CN103958174B - 阵列和制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种微阵列结构，其包括基底材料层、在所述基底材料层上的连续三维(3D)表面层和惰性材料，所述连续三维(3D)表面层能够官能化以用作阵列，其中所述结构包括尺寸为毫米至纳米的精确限定且可官能化的分离的区域。所述可官能化的区域为所述连续3D表面层的一部分，并由所述惰性材料分离，并通过所述连续3D表面层在所述结构内互连。

Description

阵列和制造方法
技术领域
本发明涉及3D(“三维”)表面的开发，所述3D表面可被改性以形成分离的但互连的可官能化的区域的阵列，以用于多种阵列应用中，特别是微电极传感器阵列和微催化剂阵列。特别地，所述方法允许制造阵列，所述阵列包括分离的但导电互连的表面区域，所述表面区域可以以多种图案设置。本发明也涉及这种阵列。
背景技术
目前存在用于制造阵列的多种已知方法。这些方法包括印刷技术(如丝网印刷或喷墨印刷)、平版印刷技术(由此阵列被蚀刻至表面上)、光刻法、直接电沉积(电线沉积)、碳纳米管/纳米纤维阵列的图案化和组装技术(例如在环氧树脂中的电线组)。然而，这些已知方法具有多个局限性。特别地，它们实施繁琐，并难以在大表面积上以毫米至纳米级精确限定阵列。因此，主要由于缺乏限定，因此产生的阵列的分辨率通常较差。由于定性和定量测量受到不利影响，无法将传感器位点精确设置于这种阵列中导致问题。特别地，由于当可制造纳米级阵列时，对限定和成本的控制仍然是无法易于克服的问题，因此产生纳米级阵列的制造成本的问题。规模经济为一个特定的问题。
以改进的限定精确度以毫米至纳米级制造阵列，特别是以微米至纳米级在大表面积上制造阵列在传感、电化学和催化领域中将是特别有价值的。电化学为化学的分支，其涉及使用自发的化学反应以产生电力，以及使用电力以引起非自发的化学改变。特别地，其为水性化学反应的研究，所述水性化学反应在电子导体(如金属或半导体(电极))和离子导电介质(电解质)的界面处发生，并涉及电极和电解质或溶液中的物质之间的电子转移。催化涉及产生具有更低活化能的新的反应路径，由此允许更多的反应物分子越过反应势垒并形成反应产物。
在典型的电化学检测过程中，通常优选的是使用更小电极的阵列而非单个大电极。其原因包括：
·能够使用更小的样品体积；
·在体内和体外测量中的应用；
·目标分子的低消耗速率；
·由于它们的降低的表面积而产生的低背景充电；
·降低的IR下降；和
·由于会聚扩散而产生的向电极表面增加的质量传递，从而产生高电流密度。
精确限定的阵列对于在如下用途中使用也是有价值的：
·流体的分析(例如生物：血液、尿液、牛奶和非生物：废水流、饮料)；
·与活性生物体系整合成芯片实验室装置；
·体外或体内生物感应，如酶联试验和许多其他生物分子的检测；
·催化；
·环境中的痕量金属监测；
·腐蚀监测；和
·能量产生和储存装置。
共同待审的PCT申请号PCT/2011/000052也涉及微阵列结构。然而，如PCT/2011/000052中描述的微阵列仅包括具有由惰性材料分离的可官能化的区域的连续惰性底部基底。所述可官能化的区域未被指出为导电互连的，且所述结构不包括除了底部基底材料和惰性材料之外的至少一个连续互连层，所述至少一个连续互连层提供所形成的微阵列的改进的功能和结构灵活性。
因此，本发明的一个目的在于提供阵列和/或形成这种阵列的方法，所述阵列包括分离但导电互连的可官能化的区域。本发明的另一或可选择的目的在于至少提供公众可用的选择。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种微阵列结构，其包括基底材料层、在所述基底材料层上的连续3D(“三维”)表面层和惰性材料，所述连续3D表面层能够官能化以用作阵列；
其中所述结构包括尺寸为毫米至纳米的精确限定且可官能化的分离的区域；且
其中所述可官能化的区域为所述连续3D表面层的一部分，并由所述惰性材料分离，但在所述结构内通过所述连续3D表面层互连。
优选地，所述连续3D表面层为导电的。更优选地，所述3D表面层为金属。
或者，所述连续3D表面层为碳基材料，包括但不限于碳纤维、碳糊、石墨、石墨烯、玻璃碳、碳纳米管和导电聚合物。
优选地，所述连续3D表面层为覆盖所述基底材料层的单一的层。
优选地，将所述连续3D表面层切割成在所述基底材料层上的多个分离的连续3D表面层片段，每个片段包括多个可官能化的区域，其中每一组可官能化的区域能够分开官能化。
任选地，所述惰性材料也为绝缘材料。
任选地，所述基底材料层由导电材料或非导电惰性材料形成，所述非导电惰性材料任选地也是绝缘材料。
任选地，所述结构包括在所述连续3D表面层与所述基底材料层之间的粘附层。
优选地，将所述微阵列结构官能化为微电极传感器阵列和/或微催化剂阵列。
优选地，所述连续3D表面层从所述惰性材料突出，使得所述可官能化的区域暴露于所述惰性材料之上。
优选地，所述惰性材料和所述可官能化的区域形成包括可官能化的区域的2D(“二维”)表面。
在第二方面，本发明提供了一种用于制造根据本发明的第一方面的阵列的中间结构，所述中间结构包括基底材料层和在所述基底材料层上的连续3D表面层，所述基底材料层包括毫米至纳米级的精确限定的3D图案，所述连续3D表面层能够官能化以在所述图案的至少部分之上用作阵列。
优选地，基本上全部的图案化区域由连续3D表面层涂布。
优选地，所述基底材料层由导电材料或非导电惰性材料形成，所述非导电惰性材料任选地也是绝缘材料。
优选地，所述图案通过压花、浇铸、压印、蚀刻、研磨、平版印刷、压力成型、真空成型、辊轧成型、注射模塑和激光划片/烧蚀形成。
优选地，通过溅射、蒸发或无电沉积技术用连续3D表面层涂布所述基底材料层。
优选地，所述连续3D表面层形成导电的涂布层。更优选地，所述3D涂布层为金属。
或者，所述连续3D表面层为碳基材料，包括但不限于碳纤维、碳糊、石墨、石墨烯、玻璃碳、碳纳米管和导电聚合物。
任选地，所述中间结构包括在所述连续3D表面与所述基底材料之间的粘附层。
