CN101374511B - 镓盐的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有可药用镓盐(例如硝酸镓)、递送剂、和任选的一种或多种化疗剂和/或辅助化疗剂的药物制剂。
Description
本申请要求以下专利申请的权益:2004年12月29日提交的美国临时申请60/640,739和2005年5月3日提交的美国临时申请60/677,533。以上所有的专利申请并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及含有可药用镓盐(例如硝酸镓)、递送剂、和任选的一种或多种化疗剂和/或辅助化疗剂的药物制剂。
背景技术
递送药物的常规方式经常受到生物、化学和物理屏障的严重限制。一般地,这些屏障是由递送发生的环境、递送的靶点环境和/或靶点本身产生的。物理屏障的实例包括皮肤、脂双层和多种器官膜,这些屏障对于某些药物是相对不可渗透的,但是这些药物在到达靶点,例如循环系统之前必须穿过该屏障。化学屏障包括但不局限于在胃肠(GI)道中pH的变化和降解酶。
这些屏障在口服递送系统的设计中是特别重要的。很多药物的口服递送如果不是生物、化学和物理屏障防止、限制或降低药物的通过的话,那么则可以作为施用的选择途径。
美国专利No.4,529,593公开了一种通过给个体施用可药用镓化合物如硝酸镓来预防和治疗与人类个体骨钙加速性流失有关的障碍的方法。
美国专利No.4,704,277公开了一种通过给个体施用可药用镓化合物如硝酸镓来增加骨生长、减少羟基磷灰石溶解性,增加骨中羟基磷灰石结晶的大小和/或完整性、和/或增加骨的抗张强度的方法。
硝酸镓目前以GaniteTM的商品名上市,它是一种静脉注射剂,用来治疗对适当的水合作用无反应的、有明显症状的与癌症相关的高钙血症。由于低的的口服生物利用度,硝酸镓目前还没有口服制剂。根据经FDA批准的GaniteTM的标签,硝酸镓可通过抑制骨钙的重吸收,也可能通过降低增加了的骨周转率来发挥降钙作用。
此外,根据经FDA批准的GaniteTM的标签,高钙血症是患恶性肿瘤的住院患者的普遍问题。它可能会影响到10-20%的癌症患者。不同类型的恶性肿瘤引起高钙血症的倾向性似乎不同。在非小细胞肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肾癌和头颈癌的患者中观察到较高的高钙血症发生率。恶性肿瘤引起的高钙血症似乎起因于骨的净的重吸收和钙的尿排泄之间的失衡。有广泛性骨细胞溶解性骨转移的患者常常会发生高钙血症。这种类型的高钙血症在原发性乳腺癌中较普遍。据报道,这些患者中的一些人具有升高了的肾小管钙重吸收。据报道,乳腺癌细胞可产生几种潜在的骨重吸收因子,这些因子可刺激局部的破骨细胞活性。体液的高钙血症在肺、头颈部、肾和卵巢的实体瘤中较普遍。由肿瘤或宿主细胞产生的这些组织因子(如:PTH-rP)与细胞外液、肾和骨之间的改变了的钙流通量有关。大约30%的骨髓瘤患者可产生与广泛性骨细胞溶解性损伤和削弱的肾小球滤过相关的高钙血症。据报道骨髓瘤细胞可产生局部因子刺激临近的破骨细胞。高钙血症可导致一系列体征和症状,包括:厌食、呆滞、疲劳、恶心、呕吐、便秘、多尿、脱水、肾功能不足、弱的智力情况、昏迷、EKG异常和心跳停止。
一种类型的高钙血症,即“非甲状旁腺激素介导的高钙血症”,从理论上说是起因于破骨细胞活性的增加。同时,恶性障碍是这种类型高钙血症的一个普遍原因,它也可能由其他原因引起。可在肉芽瘤病、铍中毒、肺结核、麻风病、球孢子菌病、组织胞浆菌病的患者中发现伴有高水平骨化三醇的肉芽肿障碍。钙水平的医源性障碍可能会在施用许多药物(如:噻嗪类利尿药、碳酸钙、维生素D摄取过多、维生素A摄取过多、锂、牛奶碱性综合症和茶碱毒性)后增加。慢性肾衰竭、器官移植后和血液透析也可能引起高钙血症。
高钙血症也可能起因于原发性甲状旁腺功能亢进。血浆钙是在甲状旁腺激素(PTH)、1,25-二羟基维生素D(即骨化三醇)和降钙素三种主要要激素之间复杂的相互作用下维持在参考范围内。三种激素主要作用于骨、肾和小肠部位来维持适当的钙水平。在大多数原发性甲状旁腺功能亢进的病例中,钙的增加是由小肠钙吸收的增加引起的。这是由PTH诱导骨化三醇合成,后者又加强钙的吸收所介导的。血浆钙的增加导致肾脏钙滤过的增加。由于PTH介导的钙吸收是在末梢小管,因此钙的排泄比预期的少。通常,在PTH介导的高钙血症中,骨不发挥活性作用,因为大多数PTH介导的破骨细胞活性对骨的分解由血钙过高所导致的骨沉积抵消了。
治疗的一个目标是稳定和降低钙水平,增加尿钙排泄,抑制骨中破骨细胞的活性,以及在可能的情况下治疗潜在的病因。
需要开发出改进的镓盐的口服递送系统,其可提供足够的生物利用度以治疗高钙血症。
发明概述
本发明是含有可药用的镓盐,优选地是硝酸镓和至少一种递送剂的药物制剂。该递送剂促进镓盐的递送并提高其生物利用度。优选的镓盐是硝酸镓九水合物(Ga(NO3)3-9H2O)。优选地,药物制剂是口服施用的。本发明的口服药物制剂优选地仅需要每日一次施用。使用或不使用液体和髓袢利尿剂的更频繁的施用亦在本发明的范围内。
本发明的优选实施方案是可药用的镓盐的缓释口服药物制剂,优选地是硝酸镓及至少一种递送剂。因为镓盐的抑钙作用是时间相关的(即,在低浓度下延长暴露时间比高剂量短时间的治疗对骨重吸收可产生更大的抑制作用),本发明的缓释口服制剂可提供得到改善的有效性。缓释制剂亦可降低由镓盐迅速吸收导致的不良副作用,如恶心、呕吐及增加的肾功能不全的风险。
另一个优选的实施方案是含可药用的镓盐(优选硝酸镓)及可被人体消化的至少一种递送剂的口服药物制剂,是以下一种或多种情况:
(a)血浆镓浓度约为0.1至约5μg/ml或约0.9至约2.0μg/ml,
(b)镓的平均稳态血浆水平从约1000至约2500ng/ml,或
(c)有高钙血症人体(例如癌症相关的高钙血症)血清钙(白蛋白校正)下降至少2.0mg/dl。
另一个实施方案是给需要其的哺乳动物(例如,人)施用有效量的本发明药物制剂治疗或预防哺乳动物高钙血症的方法。例如,可施用药物制剂治疗与癌症相关的高钙血症。在优选的实施方案中,哺乳动物是患有高钙血症且血清钙(白蛋白校正)低于12mg/dL的人。
另一个实施方案是通过给哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂,治疗或预防哺乳动物钙从骨中过度(或加速)流失的相关障碍。这些障碍包括但不限于高钙血症、骨量减少、骨质疏松、由于恶性肿瘤转移导致的骨组织破坏、甲状旁腺功能亢进、肾病、医源性疾病(包括药物诱导的疾病)及牙周病。
另一个实施方案是通过给哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂,抑制高钙血症、骨脆弱或与钙重吸收或释放异常增加相关的其他疾病的哺乳动物(例如人)钙从骨的重吸收或释放的方法。
另一个实施方案是通过给哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂治疗哺乳动物(例如人)由于钙从骨中的过度(或加速)流失导致的骨痛的方法。
另一个实施方案是通过给予哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂预防哺乳动物(例如人)由于钙从骨中的过度(或加速)流失造成的骨折的方法。
另一个实施方案是通过给哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂,提高哺乳动物(例如人)的骨生长、降低羟基磷灰石溶解度、提高骨中羟基磷灰石结晶的大小和/或完整性和/或提高骨的抗张强度的方法。
