溴索、乳糖、羟丙基纤维素、3/4处方量的微晶纤维素和1/3处方量的交联聚维酮混合得粉末1。1/4处方量的微晶纤维素和1/3处方量的交联聚维酮混合得粉末2。

将粉末1以5％聚维酮K3050％乙醇溶液为粘合剂，制软材，30目筛制粒，60℃干燥约1小时。将粉末2，按同上方法制得空白颗粒。将两干颗粒混合，过30和60目筛，细粉与硬脂酸镁和微粉硅胶混合，粗粉与1/3处方量的交联聚维酮混合，总混后放入GZL系列干法辊压制粒机内，轧辊压力为65Pa，压辊转速为12转/分钟，混合物传送速度为50转/分钟，以12mm冲模压片。

对比例3

处方：以2000片计(规格：罗红霉素150mg，盐酸氨溴索30mg)

操作步骤：

原料与其它辅料均粉碎过80目筛，按处方比例称取罗红霉素、盐酸氨溴索、淀粉、1/2处方量的吐温—80、1/3处方量的交联聚维酮和1/2处方量的羟丙基纤维素混合得粉末1。1/2处方量的吐温—80和1/3处方量的交联聚维酮混合得粉末2。

将粉末1以1％羟丙甲纤维素乙醇溶液为粘合剂，制软材，30目筛制粒，60℃干燥约1小时。将粉末2，按同上方法制得空白颗粒。将两干颗粒混合，过30和60目筛，细粉与硬脂酸镁混合，粗粉与1/3处方量的交联聚维酮混合，总混后以1/2处方量的羟丙基纤维素进行包衣得颗粒。

对比例4

处方：以2000片计(规格：罗红霉素150mg，盐酸氨溴索30mg)

操作步骤：

将粉末1以5％聚维酮K3050％乙醇溶液为粘合剂，制软材，30目筛制粒，60℃干燥约1小时，得到第一颗粒。将粉末2，按同上方法制得空白颗粒。将两干颗粒混合，过30目筛，加入硬脂酸镁、微粉硅胶和1/3处方量的交联聚维酮混合均匀，再以1/2处方量的羟丙基纤维素进行包衣得第二颗粒。

对实施例1～4所制备的复方罗红霉素与对比例1～4制备的复方罗红霉素分别进行加速质量检测，具体的检测方法均按照《中华人民共和国药典》2010年版第二部，各项目的检测结果如下表：

表1复方罗红霉素的各项检验数据

其中，复方罗红的溶出度的检测方法：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过：

取续滤液适量，用盐酸溶液(9→1000)稀释制成每1ml中含60μg的溶液；另精密取含量测定项下细粉(相当于平均片重)，加乙醇适量(每5mg罗红霉素加1ml乙醇)溶解，并用盐酸溶液(9→1000)稀释制成每1ml中含60μg的溶液。取上述两种溶液各5ml，加硫酸溶液(75→100)5ml，摇匀，放置30分钟，冷却后，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在482nm的波长处分别测定吸收度。

从表1中的检验数据可知，实施例1、2、3、口感、溶出度、含量、有关物质、稳定性均优于对比例1、2、3、4，本发明生产周期短、质量可控、利于节约成本，且操作简单，符合工业化生产要求，优于现有制备方法。

Claims

1.一种复方罗红霉素分散片的制备方法，其特征在于，以2000片计，原料用量如下：

由如下方法制成：

(3)将第一颗粒和空白颗粒混合后，过30和60目筛得到细粉和粗粉，得到的细粉与硬脂酸镁和微粉硅胶混合后得到第一混粉，粗粉与1/3～1/2处方量的交联聚维酮混合第二混粉，将第一混粉和第二混粉总混后以1/2～2/3处方量的羟丙基纤维素进行包衣得第二颗粒；

2.根据权利要求1所述的复方罗红霉素分散片的制备方法，其特征在于，所述的5％聚维酮K30乙醇溶液中的溶剂为乙醇和水，其中乙醇和水的体积比为1：1。

3.根据权利要求2所述的复方罗红霉素分散片的制备方法，其特征在于，所述的罗红霉素和盐酸氨溴索的重量比为5:1。

4.根据权利要求3所述的复方罗红霉素分散片的制备方法，其特征在于，以2000片计，由如下重量的原料制成：

5.根据权利要求1所述的复方罗红霉素分散片的制备方法，其特征在于，原料使用前均粉碎过80目筛。

6.根据权利要求5所述的复方罗红霉素分散片的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中的第一颗粒和空白颗粒采用挤出制粒法制粒，所用的筛网为30目。

7.根据权利要求1所述的复方罗红霉素分散片的制备方法，其特征在于，步骤(4)中采用干法制粒机制粒，干法制粒机的轧辊压力为60～70Pa，压辊转速为10～15转/分钟，混合物传送速度为50～60转/分钟。

8.一种复方罗红霉素分散片，其特征在于，由权利要求1～7任一项所述的制备方法制备得到。