在所述第一方面的一个实施例中，本发明提供了一种包括连续3D表面层的精确限定且可官能化的阵列，所述阵列由本发明的第二方面的中间结构形成，其中惰性材料层填充所述表面层上的3D图案中的尖端之间的空间，以提供惰性材料表面，所述3D图案的尖端通过所述惰性材料表面或从所述惰性材料表面突出或暴露；且其中所述尖端由所述惰性材料分离，但经由所述惰性材料表面与所述基底材料层之间的连续3D表面层导电互连。
任选地，所述惰性材料表面也为绝缘层。
在第三方面，本发明提供了一种用于形成包括连续3D表面层的根据本发明的第二方面的中间结构的方法，具有精确限定且可官能化的分离的区域的阵列可由所述中间结构形成，所述方法涉及如下步骤：
a.在基底材料的表面上设置毫米至纳米级的精确限定的3D图案；以及
b.用连续3D表面层涂布所述图案化的基底材料的至少部分。
优选地，所述图案通过压花、浇铸、压印、蚀刻、研磨、平版印刷、压力成型、真空成型、辊轧成型、注射模塑和激光划片/烧蚀而设置于所述基底材料的表面上。
优选地，通过溅射、蒸发或无电沉积技术用连续3D表面层涂布所述基底材料。
优选地，所述连续3D表面层覆盖基本上全部的所述基底材料的图案化区域。
或者，将所述连续3D表面层切割成多个分离的连续3D表面层片段，其中所述多个片段覆盖基本上全部的所述基底材料的图案化区域。
任选地，所述方法包括如下步骤：在所述基底材料与所述连续3D表面层之间添加粘附层。
优选地，将惰性材料设置于所述连续3D表面上，以形成根据本发明的第一方面的结构。
在第四方面，本发明提供了一种用于形成能够官能化以作为根据本发明的第一方面的阵列的结构的方法，所述方法包括如下步骤：获取根据本发明的第二方面的中间结构，用惰性材料填充所述中间结构上的3D图案的尖端之间的单独的空间以提供表面，所述3D图案的尖端通过所述表面或从所述表面突出或暴露；其中所述尖端形成可官能化的区域，所述可官能化的区域由所述惰性材料分离，但通过所述连续3D表面层在结构内互连，并且能够官能化。
任选地，所述尖端的顶部可被切去以与所述惰性材料的表面齐平(align)，从而形成包括可官能化的区域的2D表面。任选地，也去除所述惰性材料的一部分。
在第五方面，本发明提供了一种用于形成能够官能化以作为阵列的2D结构的方法，所述结构包括连续3D表面，所述方法包括如下步骤：获取根据本发明的第二方面的中间结构，和用惰性材料覆盖所述中间结构上的3D图案，去除足够的惰性填料材料以仅暴露所述3D图案的尖端，其中所述经暴露的3D尖端由惰性材料分离，但通过连续3D表面在结构内互连，并且能够官能化。
在第六方面，本发明提供了一种用于形成能够官能化以作为包括连续3D表面层的阵列的结构的另外的方法，所述结构具有毫米至纳米级的精确限定的可官能化的区域的3D图案，所述方法包括如下步骤：
a.电镀根据本发明的第二方面的中间结构的连续3D表面层，以形成覆盖所述中间结构上的3D图案的尖端的金属层；
b.分离金属层和所述中间结构的基底材料，以形成金属负结构，所述金属负结构包括中间结构上的3D图案的负像(“负3D图案”)；
c.用惰性材料回填金属负结构上的负3D图案内的尖端之间的空间以提供惰性表面，所述负3D图案的尖端通过所述惰性表面或从所述惰性表面突出或暴露；
d.其中所述可官能化的区域由所述惰性材料分离，但在结构内互连。
优选地，所述金属层覆盖所述中间结构上的至少基本上全部的3D图案。
任选地，所述尖端的顶部可被切去以与所述惰性材料的表面齐平，从而形成包括可官能化的区域的2D表面。
在第七方面，本发明提供了一种包括能够官能化以用作阵列的连续3D表面的中间结构，其中所述中间结构包括在至少一个表面上的毫米至纳米级的精确限定的3D图案，也包括在所述3D图案的尖端之间的产生表面的惰性材料，所述3D图案的尖端通过所述表面或从所述表面突出或暴露，所述3D图案的尖端由此由所述惰性材料分离，并通过所述连续3D表面在中间结构内互连。
附图说明
图1：以示意性的形式显示了用于制备本发明的经涂布且图案化的结构4的方法。
图2：(A)显示了50微米的金涂布的结构；(B)显示了10微米的金涂布的结构。
图3：以示意性的形式显示了用于将经涂布且图案化的结构转化为本发明的阵列的方法。
图4：(A)以示意性的形式显示了使用激光在尖端之间的涂布层中划线，以在相同的传感器芯片(A、B、C和D)上产生四个分离的微电极阵列(IV)。四个分离的微电极阵列可以以多种方式构造，如(B)和(C)中所示，每一种方式显示了在电分离的尖端的行上覆盖的微电极阵列的截面。
图5：(A)显示了互相交叉的阵列的激光图案的示意图；(B)显示了在2cm x2cm金涂布的传感器芯片上激光图案化的一个例子；(C)显示了10cm的传感器芯片的盘；且(D)显示了包括分离的金尖端的微电极阵列。
图6：显示了典型类型的微电极阵列。(A)显示了微盘电极阵列(可为有序的或无规的)；(B)显示了微带电极阵列；(C)显示了互相交叉的微电极阵列(平面的和竖直的)；(D)显示了线性微电极阵列；(E)显示了3D微电极阵列；且(F)显示了电分离的单独的尖端，其具有来自每个尖端的电连接。
图7：以示意性的形式显示了(A)基底材料(例如聚合物或玻璃基底材料)的辊压花；(B)基底材料的辊压花；和(C)使用印模压花基底材料。
图8：显示了用于计算机建模实验的传感器设计，其中金涂布的尖端的两个阵列彼此精确对齐。
图9：显示了两个不同的几何形状。(A)显示了液滴形成，而(B)显示了填充电解质的室，所述室显示2D和3D区域中的电势分布和电流密度矢量(箭头)。
图10：显示了阻抗结果的3维透视图。
图11：显示了在2个电极(10和20微米)之间的空间的各种参数的阻抗，其中r为尖端的半径。
图12：显示了各种距离参数的阻抗。
图13：显示了两种距离几何形状之间的阻抗比较。红色显示完全浸入的几何形状。绿色和蓝色显示具有不同半径、几何形状的液滴形成。
图14：显示了两种不同的几何形状的频率相对于阻抗(波特图)，其中实线显示几何形状B，虚线显示具有5um半径的液滴。
图15：显示了包括界面阻抗的整个系统的等效电路模型。
图16：显示了模型几何形状以及域方程和边界条件。
图17：显示了两种不同的几何形状的界面的各种双层长度的阻抗(奈奎斯特图)。