另一个实施方案是通过给哺乳动物施用有效量的本发明的药物制剂,提高钙在哺乳动物(例如人)骨组织中的钙的积累和/或降低骨的重吸收的方法。
通过施用液体(例如水)、髓袢利尿剂、化疗剂及辅助化疗剂(例如非格司亭和促红细胞生成素)或以上方法的任何组合,可增加以上提及的任何方法。
另一个实施方案是通过给需要其治疗的哺乳动物施用本发明的药物制剂,给哺乳动物(例如人)施用镓盐例如硝酸镓的方法。
另一个实施方案是通过混合至少一种递送剂,至少一种可药用的镓盐与任选地一种或多种可药用的添加剂或赋形剂制备本发明药物制剂的方法。
附图简述
图1显示了大鼠口服(1)硝酸镓(55mg/kg)与SNAC二钠(“递送剂1”)后血浆中镓浓度,(2)硝酸镓(55mg/kg)与国际专利申请WO03/045306化合物2的二钠盐(8-(2-羟基苯氧基)辛烷基二乙醇胺(“递送剂2”),或(3)硝酸镓(55mg/kg)不加递送剂,或(IV)静脉给予硝酸镓(5.5mg/kg)后的血浆镓浓度。
发明详述
定义
术语“约”或“近似”意思是对一个使用本领域普通技术测定的特定数值在可接受的误差范围内,这将部分受数值是怎样测量或测定的,即受测量系统的限制。例如,“约”可意味着技术上每次实践中标准偏差在1以内或超过1个标准偏差。或者,“约”就制剂而论可意味着范围高至10%,优选地高至5%。
术语“烷基”、“链烯基”、“烷氧基”、“亚烷基”、“亚链烯基”、“烷基(亚芳基)”和“芳基(亚烷基)”分别包括但不局限于直链或支链烷基、链烯基、烷氧基、亚烷基、亚链烯基、烷基(亚芳基)和芳基(亚烷基)。
短语“可药用的”是指当给哺乳动物施用时生理可耐受且一般不会产生过敏或相似的不良反应(例如胃不适、眩晕及类似反应)的化合物或组合物。
“有效量的镓盐”或“有效量的硝酸镓”意指镓盐或盐或硝酸镓(包括其溶剂化物,活性代谢物、前药或外消旋体或对映体(假定盐有手性中心))的量给哺乳动物施用以治疗或预防一种状态、障碍或病症时足以产生这种治疗或预防效果。“有效量”将依活性成分、要治疗的状态、障碍或病症和要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体条件和反应性而不同。根据本发明的一个实施方案,镓盐的治疗有效量是治疗以上提及障碍的任何一种的有效量。镓盐可因与第二种药物(例如袢利尿剂、化疗剂或治疗以上提及的例如恶性肿瘤与高钙血症等障碍的化疗辅助剂)一同使用而使效果得到增强。
“递送剂的有效量”是促进所需量的镓盐从例如胃肠道吸收的递送剂的量。
“药物制剂的有效量”是所述的药物制剂的量当在某一时间阶段给个体施用,对个体治疗或预防的病症有效,例如在所需的给药间隔期间提供治疗作用。通常,药物制剂的有效量包括在所需的时间阶段治疗与预防要治疗的疾病的镓盐和至少一种递送剂的量(即递送剂的有效量和镓盐的有效量)。
如本文所用,术语“治疗”包括以下的一种或多种含义:
(a)阻止或延迟发病(即,在疾病临床表现之前的阶段)和/或降低障碍发展或恶化的危险。
(b)减轻或缓解哺乳动物障碍的至少一种症状,包括例如高钙血症;或
(c)减轻或缓解哺乳动物所患障碍的临床表现的强度和/或持续时间,包括但不限于,对给予的刺激有反应的那些(例如,压力、组织损伤或冷的温度)。术语“治疗”亦包括预防上的防止、治愈、痊愈、缓解、减轻、改变、校正、改善、改进或影响病症(例如,疾病)、病症的症状或对病症的易感性。
本文所用的术语“缓释”是指活性成分在延长的时间段的释放,使得与相同活性成分的“速释制剂”相比峰血浆浓度较低且Tmax较长。
术语“生物利用度”是指活性成分(镓盐)或活性部分从药物产品中吸收并为全身利用的速度与程度。
术语“多晶形”指的是物质的结晶学上不同的形式。
本文中使用的术语“水合物”包括但不局限于(i)包含以分子形式结合水的物质以及(ii)包含一个或多个结晶水分子的晶体物质或者包含游离水的晶体材料。
本文所用的术语“SNAC”是指N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸及其可药用盐,包括单钠盐及二钠盐。术语“SNAC游离酸”是指N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸。除非另有说明,术语“SNAC”是指SNAC的所有形式,包括SNAC所有无定形与多晶形形式,例如SNAC三水合物和U.S.序列号60/619,418和60/569,476中描述的那些,本文应用这两篇专利作为参考。本文所用的术语“SNAC三水合物”是指SNAC的结晶形式,每个SNAC分子中有三个水分子与一个SNAC分子结合。SNAC可用U.S.专利号5,650,386与国际公布号WO00/46182和WO00/59863中描述的方法制备。
本文所用的术语“SNAD”是指N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸及其可药用盐,包括其单钠盐。除非另有说明,术语“SNAD”是指SNAD的所有形式,包括SNAD的所有无定形与多晶形形式。
本文所用的术语“4-CNAB”是指4-[(4-氯-2-羟基-苯甲酰基)-氨基]丁酸(亦叫做4-[(2-羟基-4-氯苯甲酰基)-氨基]丁酸酯和其可药用盐,包括其钠盐(例如,单钠盐)。除非另有说明,术语“4-CNAB”是指4-CNAB的所有形式,包括4-CNAB的所有无定形与多晶形形式。术语“4-CNAB钠”和“4-CNAB单钠”是指4-[(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基]丁酸单钠盐,包括其无水物、一水合物及异丙醇溶剂化物及其无定形与多晶形形式(包括国际公布No.WO 03/057650中描述的那些,本文引用作为参考),除非另有说明。
本文中使用的术语“溶剂化物”包括但不局限于溶剂的分子或离子与递送剂或镓盐的分子或离子的分子或离子络合物。
术语“递送剂”指的是本文中公开的或并入本文作为参考的任何递送剂化合物。
术语“辅助性化疗剂”包括治疗、缓解、减轻或改善化疗剂的副作用的药物。这些药物包括调节血细胞生长与成熟的那些。辅助性化疗剂的实例包括但不限于非格司亭和促红细胞生成素。
术语“镓盐”包括镓盐或盐、镓络合物及其活性代谢物、前药、外消旋体、对映体及水合物。
术语“化疗剂”包括治疗、预防、治愈、痊愈、缓解、减轻、改变、校正、改善、改进或影响恶化及其转移的任何成分。这些药物的实例(亦称作“抗肿瘤剂”)包括但不限于,泼尼松、氟尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶(5-FU))、阿纳托唑、比卡鲁胺、卡铂、顺铂、苯丁酸氮芥、多西紫杉醇、阿霉素、氟他米特、α-干扰素、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮、丝裂霉素C、紫杉醇、光神霉素(MithracinTM)、他莫西芬、噻替派、托泊替康、戊柔比星、vinvlastin、长春新碱及上述药物的任意组合。
术语“2-OH-Ar”或“2-HO-Ar”,如式1和2使用的是指在2位上被羟基取代的芳基。
递送剂化合物
适当的递送剂包括有以下结构的化合物及其可药用的盐:
2-HO-Ar-C(O)-NR8-R7-COOH 式(I)
47其中:
Ar是苯基或萘基;其任选地被OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代;
R7是C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基);
