CN103974688A - 口腔护理组合物 - Google Patents
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Abstract
本文描述了口腔护理组合物,所述组合物包含(i)口腔可接受的镓盐和(ii)碱性氨基酸聚合物,其量有效破坏生物膜;和制备和使用所述组合物的方法。
Description
发明背景
虽然许多抗菌剂对细菌的自由-浮动的、浮游生物培养物进行测试,但是在自然界中这些有机体很少以这种方式存在。更通常,细菌在称为生物膜的复杂群落中发现。在其中高达700种细菌形成复杂而混合的物种生物膜(通常称为牙斑)的口腔中,情况尤其如此。牙斑可导致多种不期望的状况,包括侵蚀牙釉质、牙齿过敏症、口臭、牙齿腐烂、龋齿和牙龈炎。相对于自由存活的细菌,在生物膜中发现的细菌在代谢速率、营养物进入和对抗微生物剂的要求和敏感度方面不同。在没有破坏生物膜的某种机理的情况下,针对培养物中的细菌具有活性的剂可能针对斑中的细菌相对无效。
镓为通常以镓(III)盐形式发现的过渡金属。由于其在尺寸和电荷上与铁的类似性,身体以许多方式(好像它就是铁)处理Ga3+,因此在炎症(例如感染)区域以及在快速细胞分裂区域结合(和聚集)。镓盐因此已用于多种生物医学应用,以靶向基于铁的机理,例如,作为核医学的辐射载体,用于治疗与关节炎相关的疼痛,和用于治疗有时与癌症治疗相关的高血钙症。还已知镓为抗菌剂,由于其容易被细菌细胞的铁-清除机理吸收。大多数细菌需要铁来生存,但是由于它们通常在贫铁的环境中存在,它们已发展多种机理用于铁清除。当吸收镓代替铁时,其不能以相同的方式使用,并且其有效毒害细菌细胞。
ε-聚赖氨酸为由1-赖氨酸分子构成的聚合物,其中在ε-氨基和α-羧基之间具有酰胺键。该化合物为微生物发酵的天然存在的产物,并且已用作食物防腐。
需要安全和有效的口腔护理产品,其不仅有效针对自由-浮动的培养物中的细菌,而且能破坏形成牙斑的生物膜,并且使得细菌易于去除和破坏。
发明概述
我们已研究镓和ε-聚赖氨酸作为潜在的抗菌、抗生物膜剂,用于口腔护理产品。虽然这些剂中的每一种单个针对多物种生物膜(例如在口腔中发现的)具有相对差的活性,但我们意想不到地发现,组合使得它们大大抑制多物种生物膜形成。
因此,本发明提供口腔护理组合物,所述组合物包含有效量的(i) 口腔可接受的镓盐和(ii) 碱性氨基酸聚合物,例如,ε-聚赖氨酸,以及制备和使用所述组合物作为抗菌和抗斑剂来减少和消除口腔中的细菌生物膜的方法。
由下文提供的详细说明,本发明的适用性的其它领域将变得显然。应理解的是,指示本发明优选实施方案的详细说明和具体实施例旨在仅说明的目的,不旨在限制本发明的范围。
发明详述
一个(或多个)优选实施方案的以下描述仅为示例性质的,绝不是旨在限制本发明、其应用或用途。
因此,在第一实施方案中,本发明提供一种口腔护理组合物(组合物1),例如,所述组合物包含有效量(例如,生物膜-破坏浓度)的(i) 口腔可接受的镓盐和(ii) 碱性氨基酸聚合物;
1.1. 组合物1,其中所述口腔可接受的镓盐为镓(III)盐;
1.2. 组合物1.1,其中所述口腔可接受的镓盐包含硝酸镓、柠檬酸镓、麦芽酚镓(Gallium
maltolate),或它们的混合物;
1.3. 组合物1.2,其中所述口腔可接受的镓盐包含硝酸镓;
1.4. 前述组合物中的任一种,其中所述碱性氨基酸聚合物选自ε-聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸、聚瓜氨酸,和它们的组合;
1.5. 前述组合物中的任一种,其中所述碱性氨基酸聚合物包含ε-聚赖氨酸;
1.6. 前述组合物中的任一种,其中口腔可接受的镓盐的量为0.001-5%,例如,0.01%-0.5%;
1.7. 前述组合物中的任一种,其中口腔可接受的镓盐的量为约0.01-0.05%;
1.8. 前述组合物中的任一种,其中口腔可接受的镓盐的量为约0.1-0.5%;
1.9. 前述组合物中的任一种,其中碱性氨基酸聚合物的量为0.001-5%,例如,0.01%-0.5%;
1.10. 前述组合物中的任一种,其中碱性氨基酸聚合物的量为约0.01-0.05%;
1.11. 前述组合物中的任一种,其中碱性氨基酸聚合物的量为约0.1-0.5%;
1.12. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含有效量的氟化物,例如,其中所述氟化物为选自以下的盐:氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如,N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐,和它们的组合;
1.13. 前述组合物中的任一种,所述组合物包含游离的或口腔可接受的盐形式的l-精氨酸;
1.14. 前述组合物中的任一种,所述组合物包含缓冲剂,例如,磷酸钠缓冲液(例如,磷酸二氢钠和磷酸氢二钠);