图18：显示了波特图，所述波特图显示了两个不同双层厚度的Real Z(欧姆)的差异。
图19：显示了两种几何形状的由于双层由50nm改变至5nm而导致的阻抗之间的差异。
图20：显示了两种不同的几何形状的由于电荷转移电阻(Rct)的改变而导致的阻抗改变。
图21：显示了填充几何形状的由于Rct的改变而导致的阻抗改变。
图22：显示了两种几何形状的由于Rct由1M欧姆改变至100K而导致的阻抗之间的差异。
图23：显示了在PMMA中的40微米尖端的图片。
图24：显示了传感器制造的过程。
图25：显示了传感器制造的过程。
图26：显示了在硫酸中电化学清洁金电极。
图27：(A)显示了激光划线的互相交叉的阵列。(B)显示了通过5微米激光划线的线的发光的更近的视图。
图28：显示了随时间的Au电极上的SAM吸附。
图29：显示了涂布有环氧树脂的40微米尖端。
图30：(A)显示了经由硫醇-金化学化学附接SAM；(B)显示了电化学沉积导电聚合物，之后联接至探针；(C)显示了将不同的探针受控电化学沉积至导电聚合物，以用于捕获剂的多重化(multiplexing)。
图31：显示了将1微米活化的蓝色聚苯乙烯珠粒附接至传感器阵列的尖端的示意图。
图32：显示了共价附接至传感器阵列的尖端的珠粒。
图33：显示了金涂布的镍1微米传感器阵列。
图34：显示了互相交叉的电极尖端之间的电势分布和电流。
图35：显示了交替的工作电极和对电极的互相交叉的轨迹，激光划线在所述交替的工作电极和对电极之间。
具体实施方式
本发明涉及开发各种尺寸的阵列以用于多种应用(包括传感器、电化学和催化)中。特别地，本发明涉及用于制造毫米至纳米(包括)级的包括可官能化的区域的阵列的方法。这些可官能化的区域优选为导电的(但可不是)，并在阵列的表面处为分离的但在用于分离它们的材料下方结合。它们可具有任何形状或尺寸，并可被官能化以产生用于大量应用的传感器或催化位点(在其他选择中)。应用的例子包括酶催化的还原或氧化反应(例如葡糖氧化酶)的检测；溶液内的可氧化物质的直接检测(例如金属、金属氧化物、有机物质)；抗体、DNA、细胞或小分子的检测(其中适当的haptan已附接至阵列表面)；以及经由相关的电化学方法检测和结合它们的互补抗原，包括测量结合表面与对电极之间的电阻的改变或电化学反应。在每个情况中，目标分析物的浓度与经过导电连续3D阵列表面的电流水平相关。
本发明的微阵列可称为广义地由基底材料组成，可官能化的区域在所述基底材料上形成。因此，在第一方面，本发明提供了一种微阵列结构，其包括基底材料层、在所述基底层上的连续3D表面层，以及惰性材料，所述连续3D表面层能够官能化以用作阵列。所述结构包括可官能化的区域，所述可官能化的区域为所述连续3D表面层的一部分，并由所述惰性材料分离，但通过所述连续3D表面层在所述结构内互连。
如本文所用，“基底材料层”(本文称为基底材料)指本发明的微阵列的底部。其可为柔性的或刚性的，并优选为厚度为微米至毫米级的平面。如本领域技术人员已知，基底材料的厚度主要由确保适当处理所需的厚度决定。当需要时，基底材料也应为光学透明的。因此，优选地，基底材料为约50微米至约2mm之间厚，或约500微米至约2mm之间厚，或约50微米至约100微米之间厚。优选地，基底材料为聚合物材料。或者，基底材料可为导电材料或惰性非导电材料。当基底材料层为惰性的时，其也可充当绝缘材料。用于本发明的合适的柔性材料的例子包括热塑性聚氨酯、橡胶、硅橡胶和柔性环氧树脂。用于本发明的合适的刚性基底材料的例子包括玻璃、PMMA、PC、PS、陶瓷、树脂、复合材料和刚性环氧树脂。基底材料也可由金属形成，如金、银、镍等，如下文更详细地描述。
如本文所用，“可官能化的区域”应广义地看作涵盖本发明的微阵列的那些部分，所述部分通过惰性材料突出或暴露，或者暴露并因此能够由使用者根据需要官能化。当惰性材料通过惰性材料突出时，其可在材料上方暴露。可官能化的区域可为使用者所需的任何形状，并优选形成作为本发明的微阵列的基底材料的一部分形成的三维(3D)柱状结构(纳米至毫米尺寸)的最上表面或尖端。然而，本领域技术人员将了解，可官能化的区域也可形成作为本发明的微阵列的基底材料的一部分形成的3D肋状结构的最上表面。
在整个说明书中，提及3D应被当作意指三维结构，或者当上下文需要时意指三维经涂布的结构，其中所述三维结构为柱状结构或肋状结构的形式。
可官能化的区域优选尺寸为毫米至纳米级。更优选地，可官能化的区域的尺寸为约10nm至约1微米之间，更优选尺寸为约200nm至约1微米之间。同样地，单独的可官能化的区域之间的空间可为毫米至纳米级。
在本发明的一个实施例中，可官能化的区域为精确限定的区域，它们在微阵列的表面上形成所需规模的限定图案。这转而允许使用者或计算机程序精确定位微阵列的表面上的特定可官能化的区域，并进行所需的测量，允许微阵列的表面上的仅仅选定的可官能化的区域的官能化。或者，可官能化的区域在本发明的微阵列的表面上无规设置。
图1图示显示了使用压花技术使基底材料2的表面成形为精确限定至所需规模的所需3D图案。图1显示了使用印模实现此。首先，将印模1成型为所需图案的负像(图1A)。该图案在图1中显示为重复的三角形，然而，其可由使用者所需的其他选择代替。图案不必须为均匀的。压花产生从基底材料2的表面延伸的尖端6，因此也产生那些尖端6之间的所需空间。压模1通常由硅或镍制得。然而，其可由能够以此方式使用的任何合适的材料形成。压模1随后用于压花具有所需图案的基底材料2(图1B)。如明显地，压花技术为熟知的，可得到多种其他选择以用于在所需基底材料中产生适当且精确限定的图案。这些可包括浇注、压印(图7C)、蚀刻、研磨、平版印刷、压力成型、真空成型、辊轧成型(图7A和7B)、注射模塑和激光划片/烧蚀。用于形成毫米/纳米级的精确限定的图案的其他合适的方法是本领域技术人员已知的。
然后将3D图案化基底材料2从压模1上拉开，并用涂布层3涂布以形成3D经涂布且图案化的结构4(图1C)。涂布步骤在基底材料2之上形成连续单个3D表面。