R8是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基;
R7任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH和-CO2R9或它们的任意组合取代;
R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基;且
R7任选地被氧、氮、硫或它们的任意组合中断;条件是该化合物或其盐在酸基团的α位不被氨基取代。
根据一个实施方案,Ar可被卤素取代。
优选地,R7是C4-C20烷基或苯基(C1-C10烷基)。更优选地R7是C5-C10烷基或苯基(C2烷基)。最优选地,R7是C7-C9烷基或苯基(C2烷基)。
其他适合的递送剂包括有以下结构的化合物及其可药用的盐:
2-OH-Ar-C(O)-NH-R1-R2式(2)
其中:
Ar是苯基或萘基;
Ar任选地可被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、芳基、芳氧基、杂环、C5-C7碳环、卤素、-OH、-SH、CO2R6、-NR7R8或-N+R7R8R9Y-取代;
(a)R1是C1-C16亚烷基、C2-C16亚链烯基、C2-C16亚炔基、C6-C16亚芳基、(C1-C16烷基)亚芳基或芳基(C1-C16亚烷基);
R2是-NR3R4或-N+R3R4R5Y-;
R3与R4独立地是氢;氧;羟基;取代的或未取代的C1-C16烷基;取代的或未取代的C2-C16链烯基;取代的或未取代的C2-C16炔基;取代的或未取代的芳基;取代的或未取代的烷基羰基;取代的或未取代的芳基羰基;取代的或未取代的烷亚磺酰基;取代的或未取代的芳基亚磺酰基;取代的或未取代的烷磺酰基;取代的或未取代的芳基磺酰基;取代的或未取代的烷氧基羰基;取代的或未取代的芳氧基羰基;
R5独立地是氢;取代的或未取代的C1-C16烷基;取代的或未取代的C2-C16链烯基;取代的或未取代的C2-C16炔基;取代的或未取代的芳基;取代的或未取代的烷基羰基;取代的或未取代的芳基羰基;取代的或未取代的烷亚磺酰基;取代的或未取代的芳基亚磺酰基;取代的或未取代的烷磺酰基;取代的或未取代的芳基磺酰基;取代的或未取代的烷氧基羰基;取代的或未取代的芳氧基羰基;
(b)R1、R2和R5如上所定义;且R3与R4结合形成5、6或7元杂环;或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、氧代基或碳环取代的5、6或7元杂环;或
(c)R2和R5如上所定义;且
R1与R3结合形成5、6或7元杂环;或被C1-C6烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、氧代基或碳环取代的5、6或7元杂环;
R4是氢;氧;羟基;取代的或未取代的C1-C16烷基;取代的或未取代的C2-C16链烯基;取代的或未取代的C2-C16炔基;取代的或未取代的芳基;取代的或未取代的烷基羰基;取代的或未取代的芳基羰基;取代的或未取代的烷亚磺酰基;取代的或未取代的芳基亚磺酰基;取代的或未取代的烷磺酰基;取代的或未取代的芳基磺酰基;取代的或未取代的烷氧基羰基;取代的或未取代的芳氧基羰基;
R6是氢;C1-C4烷基;卤素或-OH取代的C1-C4烷基;C2-C4链烯基;或卤素或-OH取代的C2-C4链烯基;
R7、R8和R9独立地是氢;氧;C1-C4烷基;卤素或-OH取代的C1-C4烷基;C2-C4链烯基;或卤素或-OH取代的C2-C4链烯基;且
Y是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷氧基、高氯酸盐、四氟硼酸盐或羧酸盐。适当的羧酸盐的非限制性实例是醋酸盐。
本文所用的关于式(2)化合物的术语“取代的”包括但不限于羟基与卤素。
在一个实施方案中,Ar是未取代的苯基或被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基。更优选地,Ar是被甲氧基、Cl、F或Br取代的苯基,甚至更优选地,Ar是被Cl取代的苯基。
在另一个实施方案中,R1是C1-C12烷基、C2-C8烷基、C2-C6烷基或C6烷基。
在另一个实施方案中,R3与R4独立地是H或C1-C2烷基;或进一步地R3与R4不都是H;或进一步地R3与R4独立地是甲基或乙基;且更优选地R3与R4都是甲基。
其他合适的递送剂包括有以下结构的化合物及其可药用的盐:
式(3)
其中:
R1、R2、R3和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R5是取代的或未取代的C2-C16亚烷基、取代的或未取代的C2-C16亚链烯基、取代的或未取代的C1-C12烷基(亚芳基)、或取代的或未取代的芳基(C1-C12亚烷基);且
R6和R7独立地是氢、氧或C1-C4烷基。
对于式(3)使用的术语“取代的”包括但不限于,被以下取代基的一个或任意组合取代,卤素、氢氧化物、C1-C4烷基与C1-C4烷氧基。
其他合适的递送剂包括有以下结构的化合物及其可药用的盐;
式(4)
其中:
(a)R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(Y-);
R8是H、-OH、C1-C6烷基、被卤素或-OH取代的C1-C4烷基、未取代的或被卤素或-OH取代的C2-C4链烯基、或-NR14R15;
R9、R10和R11独立地是氢、氧、未取代的或被卤素或-OH取代的C1-C4烷基、未取代的或被卤素或-OH取代的C2-C4链烯基;
Y是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷氧基、高氯酸盐、四氟硼酸盐、羧酸盐、甲磺酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、葡糖酸盐、马来酸盐;
R5是H、-OH、-NO2、卤素、CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(Y-)、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R22;R5任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代;R5任选地被O、N、S或-C(O)-中断;
R14、R15和R16独立地是H或C1-C10烷基;
R22是H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15;
R6是取代的或未取代的C1-C16亚烷基、C2-C16亚链烯基、C2-C16亚炔基、C5-C16亚芳基、(C1-C16烷基)亚芳基或芳基(C1-C16亚烷基);R6任选地被C1-C7烷基或C1-C7环烷基取代;
R7是-NR18R19或-N+R18R19R20Y-;
R18和R19独立地是氢、氧、羟基、取代的或未取代的C1-C16烷基、取代的或未取代的C2-C16链烯基、取代的或未取代的C2-C16炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基羰基(例如,取代的或未取代的(C1-C6烷基)羰基)、取代的或未取代的芳基羰基、取代的或未取代的烷亚磺酰基(例如取代的或未取代的(C1-C6烷)亚磺酰基)、取代的或未取代的芳基亚磺酰基、取代的或未取代的烷磺酰基(例如取代的或未取代的(C1-C6烷)磺酰基)、取代的或未取代的芳基磺酰基、取代的或未取代的烷氧基羰基(例如取代的或未取代的(C1-C6烷氧基)羰基)、或取代的或未取代的芳氧基羰基;或取代或未取代的C5-C7杂环(即5、6或7元杂环),其中的取代基可以是卤素或-OH;且