1.15. 前述组合物中的任一种,所述组合物包含湿润剂,例如,选自甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇,和它们的混合物;
1.16. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含研磨剂或微粒;
1.17. 直接在前的组合物,其中粘合剂或微粒选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如,二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如,水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒,例如,聚乙烯,和它们的组合;
1.18. 前述组合物中的任一种,所述组合物包含研磨剂,其量为所述组合物总重量的约15重量%-约70重量%;
1.19. 前述组合物中的任一种,所述组合物包含一种或多种表面活性剂,例如,选自阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂,和它们的混合物,例如,包含阴离子表面活性剂,例如,选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠(sodium
ether lauryl sulfate),和它们的混合物的表面活性剂,例如,其量为约0.3%-约4.5%重量;
1.20. 前述组合物中的任一种,除了碱性氨基酸聚合物以外,所述组合物还包含至少一种聚合物,例如,选自聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如,纤维素衍生物,例如羧甲基纤维素,或多糖树胶,例如黄原胶或角叉菜胶),和它们的组合;
1.21. 前述组合物中的任一种,所述组合物包含树胶条(gum strip)或树胶碎片;
1.22. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含香料、香精和/或着色剂;
1.23. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含水;
1.24. 前述组合物中的任一种,除了镓盐和碱性氨基酸聚合物以外所,述组合物还包含一种或多种抗菌剂,例如包含选自以下的抗菌剂:卤代二苯基醚(例如,三氯生)、草本提取物和精油(例如,迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、胺叶油素、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表焙儿茶素没食子酸酯、表焙儿茶素、没食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如,氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如,西吡氯铵 (CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶鎓(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎓(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如,锌盐,例如,柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂巢蜡胶和氧合剂(例如,过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、苯二甲酸及其盐、单过氧苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰基肌氨酸、烷基硫酸酯、磺基琥珀酸二辛酯、N-水杨酰替苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、烟酸(nicin)制备物、亚氯酸盐;和任何前述的混合物;例如,包含三氯生或西吡氯铵;
1.25. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含增白剂,例如,选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐,和它们的组合;
1.26. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含过氧化氢或过氧化氢来源,例如,过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐;例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、碳酸钠过氧化物、过氧磷酸钠和过硫酸钾);