如本文所用，“连续3D表面层”(本文称为连续3D表面)指涂布层3，其可由导电材料或碳基材料形成，并可在聚合物基底材料2之上以大的连续片材制得。因此，连续3D表面(涂布层3)与基底材料2分离，并将有效地在基底材料2与惰性材料7之间(在图3中最佳看出)。涂布层3(连续3D表面)优选为约1nm至约5微米之间厚，更优选为约3nm至约100nm之间厚，更优选为约5nm至约100nm之间，更优选为约5nm至约50nm之间厚。优选地，涂布层3(连续3D表面)为覆盖基底材料2的单一的层。或者，使用诸如平板印刷的技术将涂布层3(连续3D表面)激光划线或切割，以提供在基底材料2上的多个分离的连续3D表面层片段。每个分离的连续3D表面层片段包括多个可官能化的区域，使得微阵列的表面包括多组可官能化的区域(图6F)。优选地，每组可官能化的区域能够分开官能化。优选地，涂布层3(连续3D表面)由导电材料形成，优选其由金属形成。在本发明中用作涂布层3的合适的金属包括金、铂、银、镍和铜等。或者，涂布层3由碳基材料形成，优选由碳纤维、碳糊、石墨、石墨烯、玻璃碳、碳纳米管和导电聚合物(聚吡咯和聚噻吩)等形成。
可通过多种方法实现连续3D表面(涂布层3)的施用，包括但不限于溅射、蒸发或无电沉积。连续3D表面可用作晶种层，如本文之后所述。
连续3D表面(涂布层3)通常包括粘附层(未在图1中显示)以促进粘附至基底材料2。因此，该粘附层位于连续3D表面层与基底材料之间。用于形成粘附层的合适的粘附材料是本领域技术人员已知的。选择包括表面的等离子体处理以增加表面粗糙度、铬或钒的薄层(纳米)沉积、以及等离子体沉积或共价键合的硫醇或胺以提高粘附。
本发明人已发现，在本发明的微阵列的结构中包括连续3D表面提供优于本领域已知的其他微阵列的改进的功能和结构灵活性。特别地，连续3D表面可实现本发明中的多个重要作用中的任一者。例如，其保护下方的基底材料2(图1)。其也促进本发明的微阵列的可官能化的区域处的键合化学的附接。当其由导电材料形成时，其允许电化学反应在可官能化的区域处在微阵列的表面发生。当其也由导电材料形成时，其确保可官能化的区域彼此导电互连。如本文所用，“导电互连”指阵列的分离的可官能化的区域彼此电连通以及与电分析装置(如伏特计、恒电势器、恒流器、阻抗分析仪和本领域技术人员已知的能够测量电流的任何其他装置)电连通。当连续3D表面(涂布层3)为覆盖基底材料的单一的层时，其可在仅一个点处连接至电分析装置。或者，当连续3D表面(涂布层3)已被激光划线或切割成分离的连续3D表面层片段时，每个片段可不必在更宽的阵列结构中与其他片段互连，且每个片段可连接至电分析装置以在阵列内提供单独的电极。图6F显示了这种设置。在上下文中提及“连续3D表面”旨在包括这种选择(即可在阵列结构内存在多个连续3D表面)。
作为涂布层3(连续3D表面)的一种选择，金实现了所有这些作用。在本发明的一些实施例中，涂布层3也可需要为透明的。此外，金能够为透明的。本领域技术人员将易于了解其他导电材料(例如银、铂和导电聚合物(如聚吡咯和聚噻吩))也能够实现如上指出的作用。同样地，非导电材料(例如石墨烯和碳纳米管)至少能够实现如上指出的连续3D表面的作用的大多数。
如上所述，金为用作本发明中的连续3D表面的优选涂布材料，因为金为高度导电的(并因此能够充当电极)、为惰性的、与硫形成强共价键、易于沉积于基底材料上、具有熟知的化学且易于得到。其也能够承受严苛的化学清洁处理，所述严苛的化学清洁处理转而确保本发明的阵列可使用超过一次。
如本文所用，“惰性材料”指将单独的可官能化的区域彼此物理分离的柔性或刚性材料。因此，惰性材料形成“惰性表面”，可官能化的区域通过所述“惰性表面”或从所述“惰性表面”突出或暴露，因此暴露连续3D表面(涂布层3)的分离的区域，并因此允许如所需将这些区域官能化。在该设置中，阵列保持为3D阵列。或者，可官能化的区域不突出，而是与惰性材料表面齐平以形成包括可官能化的区域的2D(二维，即平直)表面。
用于本发明中的合适的惰性材料包括但不限于环氧树脂、可喷涂的材料(如油漆)、二氧化硅或光阻材料(如SU-8)。当不需要柔性时，通常使用环氧树脂或光阻材料。惰性材料也可由激光领域熟知的固体膜或硫醇封端的分子的单层、或自组装单层(SAM)形成。SAM包括通常由–SH官能团在一个端部封端的烷基链，但也可由多种其他官能团封端，包括但不限于-CH3、-OH、--COOH、-NH2、-CN和–CHO。官能团的选择取决于待键合至本发明的微阵列的目标物质。惰性材料也可充当绝缘材料，并也可被视为填料材料或分离层。
取决于待用于本发明中的惰性材料，其施用可涉及将微阵列的涂布层3旋涂至已知厚度。当施用所述施用方法时，惰性材料随后在紫外光下交联，通过反应离子蚀刻来蚀刻惰性材料，从而暴露单独的官能区域。用于施用惰性层的许多可选择的方法是本领域技术人员已知的，并包括但不限于，喷涂并随后从待官能化的区域物理去除惰性材料(例如通过擦拭尖端)、将稀释的涂布材料喷涂至涂布层3上，所述稀释的涂布材料在施用时将溢过尖端并进入3D阵列的凹处，以及浸涂SAM单层并随后物理去除尖端上的SAM。
本发明的第一方面的微阵列可官能化为微电极传感器(如上所述)。其也可官能化为微催化剂阵列。对本发明的阵列的潜在用途的进一步的讨论在下文讨论。
在第一方面的一个实施例中，本发明提供了一种精确限定且可官能化的阵列，其包括由中间结构4形成的连续3D表面层。此外，阵列的单独的可官能化的区域由一层惰性材料分离以提供惰性表面，可官能化的区域通过所述惰性表面或从所述惰性表面突出或暴露，且单独的可官能化的区域通过连续3D表面互连。优选地，单独的可官能化的区域通过连续3D表面导电互连。所述中间结构形成阵列的底部。
因此，在第二方面，本发明提供了一种中间结构4，其用于制造根据本发明的第一方面的精确限定、可官能化的阵列。所述中间结构由基底材料层2形成，所述基底材料层2包括毫米至纳米级的精确限定的3D图案。所述3D图案的全部或部分涂布有涂布层3，以在基底材料层2上形成能够官能化以用作阵列的连续3D表面层。优选的是基本上全部的图案化区域覆盖有涂布层3(连续3D表面)。任选地，中间结构4包括涂布层3(连续3D表面)与基底材料2之间的粘附层。