R20独立地是氢、取代的或未取代的C1-C16烷基、取代的或未取代的C2-C16链烯基、取代的或未取代的C2-C16炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基羰基(例如取代的或未取代的(C1-C6烷基)羰基)、取代的或未取代的芳基羰基、取代的或未取代的烷亚磺酰基(例如,取代的或未取代的(C1-C6烷)亚磺酰基)、取代的或未取代的芳基亚磺酰基、取代的或未取代的烷磺酰基(例如,取代的或未取代的(C1-C6烷)磺酰基)、取代的或未取代的芳基磺酰基、取代的或未取代的烷氧基羰基(例如取代的或未取代的(C1-C6烷氧基)羰基)、或取代的或未取代的芳氧基羰基;或
(b)R1-R16和R20如上所定义;且
R18和R19合并形成五、六、或七元杂环,其任选地被氧代基中断,且是未取代的或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基或碳环取代。
根据一个实施方案,R7是吗啉代、吗啉鎓盐或二乙醇氨基。
根据另一个实施方案,R6是C1-C16亚烷基,且R7是吗啉代或吗啉鎓盐。优选地,R6是C4-C12亚烷基,例如未取代的C4-C12亚烷基。更优选地,R6是C4-C10、C4-C8或C6-C8亚烷基,例如未取代的C4-C10、C4-C8或C6-C8亚烷基。根据一个实施方案,R1-R5中的一个是羟基,例如R1可以是羟基。
根据又一个实施方案,当R6是C1-C10亚烷基时,R2和R4中最多一个是卤素。根据另一个实施方案,R6是C8-C16、C9-C16、C10-C16或C11-C16亚烷基。例如,R6可能是C8、C9、C10、C11或C12亚烷基(例如,正C8-C12亚烷基)。根据又一个实施方案,最多R1和R5中的一个是烷基。
根据又一个实施方案,R1是羟基,且R2、R3、R4和R5独立地是氢或卤素。
根据又一个实施方案,R2是羟基,且R1、R3、R4和R5独立地是氢或卤素。
根据又一个实施方案,R3是羟基,且R1、R2、R4和R5独立地是氢或卤素。
在一个优选的实施方案中,卤素是F、Cl或Br,更优选地是F或Cl,更加优选地是Cl。
根据又一个实施方案,R6是C1-C16亚烷基、(C1-C16烷基)亚芳基或芳基(C1-C16亚烷基)。更优选地R6是C1-C12亚烷基,更优选地是C3-C10亚烷基,更优选地是C4-C10或C4-C8亚烷基,更优选地是C6-C8亚烷基。更优选地R6是未取代的。
根据又一个实施方案,R7是-NR18R19且R18和R19独立地是被羟基取代的C1-C4烷基(例如,甲基、乙基、丙基或丁基)。在另一个实施方案中,R7是-NR18R19且R18和R19结合形成被氧代基取代的六元杂环。
根据一个优选的实施方案,R1是氢,R2、R3和R4独立地是氢、卤素、-OH或-OCH3;R5是氢、-OH或-C(O)CH3;R6是C1-C12亚烷基,且R7是-NR18R19其中R18和R19结合形成五元、六元或七元杂环。
根据另一个优选的实施方案,R3、R4和R5中的一个是羟基且其他的独立地是卤素或氢;R1和R2独立地是卤素或氢;R6是C1-C16亚烷基;且R7是-NR18R19,其中R18和R19结合形成五元、六元或七元杂环。R6优选地是C6-C16、C6-C10、C8-C16、C10-C16或C4-C8亚烷基,例如未取代的C6-C16、C6-C10、C8-C16、C10-C16或C4-C8亚烷基。优选地,R18和R19形成吗啉代或咪唑。
在另一个优选的实施方案中,R1是氢;R2、R3和R4独立地是氢、卤素、-OH或-OCH3;R5是氢、-OH或-C(O)CH3;R6是C1-C12亚烷基,且R7是-N+R18R19R20(Y-),其中R18和R19是羟基取代的C1-C16烷基,且R20是氢。
在另一个优选的实施方案中,R1是氢;R2、R3和R4独立地是氢、卤素、-OH或-OCH3;R5是氢、-OH或-C(O)CH3;R6是C1-C12亚烷基,且R7是-N+R18R19R20(Y-),其中R18和R19是羟基取代的C1-C16烷基且R20是氢。
在另一个优选的实施方案中,R1、R2、R4和R5独立地是卤素和氢;R3是-OH或-OCH3;且R7是-N+R18R19R20(Y-),其中R18和R19是羟基取代的C1-C16烷基,且R20是氢。
根据一个优选的实施方案,R1是氢;R2、R3和R4独立地是氢、卤素、-OH或-OCH3;R5是氢、-OH或-C(O)CH3;R6是C1-C6亚烷基或芳基取代的C1-C12烷基;且R7是-NR18R19,其中R18和R19结合形成五元、六元或七元杂环或N+R18R19R20(Y-),其中R18和R19是羟基取代的C1-C16烷基,且R20是氢。
在另一个优选的实施方案中,使用的递送剂是枸橼酸盐。
其他适合的递送剂包括有以下结构的化合物及其可药用的盐:
式(5)
74其中:
R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-;
R5是H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18;
R5任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代;
R5任选地被O、N、S或-C(O)-中断;
R6是C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或亚芳基;
R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH2或-CO2R8取代;
R6任选地被O或N中断;
R7是键或亚芳基;
R7任选地被-OH、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代;
R8是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2;
R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C10烷基;
R13是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐;且
R14、R15和R16独立地是H、C1-C10烷基、被-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、被-COOH取代的C2-C12链烯基、-C(O)R17;
R17是-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基;且
R18是H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)。
根据一个实施方案,
(1)当R1、R2、R3、R4和R5是H,R7是键时,则R6不是C1-C6、C9或C10烷基;
(2)当R1、R2、R3和R4是H,R5是-OH,R7是键时,则R6不是C1-C3烷基;
(3)当R1、R2、R3和R4至少一个不是H,R5是-OH,R7是键时,则R6不是C1-C4烷基;
(4)当R1、R2和R3是H,R4是-OCH3,R5是-C(O)CH3,R6是键时,则R7不是C3烷基;且
(5)当R1、R2、R4和R5是H,R3是-OH,且R7是键时,则R6不是甲基。