1.27. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含干涉或防止细菌附着的剂,例如,对羟基苯甲酸酯(solbrol)或壳聚糖;
1.28. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含选自以下的钙和磷酸盐的来源:(i) 钙-玻璃络合物,例如,磷硅酸钠钙,和(ii) 钙-蛋白质络合物,例如,酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙;
1.29. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含可溶性钙盐,例如,选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙,和它们的组合;
1.30. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含生理上可接受的钾盐,例如,硝酸钾或氯化钾,其量有效降低牙本质灵敏度;
1.31. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含口气清新剂、香精或香料;
1.32. 前述组合物中的任一种,当施用于口腔时(例如,用刷),其有效(i) 抑制在口腔中微生物生物膜形成,(ii) 降低斑累积,(iii) 降低或抑制去矿化作用和促进牙齿再矿化,(iv) 降低牙齿的过敏症,(v) 降低或抑制牙龈炎,(vi) 促进口中的溃疡(sore)或伤口愈合,(vii) 降低产酸细菌的水平,(viii) 提高非生龋齿和/或非形成斑的细菌的相对水平,(ix) 降低或抑制龋齿形成,(x) 降低、修复或抑制牙釉质的龋齿前损害,例如,通过定量光-诱导的荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)检测,(xi) 治疗、缓解或减轻口干,(xii) 清洁牙齿和口腔,(xiii)
降低侵蚀,(xiv) 增白牙齿;和/或(xv) 促进全身健康,包括心血管健康,例如,通过降低经由口腔组织的全身感染的可能性;
1.33. 一种组合物,其通过将任一前述组合物中的成分混合而得到或可通过此得到;
1.34. 前述组合物中的任一种,其为选自以下的形式:口腔清洗剂、牙膏、牙齿凝胶、牙粉、非研磨剂凝胶(non-abrasive
gel)、摩丝、泡沫、口腔喷剂、锭剂、口腔片剂、牙科用具和宠物护理产品;
1.35. 前述组合物中的任一种,所述组合物还包含有效量的选自以下的另外的剂:氟化物、游离的或口腔可接受的盐形式的l-精氨酸、除了镓盐和碱性氨基酸聚合物以外的抗菌剂、抗炎化合物和增白剂;
1.36. 前述组合物中的任一种,其中所述组合物为牙膏或漱口剂,任选还包含以下的一种或多种:水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、香料、着色剂和/或它们的组合;
1.37. 前述组合物中的任一种,其中所述组合物为牙膏;
1.38. 前述组合物1-1.37中的任一种,其中所述组合物为漱口剂;
本发明还提供方法,所述方法(i) 抑制在口腔中微生物生物膜形成,(ii) 降低斑累积,(iii)
降低或抑制去矿化作用和促进牙齿再矿化,(iv) 降低牙齿的过敏症,(v) 降低或抑制牙龈炎,(vi) 促进口中的溃疡或伤口愈合,(vii) 降低产酸细菌的水平,(viii)
提高非生龋齿和/或非形成斑的细菌的相对水平,(ix) 降低或抑制龋齿形成,(x) 降低、修复或抑制牙釉质的龋齿前损害,例如,通过定量光-诱导的荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)检测,(xi) 治疗、缓解或减轻口干,(xii) 清洁牙齿和口腔,(xiii) 降低侵蚀,(xiv) 增白牙齿;和/或(xv) 促进全身健康,包括心血管健康,例如,通过降低经由口腔组织的全身感染的可能性;所述方法包括向口腔施用有效量的组合物,所述组合物包含 (i) 口腔可接受的镓盐和(ii) 碱性氨基酸聚合物,例如,组合物1以及随后各种中的任一种。
本发明还提供 (i) 口腔可接受的镓盐和(ii) 碱性氨基酸聚合物在制造口腔护理组合物(例如,组合物1以及随后各种中的任一种)中的用途,例如,用于在前述段落中描述的任何方法,以及制造口腔护理组合物(例如,组合物1以及随后各种)的方法,所述方法包括将(i) 口腔可接受的镓盐和(ii) 碱性氨基酸聚合物以及口腔可接受的载体混合。
盐形式:本发明的组合物旨在局部用于口中,因此用于本发明的盐应为口腔可接受的,也就是,以提供的量和浓度安全用于口中局部应用。合适的盐包括本领域已知为药学上可接受的盐的盐,通常认为其以提供的量和浓度用于该目的是口腔可接受的。镓通常以镓(III)氧化态存在,因此能与药学上可接受的无机或有机酸形成盐。优选,镓(III)盐充分可溶,当使用时,提供有效水平的Ga3+离子。优选的镓盐包括镓(III)的口腔可接受的盐,例如硝酸镓、柠檬酸镓和麦芽酚镓。