任选地，中间结构4包括涂布层3与基底材料2之间的粘附层。
图1C显示了本发明的第二方面的中间结构4。图2A显示了50微米金涂布的图案化基底材料，而图2B显示了根据本发明的10微米金涂布的图案化基底材料。两者均为“中间”结构4。
中间结构4可与阵列分开而以大的连续片材制得，由此为使用者提供规模经济。经涂布且图案化的材料的这些大的连续片材包括毫米至纳米(包括)级的精确限定的3D图案(具有任何所需的类型-线、弧、无规)。因此，在第三方面，本发明提供了一种用于形成根据本发明的第一方面的中间结构的方法，所述中间结构包括连续3D表面层，具有精确限定且可官能化的分离的区域的阵列可由所述中间结构形成，所述方法包括如下步骤：
a.将毫米至纳米级的精确限定的3D图案设置于基底材料的表面上；以及
b.用连续3D单个涂布层涂布图案化的基底材料的至少部分。
优选地，涂布层3覆盖基底材料的基本上全部的图案化区域，以形成连续3D表面层。
任选地，所述方法包括在基底材料2与涂布层3之间添加粘附层的步骤。
中间结构4的基底材料(如图1C所示)优选由惰性聚合物材料形成。然而，如上所述，存在可使用的多种其他合适的柔性和非柔性材料，包括热塑性聚氨酯、橡胶、硅橡胶、环氧树脂、PMMA、PC、PS、陶瓷、树脂和复合材料。用于在基底材料的表面上设置毫米至纳米级的精确限定的3D图案的合适的技术为上述，并包括压花、浇铸、压印、蚀刻、研磨、平版印刷、压力成型、真空成型、辊轧成型、注射模塑和激光划片/烧蚀技术。
或者，取决于形状、尺寸和成本限制，中间结构4(如图1C所示)可由金属(如金、银、镍等)的单个层形成。金属表面可随后压花(或图案化)为具有所需的3D图案。此外，用于形成具有所需图案的金属表面的合适的技术如上所述，并可包括浇铸、压印(图7C)、蚀刻、研磨、平版印刷、压力成型、真空成型、辊轧成型(图7A和7B)。其他合适的方法是本领域技术人员已知的。
第二方面的中间结构4可用于以三种方式中的一种形成本发明的阵列。在第一方法中，用惰性材料7填充中间结构4(图3C)上的3D图案中的可官能化的区域(以尖端的形式显示)6之间的单独的空间5。当以此方式使用时，惰性材料基本上充当填料材料或分离层(图3F)以提供惰性表面8，中间结构4的可官能化的区域或尖端6通过所述惰性表面8突出或暴露。图3F显示了使用固体膜作为惰性材料7。可官能化的区域或尖端6因此彼此分离，并能够如所需被官能化。因此，一旦可官能化的区域或尖端6被官能化，它们则变成阵列形式的官能区域(例如传感器位点)。图3G显示了图3F的可官能化阵列的图示俯视图。可官能化的区域或尖端6保持为通过中间结构4的涂布层3(连续3D表面)而彼此连接。然而，并非中间结构4的全部涂布层3需要由惰性材料7覆盖。未覆盖的涂布层3的那些区域随后可用于制备与尖端6的电连接。
因此，在第四方面，本发明提供了一种用于形成能够官能化以作为根据本发明的第一方面的阵列的结构的方法，所述方法包括如下步骤：获得根据本发明的第二方面的中间结构4，和用惰性材料7填充中间结构4上的3D图案的尖端6之间的单独的空间5，以提供惰性表面8，尖端6通过所述惰性表面8突出或暴露，所述尖端6形成可官能化的区域。因此，形成了包括连续3D表面层的阵列，所述连续3D表面层具有在精确限定图案中的分离的但互连的(优选导电互连的)可官能化的区域。
任选地，在可官能化的区域突出之处，可将突出区域的尖端6切去以与惰性材料7的表面8齐平，从而形成包括分离的但互连的可官能化的区域的2D表面。任选地，也去除所述惰性材料的一部分。
或者，在第二方法中，可以以足够的量添加惰性材料7，以覆盖中间结构4上的3D图案的可官能化的区域或尖端6。随后可(通过蚀刻、磨蚀、化学或等离子体技术)部分去除惰性材料7，以暴露中间结构4上的3D图案的可官能化的区域或尖端6。该方法提供了一种获得2D表面的方式，因为可官能化的区域或尖端6不突出至惰性材料7的上方。暴露的可官能化的区域或尖端6通过惰性材料7彼此分离，但通过中间结构4的涂布层3而在结构内保持互联，优选导电互连。
因此，在第五方面，本发明提供了一种用于形成本发明的2D微阵列结构的方法，所述方法包括如下步骤：获取中间结构4，和用惰性材料7覆盖中间结构4上的3D图案，并去除足够的惰性材料7以仅暴露3D图案的可官能化的区域或尖端6。
通过如上方法中的任一种形成的阵列包括中间结构4、涂布层3和惰性材料7的层，所述中间结构4由基底材料2(其为惰性的)形成，并3D图案化至毫米至纳米级；所述涂布层在图案化区域的至少部分之上以形成连续3D表面；所述惰性材料7的层在所述连续3D表面上成层，并填充中间结构4的3D图案中的可官能化的区域或尖端6之间的空间5，以提供惰性表面8，所述3D图案的可官能化的区域或尖端6通过所述惰性表面8或从所述惰性表面8突出或暴露。如上所述，可官能化的区域或尖端6由惰性材料7分离，但经由涂布层3(连续3D表面)连续互连，所述涂布层3存在于3D图案化区域的至少部分(优选基本上全部的图案化区域)之上。
如图4A所示，也可使用如上方法结合激光划线过程形成阵列的电分离的组，其中单独的可官能化的区域或尖端6之间的涂布层3(连续3D表面)被蚀刻掉(如图4B和C、图5A和B和图6F中的20所示)。这允许单个传感器芯片具有单独的可寻址的区域，所述单独的可寻址的区域可包括一个或多个对电极、一个或多个参比电极、一个或多个氧化还原电极和一个或多个工作电极。对激光线的形状无限制。然而，优选的是激光线的宽度为约1至约100微米之间。单独的可寻址的区域或分离的微电极阵列可以以多种方式构造，其中两个例子示于图4B和4C中。在图4B中，微电极阵列包括由对电极22分开的两个工作电极21a和21b以及参比电极23。在图4C中，微电极阵列包括三个工作电极(21a、21b和21c)、对电极22、参比电极23和氧化还原电极24，其中对电极分开工作电极21a和21b，参比电极23和氧化还原电极24一起分开工作电极21b和21c。分离的微电极阵列也可设置为使得每一个用作工作电极21。