根据一个优选的实施方案,R1是H,R2、R3和R4独立地是氢、卤素、-OH或-OCH3;R5是氢、-OH或-C(O)CH3;R6是C1-C12亚烷基,且R7是键或对亚苯基。R7更优选地是C7-C9烷基。
根据另一个优选的实施方案,R1、R2、R3和R4中至少一个是氢、-C(O)CH3、-OH、Cl、-OCH3、F或-NO2。在一个更优选的实施方案中,R2是-C(O)CH3、-OH、-OCH3或-Cl。在另一个更优选的实施方案中,R3是Cl、-OCH3、F或OH。在又一个更优选的实施方案中,R4是-OCH3或-NO2。
根据又一个优选的实施方案,R5是-C(O)CH3、-OH、H、-CH=CHCH3、-NH2、-NO2、-NHC(O)CH3、-CH=CHCO2H、-C(O)CH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-COOH、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-OCH3、-C(CH3)2OH、-C(OH)(CH3)2或-CH(OH)CH3。
根据又一个优选的实施方案,R6是直链的C1-C12亚烷基。更优选地,R6是-(CH2)n-,其中n是1至10的整数。
根据又一个优选的实施方案,R4和R5不是烷基或卤素。
根据又一个优选的实施方案,R7是对亚苯基或键。
根据又一个优选的实施方案,R6是-CH2-且R7是亚苯基,且更优选地是对亚苯基。更优选地,R1、R2、R3和R4中至少一个是氢。更优选地,R5是-C(O)CH3、-OH或-C(CH3)2OH。
根据又一个优选的实施方案,R7是键,R5是-OH,且R1、R2、R3和R4是氢。R6优选地是C4-C12亚烷基,且更优选地C4-C9亚烷基。
根据又一个优选的实施方案,R7是键,R5是-OH,且R1、R2、R3和R4中至少一个不是氢。R6优选地是C1-C12亚烷基,更优选地是C5-C12亚烷基,且最优选地是C5-C9亚烷基。
根据又一个优选的实施方案,R7是键,R5是-C(O)CH3,且R1、R2、R3和R4是氢。R6优选地是C1-C12亚烷基,更优选地是C3-C12亚烷基,且最优选地是C3-C7亚烷基。
根据又一个优选的实施方案,R7是键,且R1、R2、R3、R4和R5是氢。优选地,R6是C7-C8亚烷基。
根据又一个优选的实施方案,R7是键,R5是氢,且R1、R2、R3、R4至少一个不是氢。R6优选地是C1-C12亚烷基,更优选地是C4-C9亚烷基,最优选地是C7-C8亚烷基。
根据又一个优选的实施方案,R2是-OH。更优选地,R7是键且R5是氢。优选地,R6是C1-C12亚烷基,更优选地是C3-C9亚烷基,最优选地是C7亚烷基。
根据又一个优选的实施方案,R3是-OH。更优选地,R7是键且R5是氢。R6优选地是C1-C12亚烷基,更优选地是C3-C9亚烷基,最优选地是C7亚烷基。
其他适合的递送剂包括具有以下结构的化合物及其可药用的盐:
式(6)
其中
R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、-OCH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-;
R5是H、-OH、-NO2、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18;
R5任选地被-OH、-SH或-COOH取代;
R5任选地被O、N、S或-C(O)-中断;
R6是C1-C12亚烷基、C1-C12亚链烯基或亚芳基;
R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH2或-CO2R9取代;
R6任选地被O或N中断;
R7是键或亚芳基;
R7任选地被-OH、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代;
R8是H或C1-C4烷基;
R9是H、C1-C4烷基或C2-C4链烯基;
R10、R11和R12独立地是H或C1-C10烷基;
R13是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐;
R14、R15和R16独立地是H、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、O或-C(O)R17;
R17是-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基;且
R18是-OH、C1-C6烷基、-NR14R15或-N+R14R15R16(R13)-。
根据一个实施方案,当R5是-OCH3时,则R6是C1-C8或C10-C12烷基。
根据一个优选的实施方案,R5不是-OCH3。更优选地R5不是烷氧基。
根据另一个优选的实施方案,R1、R2、R3和R4是氢,R5是-COOH、-C(O)NH2、-C(O)CH3或-NO2,R6是-(CH2)7-,且R7是键。
根据又一个优选的实施方案,R1、R2、R3和R4是氢,R5是-C(O)NH2,R6是-CH2-,且R7是对亚苯基。
根据一个实施方案,式(6)递送剂有以下结构:
式(7)
其中
R19是-NO2或C(O)R23;
R20是C1-C12亚烷基或C1-C12亚链烯基;
R21是键或亚芳基;
R22是H或C1-C4烷基;且
R23是-OH、C1-C6烷基或-NH2。
优选的递送剂包括但不限于:SNAC、SNAD、8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸、4-CNAB及其可药用的盐。
根据一个优选的实施方案,递送剂是SNAC或其可药用的盐。在一个实施方案中,递送剂是SNAC的钠盐。在另一个实施方案中,递送剂是SNAC的单钠盐,可以是例如2004年5月6日递交的U.S.临时申请60/569,476及2004年10月15日递交的U.S.临时申请60/619,418公开的SNAC的单钠盐的多晶形的任何形式,本文引用这两篇专利作为参考。在又一个实施方案中,递送剂是SNAC的二钠盐。
根据另一个优选的实施方案,递送剂是SNAD或其可药用的盐。在一个实施方案中,递送剂是SNAD的钠盐。在另一个实施方案中,递送剂是SNAD的二钠盐。
根据又一个优选的实施方案,递送剂是4-CNAB或其可药用的盐。在一个实施方案中,递送剂是4-CNAB的钠盐。4-CNAB钠可以是国际专利申请No.WO 03/057650描述的无定形和多晶形中的任何形式,本文引用作为参考。