活性剂:本文使用的活性成分的有效浓度取决于使用的具体的剂和递送系统。应理解的是,当使用时牙膏例如通常用水稀释,而口腔清洗剂通常不这样。因此,在牙膏中活性物质的有效浓度通常为口腔清洗剂所需的5-15倍。浓度还取决于所选确切的盐或聚合物。例如,当以盐形式提供活性剂时,反荷离子将影响盐的重量,因此,如果反荷离子较重,则在终产物中需要更多重量的盐以提供相同浓度的活性离子。因此,用于本发明的镓盐的有效浓度例如,为0.001-5%,例如,约0.01-0.05%(对于口腔清洗剂)和约0.1-0.5%(对于牙膏)。用于本发明的碱性氨基酸聚合物的有效浓度类似,例如,0.001-5%,例如,约0.01-0.05%(对于口腔清洗剂)和约0.1-0.5%(对于牙膏)。其它活性物质以有效量提供。精氨酸(当存在时),可以例如,约0.1-约20重量%(用游离碱的重量表示)的水平存在,例如,约0.1-约3重量%(对于口腔清洗剂),约1-约10重量%(对于消费者牙膏)或约7-约20重量%(对于专业或处方治疗产品)。氟化物(当存在时)可以例如约25-约25,000 ppm的水平存在,例如约25-约250 ppm(对于口腔清洗剂),约750-约2,000 ppm(对于消费者牙膏),或约2,000-约25,000 ppm(对于专业或处方治疗产品)。除了镓盐和碱性氨基酸聚合物以外,抗菌剂的水平类似地变化,用于牙膏的水平比用于口腔清洗剂的大,为例如,约5-约15倍。例如,三氯生口腔清洗剂可含有例如约0.03重量%三氯生,而三氯生牙膏可含有约0.3重量%三氯生。
碱性氨基酸:碱性氨基酸优选为能形成带电荷的聚合物的那些碱性氨基酸。例如,ε-聚赖氨酸比α-聚赖氨酸优选,因为在ε-聚赖氨酸中游离的氨基具有正电荷。聚精氨酸、聚组氨酸和聚瓜氨酸也是合适的,由于它们的含氮侧链带正电荷。
氟离子来源:口腔护理组合物还可包含一种或多种氟离子来源,例如,可溶性氟化物盐。各种各样的产生氟离子的材料在本发明的组合物中可用作可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的材料的实例参见:Briner等人的美国专利号3,535,421;Parran,Jr.等人的美国专利号4,885,155和Widder等人的美国专利号3,678,154,这些专利通过引用结合到本文中。代表性氟离子来源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵,和它们的组合。在某些实施方案中,氟离子来源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及它们的混合物。在某些实施方案中,本发明的口腔护理组合物还可含有氟离子的来源或提供氟的成分,其量足以供应约25 ppm-约25,000 ppm的氟离子,通常至少约500 ppm,例如,约500-约2000 ppm,例如,约1000-约1600 ppm,例如,约1450 ppm。氟化物的适当的水平取决于具体的应用。例如,漱口剂通常具有约100-约250 ppm氟化物。对于一般消费者使用的牙膏通常具有约1000-约1500 ppm氟化物,儿科牙膏具有稍微较少的氟化物。用于专业应用的洁齿剂或涂层(coating)可具有多达约5,000或甚至约25,000 ppm氟化物。在一种实施方案中,氟离子来源可以约0.01重量%-约10重量%的水平加入到本发明的组合物中,或者在另一实施方案中,约0.03重量%-约5重量%,在另一实施方案中,组合物的约0.1重量%-约1重量%。提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量显然基于盐中的反荷离子的重量而变。
研磨剂:本发明的组合物(例如,组合物1以及随后各种)可包含磷酸钙研磨剂,例如,磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或二水合磷酸二钙(CaHPO4 • 2H2O,在本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙。组合物可包含一种或多种另外的研磨剂,例如二氧化硅研磨剂,例如平均粒径高达约20微米的沉淀二氧化硅,例如Zeodent 115®,由J. M. Huber销售。其它可用的研磨剂还包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧的氧化铝、膨润土或其它硅质材料,或它们的组合。本文可用的二氧化硅研磨剂抛光材料以及其它研磨剂通常平均粒径为约0.1-约30微米,约5-约15微米。二氧化硅研磨剂可来自沉淀二氧化硅或硅胶,例如在Pader等人的美国专利号3,538,230和Digiulio的美国专利号3,862,307中描述的二氧化硅干凝胶,二者通过引用结合到本文中。具体的二氧化硅干凝胶以商品名Syloid®由W. R.