在第三方法中，涂布层3(图3C)用作晶种层。将中间结构4置于电镀浴中以电化学生长涂布层3(连续3D表面)。因此优选的是，涂布层3(连续3D表面)为导电的，所用的金属能够电化学沉积至使用所述方法的涂布层3(连续3D表面)上。涂布层3(连续3D表面)电化学生长而形成金属层9，所述金属层9至少基本上覆盖中间结构4的可官能化的区域或尖端6(图3D)。包括并因此引入中间结构4的涂布层3的金属层9可随后与结构4的剩余部分分离，以提供金属负3D图案10(结构4上的图案的负像(图3E))。随后用惰性材料7回填在金属负像10上的负3D图案中的可官能化的区域或尖端12之间的单独的空间11，以提供平直表面8，金属负像10的尖端12通过所述平直表面8或从所述平直表面8突出或暴露(图3H和3G)。此外，当惰性材料7以此方式使用时，其基本上充当填料材料或分离层。而且，在尖端12从惰性材料7突出之处，可将尖端12切去以与惰性材料7的表面8齐平，从而形成包括分离的但互连的可官能化的区域的2D表面。可官能化的区域或尖端12由惰性材料7分离，并能够如所需被官能化而形成阵列形式的官能区域(例如传感器或催化位点)。
因此，在第六方面，本发明提供了一种用于形成阵列的方法，所述阵列包括具有毫米至纳米级的可官能化的区域的精确限定的3D图案的连续3D表面层，所述方法包括如下步骤：
a.电镀中间结构4的连续3D表面层，以形成覆盖中间结构4上的3D图案(优选至少基本上全部的3D图案)的尖端12的金属层9；
b.分离金属层9和中间结构4的基底材料2，以形成金属负结构10，所述金属负结构10包括中间结构4上的3D图案的负像(“负3D图案”)；
c.用惰性材料7回填金属负结构10上的负3D图案内的尖端12之间的空间11，以提供惰性表面8，所述负3D图案的尖端12通过所述惰性表面8或从所述惰性表面8突出或暴露。
在电镀步骤中可使用任何金属以形成金属层9。优选使用镍，因为其为硬的易延展金属，并且通常用作电镀金属。
图3G显示了通过如下方式形成的可官能化的阵列的图示俯视图：填充金属负像10上的负图案中的可官能化的区域或尖端12之间的单独的空间11(图3H)。因此，金属负像10充当微阵列结构的基底材料层。因此，本发明可扩展至通过本发明的第六方面的方法形成的可官能化的阵列。
因此，本发明也提供了一种具有导电底部的微阵列，所述导电底部能够用连续3D表面(导电的或非导电的)和/或惰性材料7涂布，以形成分离的可官能化的区域。
如可以理解，用于利用中间结构4(图3C)的上述方法产生具有图3G所示的相同俯视图的阵列。
能够产生毫米至纳米级的精确限定的阵列已成为阵列领域的问题一段时间。当寻求获得精确定量和/或定性分析时，所述的小尺寸(特别是纳米级)呈现特定的问题。本发明提供了一种产生这种阵列的经济方式。
如图3F和3H明显的且如上所述，阵列中的分离的可官能化的区域(由尖端6和12形成)经由连续3D表面(即涂布层3或金属负图案10)在惰性材料7下方互连。当连续3D表面由导电材料(例如金)形成时，分离的可官能化的区域如上所述彼此导电互连，并因此充当互连的但分离的导电岛。而且，如上所述，可将连续3D表面激光划线或切割成单独的节段，从而在更宽的阵列结构内形成可官能化的区域的单独分离的块。导电材料的使用允许将通过本发明的方法形成的阵列官能化，以形成如上所述的微电极阵列。因此，整个阵列可充当单个微电极。或者，当将连续3D表面切割成分离的块时，阵列可包括多个单独的电极。互连也允许微电极阵列中的分离的位点的充电官能化的效率。微电极阵列可具有如图6所示的多种类型，包括：
-微盘电极阵列，阵列可以以有序或无规的方式设置于所述微盘电极阵列上；
-微带电阵列；
-互相交叉的微电极阵列，其可为平面的或竖直的；
-线性微电极阵列；和
-3D微电极阵列。
当用作微电极阵列时，将连续3D表面连接至电分析装置，与电解溶液产生电接触，且允许电流流动通过所述溶液。电解溶液中的目标物质键合至微阵列的可官能化的区域，并因此协助或阻碍电流。以此方式，目标分子由微电极阵列“感应”。也可将对目标物质特异性的捕获剂附加至微电极阵列的可官能化的区域，以协助所述相互作用。单独的微电极阵列也可用作彼此的对电极，由此电流在每个微电极阵列上的单独的可官能化的区域之间经过，且测量电流。
通过使用导电连续3D表面(涂布层3)而获得的电连通也允许本发明的阵列提供对在阵列的表面上经过的样品的氧化还原环境的了解。例如，阵列可用于确定样品的氧化还原环境是氧化性的还是还原性的(因此允许设立抗氧化剂响应元件等)，或者是否存在过氧化物或自由基。
使用诸如激光划线或平版印刷的技术以将连续3D表面(涂布层3)切割成单独的分离的块或区域也赋予本发明的微阵列用作多重通道阵列的能力，其中可进行多个分析物或生物标记物的同时测试或测量(图6F)。这种系统也可用于检测与特定疾病、器官或系统相关的已知生物标记物。这也允许使用者分离已知数量的传感器位点以用于不同目的。
当使用者希望产生非导电(或非官能化的)分离的区域时，可使用非导电涂布材料3，或者金属负像10可用非导电层涂布。
分离的可官能化的区域(在图3G中在6/12处指定)也可用于多种其他阵列应用中。例如，它们可被官能化以充当多个微反应中的催化剂，或者充当各种感兴趣的目标生物分子或化合物的传感器。其他合适的用途是本领域技术人员已知的。当获得本发明时，将区域官能化的方式也是本领域技术人员熟知的。
因此，本发明提供了一种包括能够官能化以用作阵列的连续3D表面的结构，所述结构包括尺寸为毫米至纳米的精确限定且可官能化的分离的区域。所述可官能化的区域由惰性材料7(其也可充当绝缘体)分离，但在结构内连续互连。优选地，所述可官能化的区域在结构内通过3D涂布层3连续互连。优选地，所述可官能化的区域为导电的。
本发明也提供了一种包括能够官能化以用作阵列的连续3D表面的中间结构4，其中所述中间结构4在至少一个表面上包括毫米至纳米级的精确限定的3D图案。中间结构4也包括在3D图案的尖端6之间的惰性材料7，所述惰性材料7产生表面8，3D图案的尖端6通过所述表面8突出或暴露，由此3D图案的尖端6由惰性材料7分离，并通过连续3D表面而在中间结构4内互连。
提及“精确限定的”意指3D图案(或2D图案)包括已知图案中的已知预确定(或可计算)数目的可官能化的区域。当然有可能的是图案为无规的。精确度也包括如下概念：可官能化的区域的尺寸和/或位置为预确定的，并精确包括于结构中。