本发明的其他适合的递送剂描述于U.S.专利6,699,467、6,663,898、6,693,208、6,693,073、6,693,898、6,663,887、6,646,162、6,642,411、6,627,228、6,623,731、6,610,329、6,558,706、6,525,020、6,461,643、6,461,545、6,440,929、6,428,780、6,413,550、6,399,798、6,395,774、6,391,303、6,384,278、6,375,983、6,358,504、6,346,242、6,344,213、6,331,318、6,313,088、6,245,359、6,242,495、6,221,367、6,180,140、6,100,298、6,100,285、6,099,856、6,090,958、6,084,112、6,071,510、6,060,513、6,051,561、6,051,258、6,001,347、5,990,166、5,989,539、5,976,569、5,972,387、5,965,121、5,962,710、5,958,451、5,955,503、5,939,381、5,935,601、5,879,681、5,876,710、5,866,536、5,863,944、5,840,340、5,824,345、5,820,881、5,811,127、5,804,688、5,792,451、5,776,888、5,773,647、5,766,633、5,750,147、5,714,167、5,709,861、5,693,338、5,667,806、5,650,386、5,643,957、5,629,020、5,601,846、5,578,323、5,541,155、5,540,939、5,451,410、5,447,728、5,443,841和5,401,516。本发明的递送剂亦描述于已公布的U.S.申请20040110839、20040106825、20040068013、20040062773、20040022856、20030235612、20030232085、20030225300、20030198658、20030133953、20030078302、20030072740、20030045579、20030012817、20030008900、20020155993、20020127202、20020120009、20020119910、20020102286、20020065255、20020052422、20020040061、20020028250、20020013497、20020001591、20010039258和20010003001。本发明的递送剂亦描述于国际公布WO 2004/4104018、WO 2004080401、WO 2004062587、WO2003/057650、WO 2003/057170、WO 2003/045331、WO 2003/045306、WO 2003/026582、WO 2002/100338、WO 2002/070438、WO 2002/069937、WO 02/20466、WO 02/19969、WO 02/16309、WO 02/15959、WO 02/02509、WO 01/92206、WO 01/70219、WO 01/51454、WO 01/44199、WO 01/34114、WO 01/32596、WO 01/32130、WO 00/07979、WO 00/06534、WO 00/06184、WO 00/59863、WO 00/59480、WO 00/50386、WO 00/48589、WO 00/47188、WO 00/46182、WO 00/40203、WO 99/16427、WO 98/50341、WO 98/49135、WO 98/34632、WO 98/25589、WO 98/21951、WO 97/47288、WO 97/31938、WO 97/10197、WO 96/40076、WO 96/40070、WO 96/39835、WO 96/33699、WO 96/30036、WO 96/21464、WO 96/12475和WO 9612474。以上所列的美国专利与美国和国际公布的专利申请,每一篇均在本文被引用作为参考。
被描述为羧酸的递送剂化合物可以是羧酸或其盐的形式。合适的盐包括但不限于有机盐与无机盐,例如碱金属盐例如钠(如单钠盐与二钠盐)、钾盐与锂盐;碱土金属盐例如镁盐、钙盐或钡盐;铵盐;碱性氨基酸盐例如赖氨酸或精氨酸盐;和有机胺盐,例如二甲胺或吡啶盐。优选地,盐是钠盐。盐可以是单价盐或多价盐,例如单钠盐和二钠盐,盐亦可以是溶剂化物,包括乙醇化物和水化物。
被描述为胺的递送剂化合物可以是游离胺或其盐的形式。适合的盐包括但不限于有机盐与无机盐,例如钠盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢氟酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、氧化物、甲酸盐、醋酸盐或枸橼酸盐。
本发明的递送剂化合物的盐可以用本领域已知的方法制备。例如,钠盐可以通过将递送剂化合物溶解在乙醇中并加入氢氧化钠水溶液制备。
在递送剂分子中有胺及羧酸部分的情况下,可以使用含有一个或多个这些化合物的聚氨基酸和肽。氨基酸是有至少一个游离氨基的任何羧酸,且包含天然存在的或合成的氨基酸。聚氨基酸是肽(两种或多种氨基酸通过肽键连接)或两种或多种氨基酸通过可以连接的其他基团形成的价键连接,例如,酯连接或酐连接。肽长度可以不同,从有两个氨基酸的二肽到有数百个氨基酸的多肽。氨基酸或肽单位的一个或多个可以酰化或磺酰化。
递送剂可以包含与之结合的聚合物,例如,如国际公布WO 03/045306中所述的那些。例如,递送剂和聚合物可以通过选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键的连接基团结合,条件是该聚合物递送剂不是多肽或聚氨基酸。所述的聚合物可以是在哺乳动物中可安全使用的任何聚合物,包括但不限于交替共聚物、嵌段共聚物和无规共聚物。
优选的聚合物包括但不限于聚乙烯;聚丙烯酸酯;聚甲基丙烯酸酯;聚(氧乙烯);聚(丙烯);聚丙二醇;聚乙二醇(PEG);以及其衍生物和其组合。聚合物的分子量一般地为约100至约200,000道尔顿。聚合物的分子量优选地为约200至约10,000道尔顿。在一个实施方案中,聚合物的分子量为约200至约600道尔顿,更优选地为约300至约550道尔顿。
本文描述的化合物可以从氨基酸衍生,并可以由氨基酸通过本领域技术人员掌握的方法很容易地制备,例如国际公布WO96/30036、WO97/36480、WO00/06534、WO00/46812、WO00/50386、WO00/59863、WO 01/32596和WO 00/07979和美国专利5,643,957、5,650,386和5,866,536中描述的,本文引用所有这些专利作为参考。例如,化合物可通过将单个氨基酸与适当的酰化剂或氨基修饰剂反应,与氨基酸中的游离氨基部分反应形成酰胺。可使用保护基避免不想发生的副反应,这些是本领域技术人员了解的。关于保护基,参照T.W.Greene,“有机合成中的保护基”,Wiley,纽约(1981),本文引用公开的内容作为参考。
递送剂化合物可通过重结晶或通过在一种或多种单独或串联的固体色谱填料上的分级分离而得到纯化。适当的重结晶溶剂体系包括但不限于乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、水、四氢呋喃和其组合。分级分离可通过适当的色谱填料例如氧化铝,使用甲醇/正丙醇混合溶剂作为流动相;反相色谱使用三氟醋酸/乙腈混合物作为流动相;以及离子色谱使用水或适当的缓冲液作为流动相。当进行阴离子交换色谱时,优选地使用0-500mM氯化钠的梯度。
镓盐和络合物
可以使用的镓盐是那些可药用的盐,包括硝酸盐、麦芽酚盐(maltolate)、枸橼酸盐、卤化物(优选为氯)、碳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、草酸盐、氧化物与水化的氧化物以及在美国专利4,529,593和4,704,277中描述的那些,本文引用作为参考。一般地,这些镓盐是非放射性的。优选的镓盐包括但不限于,氯化镓和硝酸镓及其水合物,例如硝酸镓九水合物。