Grace & Co.,Davison Chemical
Division销售。沉淀二氧化硅材料包括以商品名Zeodent®由J. M. Huber Corp.销售的那些,包括名称为Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂描述于Wason的美国专利号4,340,583,其通过引用结合到本文中。在某些实施方案中,可用于本发明口腔护理组合物的实践的研磨剂材料包括硅胶和沉淀无定形二氧化硅,其吸油值小于约100
cc/100 g二氧化硅,并且在约45 cc/100 g-约70 cc/100 g二氧化硅范围。吸油值使用ASTA
Rub-Out方法D281测量。在某些实施方案中,二氧化硅为平均粒径为约3微米-约12微米,约5-约10微米的胶态颗粒。特别可用于本发明的实践的低吸油二氧化硅研磨剂以Sylodent XWA®名称由W. R. Grace & Co.,Davison
Chemical Division,Baltimore,Md. 21203销售。Sylodent 650
XWA®为可用于本发明的实践的低吸油二氧化硅研磨剂的一个实例,其为二氧化硅水凝胶,由胶态二氧化硅的颗粒构成,水含量为29%重量,平均约7-约10微米直径,并且吸油小于约70 cc/100 g二氧化硅。研磨剂以约10-约60%重量的浓度存在于本发明的口腔护理组合物中,在其它实施方案中,约20-约45%重量,在另一实施方案中,约30-约50%重量。
提高发泡的量的剂:本发明的口腔护理组合物还可包含当刷口腔时提高产生的泡沫量的剂。提高泡沫量的剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物,包括但不限于藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可提高泡沫的量和通过本发明的口腔护理载体组分产生的泡沫的厚度。聚氧乙烯还通常称为聚乙二醇("PEG")或聚环氧乙烷。适用于本发明的聚氧乙烯的分子量为约200,000-约7,000,000。在一种实施方案中,分子量为约600,000-约2,000,000,在另一实施方案中,约800,000-约1,000,000。Polyox®为由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的约1%-约90%的量存在,在一种实施方案中,约5%-约50%,在另一实施方案中,约10%-约20%重量。在口腔护理组合物(即,单剂量)中,发泡剂的剂量为约0.01-约0.9%重量,约0.05-约0.5%重量,在另一实施方案中,约0.1-约0.2%重量。
表面活性剂:可用于本发明的组合物可含有阴离子表面活性剂,例如
i. 高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐,例如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐,例如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠,
ii. 高级烷基硫酸盐,例如月桂基硫酸钠,
iii.高级烷基-醚硫酸盐,例如,具有式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X,其中m为6-16,例如,10,n为1-6,例如,2、3或4,和X为Na或K,例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)。
iv. 高级烷基芳基磺酸盐,例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)
v. 高级烷基磺基乙酸盐,例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2-二羟基丙磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)
(N-2-月桂酸乙酯磺基乙酰胺钾(N-2-ethyl laurate
potassium sulfoacetamide))和月桂基肌氨酸钠。
“高级烷基”指例如C6-30烷基。在特定的实施方案中,阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效的量存在,例如,>制剂的0.01%重量,但是不在刺激口腔组织的浓度下,例如,<10%,并且优化的浓度取决于特定的制剂和特定的表面活性剂。例如,漱口剂所用的浓度通常为牙膏所用的浓度十分之一左右。在一种实施方案中,阴离子表面活性剂以约0.3%-约4.5%重量(例如,约1.5%)存在于牙膏中。本发明的组合物可任选含有表面活性剂的混合物,例如,包含阴离子表面活性剂和可为阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其它表面活性剂。通常,表面活性剂为在整个宽pH范围内适度稳定的那些。表面活性剂更全面地描述于例如Agricola等人的美国专利号3,959,458;Haefele的美国专利号3,937,807;和Gieske等人美国专利号4,051,234,它们通过引用结合到本文中。在某些实施方案中,本文可用的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有约10-约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐和具有约10-约18个碳原子的脂肪酸的磺酸化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰基肌氨酸钠和椰油酸单甘油酯磺酸钠为这种类型的阴离子表面活性剂的实例。在特定的实施方案中,本发明的组合物,例如,组合物1以及随后各种包含月桂基硫酸钠。