如上所述，本发明的微阵列适于用作微电极阵列、微催化剂阵列和用于感兴趣的各种目标生物分子或化合物的传感器。
当本发明的微阵列用作微电极阵列(并因此包括导电的连续3D表面层)时，通过附接对目标分析物特异性的捕获剂而将阵列官能化。合适的捕获剂的例子包括小分子、抗体和单链DNA。其他捕获剂是本领域技术人员已知的。存在将捕获剂附接至阵列的许多方法。附接方法通常包括最初附接具有末端羧基或氨基的连接体分子，使用标准键合方法将捕获剂键合至所述连接体分子上，如本领域技术人员已知，并且也描述于相关的共同待审的PCT申请号PCT/2011/000052中，以引用方式包括所述申请的公开内容。使用本发明的微电极阵列的合适的应用包括检测小分子生物标记物、蛋白质、DNA/RNA或生物体。
电连接至本发明的微电极阵列通常通过如下方式实现：抵靠电极的部分附接夹子或按压导体(导电糊、线、带)，所述电极的部分不与溶液接触以在微电极阵列的表面上经过。
当本发明的微阵列用作微催化剂阵列时，必要的是首先将合适的键合化学附接至阵列的可官能化的区域。合适的键合化学的附接可以以多种方式实现，包括键合化学的电化学沉积(其中使用导电的连续3D表面层)，以及将可官能化的区域暴露于合适的官能团。合适的官能团可包括金属催化剂(例如铂或钯)、DNA、和导电聚合物(如聚吡咯和聚噻吩)。由此产生的微催化剂阵列的不同表面或多或少地与溶液中的物质反应。响应的组合允许电化学表征所述溶液。
实例
实例1：微电极传感器的计算机建模
在本发明的两个单独的微电极阵列的单个可官能化的区域或尖端上进行一系列计算机建模实验，其中两个微电极阵列25a和25b彼此精确对齐，如图8所示。因此，每个微电极阵列25a和25b充当另一个的对电极。
这些实验的目的在于计算在尖端之间形成的不同形状和尺寸的冷凝液滴的阻抗属性。这取决于缓冲溶液的浓度和在电极之间形成的液滴的尺寸和形状。两个电极之间的总阻抗为在电极-电解质界面处的阻抗和电解质溶液的阻抗之和。为了测量由于系统的几何形状的改变而导致的阻抗改变，通过求解两种不同几何形状的修正拉普拉斯方程而模拟系统的总阻抗。假设不同几何形状的界面阻抗保持恒定，界面反应在模型中不考虑。
在上电极和下电极之间施加1V的AC电势，对于1KHz至1x106KHz的频率范围，由电流分布计算总阻抗。将缓冲液视为电导率为0.02S/m且相对介电常数为80的溶液。结果示于图9至14中，图9至14建模了三个参数，包括电极之间的距离、电极的面积和电解质(作为尖端之间的液滴或作为完全覆盖尖端的溶液)的体积。总之，结果显示，灵敏性与电极之间的距离和电极面积负相关，但未受到微米级的电解质的体积的显著影响。在图9中，显示了两种不同的尖端几何形状。在图9A中，显示了液滴形成，而图9B显示了用电解溶液填充的室。阻抗结果通过电势分布显示(图9和10)。箭头表示了在2D和3D区域中的电流密度矢量。
图11至13显示了各种阻抗测量，而图14显示了两个不同的几何形状的频率相对于阻抗。
对于生物感应应用，假定电极用捕获剂官能化，那么在捕获前后测量阻抗。阻抗的改变主要是由于电极界面处的改变。界面的等效电路模型可由Randle电路提供(忽略由于界面处离子的扩散而导致的沃伯格元件)。具有界面和溶液阻抗的系统的总等效电路示于图15中，域方程和边界条件示于图16中。
使用非法拉第电化学阻抗谱(EIS)测量双层电容的变化(本体储存电荷的能力)。这涉及忽略由于氧化还原反应而导致的任何改变，并测量由于双层厚度的改变而导致的电容改变。为了确定由于双层厚度的改变而导致的系统的总阻抗改变，对于各种双层厚度(Ddl)模拟模型(图17、18和19)对于所有情况，使电荷转移电阻(Rct)等于1M欧姆。结果表明，相比于使用完全浸入的传感器尖端，液滴仅略微更敏感。
检测界面处的改变的第二方式是通过测量界面处的氧化还原反应。当存在由于生物捕获剂而导致的界面改变时，氧化还原反应发生的速率改变。这改变了界面处的电流，其随后改变系统的Rct。对于各种不同的界面，Rct值不同。对于各种Rct，模拟系统的阻抗改变。结果示于图20、21和22中，并显示在更低频率下，液滴提供了略微更好的灵敏度。
计算机建模实验显示，尖端的尺寸和尖端之间的间隙越小，则传感器阵列的灵敏度越大。
设计也经由相互交叉的图案化并排设置工作电极和对电极而得以简化，由此使得电化学装置的不同电极(例如工作电极、对电极和参比电极)能够全部设置于同一微电极阵列传感器芯片上。将并排的电极突出部的电化学相互作用建模，观察到与图8所示的微电极阵列装置类似的结果。因此，总之，阻抗测量与工作电极与对电极之间的距离和工作电极的直径相关(图34)。
实例2：阵列基底、中间结构和材料的形成
如上描述描述了形成具有分离的可官能化的区域或尖端的本发明的阵列的不同的方法。在图3F中，惰性材料7的薄层已在连续3D金属表面之上沉积，以位于3D图案化基底材料2的单独的尖端之间。在图3H中，金属9的厚层已沉积于基底材料2的连续3D表面之上和上面。然而，在两者中，官能化主要在微阵列的3D图案的尖端处发生。
如下描述了根据本发明的第四、第五和第六方面的微阵列的开发。
根据第四和第五方面的阵列的开发：
图23显示了40微米尖端的照片，其压花至PMMA中，并以100微米间隔均匀隔开，且高度为100微米。PMMA(无定形聚合物)为用于本发明的优选基底材料，因为其易于加工，并提供高度限定的三维基底表面。
用于制造传感器的方法(图24)包括如下步骤：
1.金涂布基底，以形成连续3D金表面(或涂布层3)；
2.在单独的尖端之间沉积惰性材料7；
3.将键合化学(-X)附接至仅尖端；以及
4.将Haptan物质附接至尖端。
1.金涂布的聚合物基底制造和清洁
将铬的薄层(2至3mm厚)沉积至PMMA基底上，以用作粘附层。钒也可代替铬用作粘附层。同样地，已知胺和硫醇化学品促进金对表面的粘附。