可以使用的镓络合物包括美国专利5,258,376、5,574,027、5,883,088、5,968,922、5,981,518、5,998,397、6,004,951、6,048,851和6,087,354中描述的那些以及Finnegan等人,“无机化学”,26:2171-2176(1987)以及Farrar等人,“食品与化工品毒理学”,26:523-525(1988)中描述的那些。本文引用这些参考文献的每一篇作为参考。例如,可使用3-羟基-4-吡喃酮的镓螯合物与络合物(例如,麦芽酚的络合物)。
在一个实施方案中,药物制剂中的镓络合物是中性的3∶1(羟基吡喃酮∶镓)络合物,其中羟基吡喃酮是未取代的3-羟基-4-吡喃酮(焦袂康酸)或被一个至三个低烷基取代基(包括甲基、乙基、异丙基与正丙基基团)取代的3-羟基-4-吡喃酮。在又一个实施方案中,3-羟基-4-吡喃酮是3-羟基-4-吡喃酮、3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮、3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮和3-羟基-6-甲基-4-吡喃酮。羟基吡喃酮∶镓络合物在剂型中的量可以是例如0.9至1800mg或9-360mg。
在另一个实施方案中,药物制剂中的镓络合物是中性的3∶1(羟基吡喃酮∶镓)络合物,且羟基吡喃酮有下列结构:
其中每个R独立地选自氢和1至6个碳原子的烷基。在又一个实施方案中,R是无环的且不带支链的。在镓络合物中的羟基吡喃酮可以是例如麦芽酚或焦袂康酸。根据一个实施方案,络合物是镓麦芽酚酯(三(3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮合)镓)。参阅Bernstein等人,“镓麦芽酚盐的化学与药动学。有高的口服镓生物利用度的化合物”,Metal-Based Drugs 7(l):33-47(2000),本文引用作为参考。
前面提及的镓羟基吡喃酮络合物可以与药物相容的缓冲剂一同施用,以提高胃液的pH至约5-9,且优选地至约6-7。这些缓冲剂的实例包括但不限于,碳酸钙(CaCO3)与碳酸氢钠(NaHCO3)。在一个实施方案中,镓络合物与碳酸钙、碳酸氢钠和/或过量的游离羟基吡喃酮(或其含生理可接受的阳离子的盐)一起施用。游离羟基吡喃酮与镓络合物的重量比优选的范围为0.1~100。在一个实施方案中,在伴有或不伴有碳酸钙、碳酸氢钠和/或过量的游离羟基吡喃酮(或其含生理可接受的阳离子的盐)的情况下,镓络合物以延迟释放的形式施用。本发明的药物制剂中可包含缓冲剂和/或游离的羟基吡喃酮,或与这些物质同时施用。
在另一个实施方案中,镓是以有以下结构的络合物施用的:
其中在每次出现时R1是C1-C8正烷基且在每次出现时R2是C1-C2烷基,或R1与R2合在一起形成四个或五个亚甲基。参阅美国专利5,196,412,本文引用作为参考。
根据另一个实施方案,药物制剂包括约0.01、0.1或0.5至约1、5、10或20g的镓盐。根据又一个实施方案,药物制剂包括足量的镓盐提供给人体吸收,从约10至约400或1400mg/m2/d。或更优选地100-300mg/m2/d。根据又一个实施方案,药物制剂包括足量的镓盐提供给人体吸收,有以下一点或多点:
(a)血浆中镓浓度约0.1至约5μg/ml或约0.9至约2.0μg/ml;
(b)镓的平均稳态血浆水平从约1000至约2500ng/ml,或
(c)有高钙血症的人(例如癌症相关的高钙血症)血清钙水平下降(白蛋白校正)至少2.0mg/d l。
递送系统
药物制剂可以是液体或固体的形式。液体制剂可以是水基的。给药溶液可以通过在施用前将递送剂溶液与镓盐溶液相混合而制备。或者,递送剂溶液(或镓盐溶液)可以与镓盐(或递送剂)的固体形式混合。递送剂与镓盐亦可以以干粉混合,然后再溶解在溶液中。稳定的添加剂可以加到溶液中,例如浓度在约0.1至20%(w/v)的范围之间。溶液亦可包含可药用的载体,例如磷酸盐缓冲盐和枸橼酸缓冲盐。其他适合的添加剂包括氯化钠和葡萄糖。
固体药物制剂可以为片剂、胶囊剂(包括硬和软明胶胶囊)或颗粒剂,例如粉末或小药囊的形式。固体剂型可以通过将固体形式的递送剂与固体形式的镓盐相混合而制备。或者,固体可以通过本领域中公知的方法,例如冷冻-干燥(冻干)、沉淀、结晶和固体分散物从递送剂和镓盐的溶液中获得。
本发明的药物制剂亦可包括一种或多种酶抑制剂。该类酶抑制剂包括但不限于诸如放线酰胺素(actinonin)或表放线酰胺素(epiactinonin)及其衍生物之类的化合物。其它酶抑制剂包括但不限于,抑肽酶(特斯乐(Trasylol))和Bowman-Birk抑制剂。
药物制剂可包括赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、遮味剂、糖、甜味剂、盐和给药溶媒的任何一种或其组合,给药溶媒包括但不限于水、1,2-丙二醇、乙醇、橄榄油或其任意组合。
药物制剂中包含的镓盐(例如,硝酸镓)的量是有效地实现镓盐的目标适应症的目的的量。药物制剂中的镓盐的量一般是药理上、生物学上、治疗学上或化学上有效的量。但是,当药物制剂在本发明的制剂单位形式中使用时的量可能少于这个量,因为制剂单位形式可能含有递送剂/镓盐药物制剂的复数,或可能含有药理学上、生物学上、治疗学上或化学上的有效量的一部分。总的有效量可以累计单位所含的总计为有效量的镓盐来施用。
所用的镓盐总量可以用本领域技术人员已知的方法确定。但是,因为本发明的药物制剂可以比仅含镓盐的制剂更有效地递送镓盐,比以前制剂单位形式或递送体系中使用的更低量的镓盐给个体施用,同时仍然能够达到相同的血液水平和治疗效果。
递送剂促进了镓盐的递送,特别是口服剂型的镓盐的递送,但是对鼻内、舌下、十二指肠内、皮下、颊、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺部、透皮、皮内、胃肠外、静脉、肌肉与眼部给药系统也是有用的。
药物制剂可以是提供镓盐的控释、调释、迟释和/或缓释的缓释口服制剂。这些制剂可以用本领域已知的方法制备。
药物制剂可用于对施用镓盐有用的哺乳动物,包括但不限于,马、啮齿类、牛、猪、狗、猫、灵长类,特别是人。
根据另一个实施方案药物制剂包括其他治疗、治愈、缓解或预防高钙血症、恶性肿瘤或其他镓盐有效的适应症的其他药物。例如,在一个实施方案中,药物组合物包括化疗剂。在另一个实施方案中,药物组合物包括辅助性的化疗剂。本发明的药物制剂可以在化疗期间或之后施用。根据一个优选的实施方案,当药物制剂在化疗之后施用时,药物制剂包括辅助性化疗剂,例如非格司亭或促红细胞生成素。
治疗方法
本发明的药物制剂的施用可以用于治疗和/或预防镓盐已知能够治疗和/或预防的任何障碍。一般,施用有效量的药物制剂用于治疗和/或预防所需治疗的障碍。这些障碍包括但不限于,高钙血症(包括癌症相关的高钙血症和与恶性肿瘤相关的高钙血症,包括非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、鳞状细胞癌、肾癌、输尿管与膀胱癌和头颈癌)、与钙从骨中的过度(或加速)流失相关的障碍、骨量减少、骨质疏松症、由于恶性肿瘤导致的骨组织破坏、甲状旁腺功能亢进和牙周病。
药物制剂亦可为以下目的施用:
(1)提高哺乳动物(例如人)骨钙的吸收,抑制有高钙血症、骨脆或与钙重吸收(或释放)异常增加相关的其他障碍的哺乳动物(例如人)钙从骨中的重吸收(或释放);
(2)治疗由于钙从骨中过度(加速)流失导致的骨痛和/或
(3)预防由于钙从骨中过度(加速)流失导致的骨折,
(4)治疗或预防佩吉特氏病(Paget′s disease),
(5)抑制破骨活性,和/或提高成骨细胞活性,