在另一实施方案中,可用于本发明的阳离子表面活性剂可宽泛地定义为具有一个含有约8-约18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物,例如月桂基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基三甲基溴化铵、二-异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰油烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶鎓,和它们的混合物。说明性阳离子表面活性剂为在Briner等人的美国专利号3,535,421中描述的季铵氟化物,其通过引用结合到本文中。某些阳离子表面活性剂也可在组合物中用作杀菌剂。
可用于本发明组合物的说明性非离子表面活性剂可宽泛地定义为通过氧化烯基团(亲水性质)与有机疏水化合物(其可为脂族或烷基芳族性质)的缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于普卢兰尼克(Pluronics)、烷基苯酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜和这样的材料的混合物。
在某些实施方案中,可用于本发明的合成两性离子表面活性剂可宽泛地描述为脂族季铵、
和锍化合物的衍生物,其中脂族基团可为直链或支化的,并且其中一个脂族取代基含有约8-约18个碳原子,一个含有阴离子水-增溶基团,例如,羧基、磺酸基、硫酸基、磷酸基或膦酸基。适于包括在组合物中的表面活性剂的说明性实例包括但不限于烷基硫酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、椰油酰氨基丙基甜菜碱和聚山梨酯20,和它们的组合。
表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以组合物总量的约0.1%-约5.0%存在于本发明的组合物中,在另一实施方案中,约0.3%-约3.0%,在另一实施方案中,约0.5%-约2.0%重量。
矫味剂:本发明的口腔护理组合物还可包含矫味剂。用于本发明的实践的矫味剂包括但不限于精油以及各种矫味醛、酯、醇和类似的材料。精油的实例包括留兰香油、薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、酸橙油、葡萄柚油和橙油。还可用的是诸如薄荷脑、香芹酮和茴香脑的化学品。某些实施方案采用薄荷油和留兰香油。矫味剂可以约0.1-约5%重量和约0.5-约1.5%重量的浓度掺入到口腔组合物中。在单个口腔护理组合物剂量(即,单剂量)中,矫味剂的剂量为约0.001-0.05%重量,在另一实施方案中,约0.005-约0.015
%重量。
聚合物:本发明的口腔护理组合物还任选包含一种或多种聚合物,例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如,纤维素衍生物,例如羧甲基纤维素,或多糖胶,例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以它们的游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如,钾和钠)或铵盐形式提供。
特别是当非阳离子抗菌剂或抗菌剂(例如,三氯生)包括在任何洁齿剂组分中时,还优选包括约0.05-约5%的增强抗菌剂的递送和保持到及其保持在口腔表面的剂。可用于本发明的这样的剂公开于美国专利号5,188,821和5,192,531;并包括合成的阴离子聚合的聚羧酸盐,例如马来酸酐或酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体的1:4至4:1共聚物,优选分子量(M.W.)为约30,000-约1,000,000,最优选约300,000-约800,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可作为例如Gantrez得到,例如,AN
139 (分子量500,000),AN
119 (分子量250,000)并优选S-97药物级别(分子量700,000),可得自ISP Technologies,Inc.,Bound Brook,N.J.
08805。增强剂(当存在时)以约0.05-约3%重量范围的量存在。其它可操作的聚合物包括例如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物的那些,后者可作为例如Monsanto EMA No. 1103(分子量10,000)和EMA Grade 61得到,和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。通常,合适的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或乙烯属不饱和羧酸,也就是,含有易于起聚合作用的烯属双键的酸,因为其相对于羧基在α-β位置或作为末端亚甲基的一部分存在于单体分子中。说明性的这类酸为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸和酸酐。可与这样的羧基单体共聚的其它不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有足够的羧基盐基团,用于水溶解性。另一类聚合剂包括含有取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物,特别是当聚合物基于选自丙烯酰氨基烷烃磺酸的不饱和磺酸(例如分子量为约1,000-约2,000,000的2-丙烯基酰胺-2-甲基丙磺酸)时,其描述于Zahid于1989年6月27日的美国专利号4,842,847,其通过引用结合到本文中。另一类可用的聚合剂包括(除了碱性氨基酸聚合物以外),含有阴离子表面-活性氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸)部分的聚氨基酸,例如,在Sikes等人的美国专利号4,866,161中描述的,其通过引用结合到本文中。在制备口腔护理组合物中,有时需要加入一些增稠材料,以提供期望的稠度或稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中,增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐,例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。还可掺入天然树胶,例如卡拉牙胶、阿拉伯胶和黄蓍胶。胶态硅酸铝镁或细碎的二氧化硅可用作增稠组合物的组分,以进一步改进组合物的质地。在某些实施方案中,使用其量为组合物总重量的约0.5%-约5.0%重量的增稠剂。
酶:本发明的口腔护理组合物还可任选包含一种或多种酶。可用的酶包括任何可用的蛋白酶、葡聚糖水解酶、糖苷内切酶、淀粉酶、mutanases、脂肪酶和粘蛋白酶或它们的相容混合物。在某些实施方案中,酶为蛋白酶、葡聚糖酶、糖苷内切酶和mutanase。在另一实施方案中,酶为木瓜蛋白酶、糖苷内切酶或葡聚糖酶和mutanase的混合物。适用于本发明的另外的酶公开于Dring等人的美国专利号5,000,939
;美国专利号4,992,420;美国专利号4,355,022;美国专利号4,154,815;美国专利号4,058,595;美国专利号3,991,177;和美国专利号3,696,191,均通过引用结合到本文中。在本发明中,在一种实施方案中,若干相容酶的混合物的酶构成约0.002%-约2.0%,或者在另一实施方案,约0.05%-约1.5%,或者在又一实施方案中,约0.1%-约0.5%。
水:水也可存在于本发明的口腔组合物中。用于制备商业化口腔组合物的水应为去离子的,并且不含有机杂质。水通常构成组合物的余量,并且为口腔组合物的约10%-约90%,约20%-约60%或约10%-约30%重量。该量的水包括加入的游离水加上与其它材料(例如由山梨糖醇或本发明的任何组分)一起引入的量。
湿润剂:在口腔组合物的某些实施方案中,还期望掺入湿润剂,以防止组合物在暴露于空气时硬化。某些湿润剂还可赋予洁齿剂组合物期望的甜味或香味。在一种实施方案中,湿润剂(基于纯湿润剂)通常为洁齿剂组合物重量的约15%-约70%,或者在另一实施方案中,约30%-约65%。合适的湿润剂包括可食用的多元醇,例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可在某些实施方案中用作本文的牙膏组合物的湿润剂组分。
其它任选的成分:除了上述组分以外,本发明的实施方案可含有多种任选的洁齿剂成分,其中的一些在以下描述。任选的成分包括,例如但不限于粘合剂、起泡剂、矫味剂、增甜剂、另外的抗斑剂、研磨剂和着色剂。这些和其它任选的组分进一步描述于Majeti的美国专利号5,004,597;Agricola等人的美国专利号3,959,458和Haefele的美国专利号3,937,807,均通过引用结合到本文中。
从始至终使用的范围用作用于描述在该范围内的每个和每一个值的简写。可选择在该范围内的任何值作为范围的端点。此外,本文引用的所有参参考文献通过引用而全文结合到本文中。在本公开中的定义与引用的参考文献冲突的情况下,以本公开为准。
除非另外说明,否则本文和在说明书的其它地方表述的所有百分数和量应理解为指重量百分数。给出的量基于材料的活性重量。
实施例
实施例1
a. 混合物种生物膜测试:混合物种细菌如下所示生长:在37℃静态培养物中,在补充0.6%酵母提取物的大豆胰蛋白胨肉汤(trypticase soy broth)
(TSB-YE)中生长粘性放线菌(Actinomyces viscosus) (ATCC#31346)。对于混合物种测定,细菌的来源为接种粘性放线菌、干酪乳杆菌(Lactobacillus
casei) (ATCC#334)、口腔链球菌(Streptococcus
oralis) (ATCC #35037)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)
(ATCC#10953)和小韦荣氏球菌(Veilonella parvula) (ATCC#17745)的连续培养恒化器。将该混合培养物在连续培养恒化器中在37℃下保持在专门的复合培养基中。