(6)治疗或预防输尿管(尿道)恶性肿瘤,
(7)治疗或预防肿瘤,
(8)治疗或预防癌症,包括输尿管癌、小细胞肺癌、泌尿生殖系统恶性肿瘤例如前列腺癌、睾丸和膀胱癌、淋巴癌、白血病和多发性骨髓瘤,
(9)治疗骨转移(和相关骨痛),
(10)减弱免疫响应,包括同种异体移植排异,
(11)扰乱铁的代谢,
(12)促进细胞迁移,
(13)改善皮肤、结缔和支持组织(如皮肤、腱、筋膜、比包囊组织更含胶原的组织、骨)的修复与增长,即伤口的修复,
(14)减毒、治疗和/或预防包括但不限于结核分支杆菌、鸟型结核分枝杆菌络合物的分枝杆菌的感染过程,
(15)治疗皮肤病和皮肤瑕疵,例如,促进皮肤撕裂伤、断伤、皱纹或缺陷的愈合,
(16)治疗AIDS相关的非霍奇金淋巴瘤(参阅美国专利6,562,870),
(17)治疗病毒感染,例如治疗HIV(参阅美国专利5,525,598),和
(18)提高骨生长,降低羟基磷灰石的溶解度,提高羟基磷灰石在骨中的结晶粒度和/或完整性,和/或提高骨的抗张强度,
(19)提高骨组织中钙的堆积和/或降低骨的重吸收,和
(20)治疗或预防输尿管癌或非鳞状细胞子宫颈癌(参阅Bernstein等人,Metal-Based Drugs 7(l):33-47(2000))。
可施用药物制剂以治疗见于以下出版物中的镓盐的适应症:(1)“内科 医生案头参考”(Physicians′Desk Reference),(58th Ed.,2004,MedicalEconomics Company,Inc.,Montvale,NJ);(2)Fauci,AS等人,“Harrison′s内科学原理”(Harrison′s Principles of Internal Medicine)(14th Ed.,1998,McGraw-Hill Health Professions Division,New York);和(3)美国专利4,529,593、4,704,277、5,196,412、5,258,376、5,525,598、5,556,645、5,574,027、5,686,116、5,883,088、5,981,518、5,998,397、5,968,922、6,004,951、6,048,851、6,087,354、6,165,514和6,562,870,本文引用以上提及的所有专利与出版物的全部作为参考。
癌症相关的高钙血症可以通过施用本发明的含相对高剂量的镓盐的药物制剂数天进行治疗,接着通过每天施用含较低剂量的镓盐的药物制剂以预防复发。在治疗由于牙周病导致的骨钙流失中,镓盐和递送剂可在口内制剂中局部施用,口内制剂含有例如高度浓缩的漱口液、凝胶或其他可药用的载体,以局部治疗牙周病。
在一个实施方案中,是通过施用有效量的本发明的药物制剂提供对癌症的治疗。有效量的镓包括施用的剂量和时间,当口服时,相应于前面报道的通过静脉或皮下注射镓盐施用的安排。例如,在一个实施方案中,通过短时间输注施用相当于口服700-750mg/m2的硝酸镓相当于口服施用2至3周,或相当于通过输注施用相当于口服300mg/m2/d连续三天,每两周重复;或连续7天输注施用相当于口服300mg/m2/d口服施用,每3至5周重复。参阅例如,Foster等人,“硝酸镓:第二种有临床活性的金属”,Cancer Treatment Reports,70:1311:1319(1986),本文引用作为参考。
在另一个实施方案中,含有镓盐(例如,硝酸镓)和递送剂的局部用组合物用于皮肤用于治疗包括由于老化的皱纹和由于先前的损伤,例如痤疮或以前的外伤的皮肤缺陷等皮肤病症,参见美国专利5,556,645,本文引用作为参考。
在一个实施方案中,含有本发明的镓盐(例如硝酸镓)和递送剂的局部用组合物用于治疗伤口。在另一个进一步的实施方案中,引入或施用本发明的局部用组合物到用于伤口的绷带或敷料中,参阅美国专利6,165,514,本文引用作为参考。
以下实施例是为了阐述而非限制本发明。除非另有说明,所有部分均是按重量给予。
实施例1
镓盐的口服递送
硝酸镓(55mg/kg)单独或与SNAC二钠或国际公布WO 03/045306的化合物2(8-(2-羟基苯氧基)辛二乙醇胺)的二钠盐一同以溶液给啮齿类动物(n=5)口服施用。硝酸镓(5.5mg/kg)亦在无递送剂的情况下通过静脉注射给大鼠施用。血浆镓浓度在施用后每15min测定一次直至1h。结果示于图1。
本文全部引用以上提及的专利、申请、测试方法与出版物作为参考。
根据以上的详细描述,可以提示本领域技术人员对本发明进行许多改变。所有这些明显的改变均在所附权利要求的全面预期的范围内。
Claims (18)
1.药物制剂,其包含(a)可药用的镓盐,和(b)至少一种选自下列化合物的递送剂,和其可药用盐:
(a类)2-HO-Ar-C(O)-NR8-R7-COOH 式(I)
其中:
Ar是任选被卤素取代的苯基;
R7是C4-C20烷基;
R8是氢。
2.权利要求1的药物制剂,其中的镓盐是硝酸盐、麦芽酚盐、枸橼酸盐、卤化物、碳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、草酸盐、氧化物或水化的氧化物。
3.权利要求1的药物制剂,其中的镓盐是硝酸镓。
4.权利要求3的药物制剂,其中的镓盐是硝酸镓九水合物。
5.权利要求1的药物制剂,其中的镓盐是与羟基吡喃酮或异羟肟酸形成的镓络合物。
6.权利要求5的药物制剂,其中的镓络合物是3-羟基-4-吡喃酮的络合物。
7.权利要求6的药物制剂,其中的镓络合物是麦芽酚的络合物。
8.权利要求1的药物制剂,其中的递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸或其可药用盐。
9.权利要求8的药物制剂,其中的递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的钠盐。
10.权利要求1的药物制剂,其中的递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸或其可药用盐。
11.权利要求10的药物制剂,其中的递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的钠盐。
12.权利要求1的药物制剂,其中的递送剂是4-[(4-氯-2-羟基-苯甲酰基)氨基]丁酸或其可药用盐。
13.权利要求12的药物制剂,其中的递送剂是4-[(4-氯-2-羟基-苯甲酰基)氨基]丁酸的钠盐。
14.权利要求1的药物制剂,其中的药物制剂提供镓盐的缓释。
15.权利要求1的药物制剂,其中的药物制剂在人中口服吸收后可提供约0.1至约5μg/ml的血浆镓浓度。
16.权利要求1的药物制剂,其中的药物制剂在人中口服吸收后可提供下列的一点或几点:
(a)血浆中镓浓度约0.1至约5μg/ml或约0.9至约2.0μg/ml,
(b)镓的平均稳态血浆水平从约1000至约2500ng/ml,或
(c)有高钙血症的人(例如癌症相关的高钙血症)血清钙水平下降(白蛋白校正)至少2.0mg/dl。
17.权利要求1的药物制剂用于制备在需要其的哺乳动物中治疗或预防高钙血症的药物的用途。
18.制备药物制剂的方法,其包括将至少一种递送剂、至少一种可药用的镓盐、并任选一种或多种可药用的赋形剂或添加剂进行混合,其中的至少一种递送剂选自下列的化合物和其可药用盐:
(a类)2-HO-Ar-C(O)-NR8-R7-COOH 式(I)
其中:
Ar是任选被卤素取代的苯基;
R7是C4-C20烷基;
R8是氢。
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