对涂布唾液的HAP圆盘(scHAP)实施混合物种生物膜。在唾液涂布后,圆盘接种1 ml来自上述连续培养恒化器的混合物种培养物,其用0.5×TSB,稀释至OD610为~0.2。将板在37℃下孵育48小时,以允许生物膜形成。
将含有预先形成的生物膜的圆盘转移至新的24-孔培养板中,向每一个圆盘加入1 ml 含有指示浓度的测试化合物的无菌0.5×TSB培养基。温和搅动下,将板在37℃下孵育1小时。处理后,将圆盘移动至含有新的0.5×TSB的板,以漂洗去掉处理溶液和任何疏松的生物膜。随后将圆盘转移至含有新的无菌0.5×TSB的板,并且孵育24小时,以允许剩余的生物膜继续生长,以放大生物膜去除的效果。在该继续生长阶段之后,随后将圆盘转移至含有1 ml 0.25%胰蛋白酶溶液的15 ml聚苯乙烯管。将圆盘在37℃下孵育,同时振动45分钟。将管短暂涡旋,以使细菌重悬,将上清液转移至新的24-孔板。将板超声处理2分钟,以沉淀任何残余的HAP,将上清液移动至新的板,使得可在610 nm下读取吸光度。
所有样品一式三份测试,测定三个孔的平均值。结果相对于使用单独的培养基处理的圆盘,报告为生物膜形成的降低百分比。
b. 镓对生物膜的影响:在口腔生物膜模型中评价硝酸镓。单独硝酸镓针对粘性放线菌的最小抑制浓度(MIC)为约60 ppm,虽然认为该水平是抗菌的,但是不是特别强有力的抗菌剂。当前用于口腔制剂的抗微生物剂(例如三氯生)的MIC值小于10 ppm。比起其它剂,镓的优点在于,其看起来靶向在生物膜中更深处存在的相对饥饿的细菌,而传统的抗微生物剂通常较不可及这些细菌。
在低至30 ppm的浓度下,硝酸镓能抑制单一物种粘性放线菌生物膜的形成。在五个物种的生物膜模型中,用细菌接种物孵育的0.05硝酸镓导致在羟磷灰石(HAP)圆盘上生物膜形成降低约20%。对于用0.05%麦芽酚镓孵育,看到类似的结果。在该特定模型中,三氯生抑制约55%的生物膜形成。
因此,虽然硝酸镓有效针对单一物种粘性放线菌生物膜,其针对在口腔中存在的多物种生物膜的活性远低于用于口腔护理应用的现有市售抗菌剂的活性。
c. ε - 聚赖氨酸对生物膜的影响:发现ε-聚赖氨酸对于粘性放线菌的MIC <1 ppm,但是针对测试的任何其它口腔细菌物种不具有抗微生物活性。虽然ε-聚赖氨酸在浓度<1 ppm下能抑制单一-物种粘性放线菌生物膜,但是250 ppm的ε-聚赖氨酸对多物种生物膜形成提供小于20%抑制。
d. 镓和ε - 聚赖氨酸的组合的效果:当250 ppm的ε-聚赖氨酸和250 ppm的硝酸镓用五个物种细菌混合物共同孵育,并且让生物膜在scHAP圆盘上形成48小时时,相对于单独的培养基,观察到生物膜形成降低46%。此外,当500 ppm的麦芽酚镓与125-250 ppm的ε-聚赖氨酸组合时,观察到类似的生物膜形成抑制。
这些数据证明,虽然单独的镓化合物对多物种口腔生物膜仅具有最小作用,但是当与ε-聚赖氨酸联用时,它们能大大抑制体外口腔生物膜的形成。
在这些实验中观察到的生物膜抑制看起来代表不仅仅是两种单个化合物作用的简单的相加作用。实际上,共同使用化合物的抑制程度远远大于任一种单独化合物的最大抑制。不束缚于理论,我们相信,虽然本身不能防止或破坏多物种生物膜,然而带正电荷的ε-聚赖氨酸可危及生物膜结构并提高整个生物膜的多孔性,从而使Ga3+离子更容易进入其中Ga3+离子最有效的生物膜部分。因此,认为碱性氨基酸(例如聚精氨酸)的其它聚合物还有效增强镓盐的效果。
Claims (11)
1. 一种口腔护理组合物,所述组合物包含:(i)
口腔可接受的镓盐和(ii) 碱性氨基酸聚合物;
其中所述镓盐和碱性氨基酸聚合物的组合以有效破坏生物膜的浓度存在。
2. 权利要求1的组合物,其中所述口腔可接受的镓盐选自硝酸镓、柠檬酸镓、麦芽酚镓,和它们的混合物。
3. 权利要求1或2的组合物,其中所述碱性氨基酸聚合物为ε-聚赖氨酸。
4. 前述权利要求中任一项的组合物,其中所述口腔可接受的镓盐的量为0.001-5%。
5. 前述权利要求中任一项的组合物,其中所述碱性氨基酸聚合物的量为0.001-5%。
6. 前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物还包含有效量的选自以下的另外的剂:氟化物、游离的或口腔可接受的盐形式的l-精氨酸、除了镓盐和碱性氨基酸聚合物以外的抗菌剂、抗炎化合物和增白剂。
7. 前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物为选自以下的形式:口腔清洗剂、牙膏、牙齿凝胶、牙粉、非研磨剂凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷剂、锭剂、口腔片剂、牙科用具和宠物护理产品。
8. 前述权利要求中任一项的组合物,其中所述组合物为牙膏或漱口剂,其任选还包含水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、香料、着色剂和/或它们的组合中的一种或多种。
9. 前述权利要求中任一项的组合物,其中所述生物膜为多物种生物膜。
10. (i) 在口腔中抑制微生物生物膜形成,(ii) 降低斑累积,(iii) 降低或抑制牙龈炎,(iv) 降低产酸细菌的水平,和/或(v)
促进或保持全身健康的方法;所述方法包括向口腔施用有效量的前述权利要求中任一项的组合物。
11. (i) 生物膜-破坏浓度的口腔可接受的镓盐和(ii) 碱性氨基酸聚合物共同在制造口腔护理组合物中的用途。
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