然后将金溅射至PMMA基底上，以提供图25所示的具有连续3D金表面的电极。通过使电极在1.65V vs.Ag/AgCl下保持在0.5M H2SO4中达15s，然后在0V至1.65V之间循环，电化学清洁电极。图26显示了典型的CV，稳定的金氧化和还原峰分别在1.15V和0.9V，由此提供金已沉积于PMMA基底上的支持。由此形成的金涂布层3为约7至约40nm之间厚。随后通过激光划线而将金轨迹限定至金中。互相交叉的轨迹20的例子示于图27中(在图4B和C、图5A和B和图6F中显示为20)。激光图案将微阵列的单独的区域彼此电分离，从而在单个微阵列中形成超过一个电极。
2.在单独的尖端之间沉积惰性材料7
使用三种分别的方法将惰性材料沉积至连续3D金表面上，以充当尖端之间的分离层：
A.在整个结构上沉积光阻层(SU-8)，之后反应性离子蚀刻以暴露金尖端；
B.在整个结构上沉积羟基化的自组装单层(SAM-OH)，并通过摩擦而物理去除尖端区域；以及
C.用合适粘度的油漆层涂布金涂布的基底，以在交联之前溢出尖端。这产生被填充的尖端之间的凹处，且尖端上的金表面暴露。
所有三种方法均产生突出至惰性材料之外的金尖端。
A.SU-8光阻层的沉积
将100微米厚的SU-8的层施用至金涂布的基底的10cm晶片，所述晶片在之前已激光划线成1cm相互交叉的传感器芯片(图5C)。然后SU-8在紫外光下交联，并通过反应性离子蚀刻受控蚀刻。发现这提供了对SU-8聚合物层的厚度的极好控制以及极清洁的金尖端。图35B显示了两个相邻的尖端。在右手侧显示的尖端具有露出的金，而在左手侧显示的尖端具有电化学沉积于金上的羧基化的聚三噻吩层。图35A显示了相互交叉的阵列的相邻轨迹，其中交替的轨迹具有沉积于尖端上的羧基化的聚三噻吩。
B.自组装单层(SAM)的沉积
自组装单层(SAM)是本领域熟知的，并通常通过如下方式自发地在基底上形成：“头部基团”化学吸附于基材上，之后缓慢组织“尾部基团”。
由烷基醇和HS(CH2)6OH取代的三噻吩为用于本发明中的合适的羟基化自组装单层的例子。
使微电极的连续3D金表面经受在铁氰化钾(K3FeCN6)溶液中的循环伏安法。CV显示分别在0.35V和0.15V处的标准铁氰化物氧化和还原峰。然后将电极浸入含有在1:1乙醇/水溶液中的5mM SAM-OH的溶液中。然后定期取出电极，用水洗涤，并使其经受在具有KCl支持电解质的5mM铁氰化钾溶液中的循环伏安法(图28)。CV显示随着电极浸入SAM溶液中的时间长度增加，铁氰化物峰逐渐消失，从而表明SAM逐渐吸附至电极的连续3D金表面上。
在20分钟时间之后，电流达到稳态值，显示电极由SAM饱和。在20分钟的SAM吸附之后的电极的CV具有与在2小时的SAM吸附之后的电极的CV类似的特性。
通过在玻璃显微镜载片上摩擦尖端而物理去除SAM-OH，从而产生暴露的尖端上的金。在5mM铁氰化钾溶液中的CV在显著降低的电流处显示典型的还原氧化峰。这表明仅有尖端上的金被暴露。
可从金涂布的基底上去除SAM，从而允许用新的SAM新涂布基底。因此，本发明的阵列可使用多次而不会使阵列劣化。
C.用环氧树脂涂层涂布金涂布的基底
图29显示了在尖端之间的凹处中具有环氧树脂层的金涂布的基底材料。环氧树脂层的稠度提供了足够的时间以使环氧树脂在交联之前溢过金尖端。
在5mM铁氰化钾溶液中的CV显示了典型的还原氧化，并且证实了金尖端是未经涂布的。
3.将键合化学(-X)附接至尖端上
将键合化学(-X，参见图24)附接至基底的SU-8、SAM-OH或环氧树脂涂布的连续3D金表面的尖端。当SU-8或环氧树脂涂层用作惰性材料7时，键合化学的附接通过如下方式实现：将羧基化的聚三噻吩或活化的聚三噻吩电化学沉积至尖端上(图30B和C)。尽管图30C显示了将不同的探针受控电化学沉积至导电聚合物以用于捕获剂的多重化，但如对本领域技术人员显而易见的，这也可通过使用羧基SAM并改变不同工作电极的电势而实现。当SAM-OH用作惰性材料7时，键合化学的附接通过将尖端暴露于SAM-COOH而实现(图30A)。在每种情况中，这获得-COOH或-NH2基团在每个尖端的端部处的附接。使用由羧基封端的侧链取代的三噻吩(或吡咯)也允许在限定尖端处选择性地添加键合基团，因为其可在那些尖端上电化学聚合。
为了测试将键合化学附接至尖端上的过程的选择性，经由适当的连接体化学而共价附接1微米的活化聚苯乙烯珠粒。
图31示出了胺官能化的尖端的过程(A)。使胺化的基底暴露于双官能连接体溶液(6mg连接体/0.5ml PBS)，并在室温下摇动45分钟。在洗涤之后，将基底浸入含有蓝色H2N-珠粒溶液(在0.5ml PBS中的30μl珠粒)的溶液中，并在室温下摇动1h。蓝色珠粒附接至尖端的阵列上(A)和单个尖端上(B)在图32中显示。可使用目测或电化学(例如电阻、CV或阻抗)技术来检测何种物质键合至阵列。
4.将Haptan物质附接至尖端上
一旦确定附接化学已键合至阵列的尖端，即可使用标准连接体化学以附接多种haptan，包括但不限于抗体、DNA和细胞。
作为一个示例，如下显示了方法的使用以制造用于黄体酮(P4)的传感器。步骤包括：
1.将P4附接至卵清蛋白上以形成缀合物；
2.将NH2取代的阵列浸入双官能连接体溶液(6mg连接体/0/5ml PBS)中，并在室温下摇动45分钟以提供活化阵列(I)；
3.添加P4-PEG-OVA(0.4ml的在0.2ml PBS中的溶液)，并使其在摇动下反应2小时，以提供Haptan官能化的阵列(II)；以及
4.将阵列暴露于P4第一抗体，然后暴露于具有附接的珠粒的第二抗体(III)。第二抗体珠粒缀合物的附接允许目测确定第一抗体的成功键合。
根据第六方面的阵列的开发：
根据本发明的第六方面的阵列通过如下方式制得：将金的薄层(7nm)溅射至聚合物基底上，将镍的厚层(1mm)电镀至金上，分离镍层和聚合物层，用金给镍溅射镀膜。图33显示了1微米金涂布的镍阵列的SEM。
所述过程提供了具有与根据本发明的第四和第五方面而形成的阵列的金表面类似的金表面的基底，如图25所示，所述基底可以以相同的方式用惰性材料涂布。
根据本发明的第六方面的阵列由于金属底部的厚度而具有更稳固的优点。而且，金属层可激光划线以分离尖端的组，从而用于分离的区域的选择性官能化。对于使用电化学检测来制备传感器，所述划线能力为一个优点，因为其允许电极和那些电极之间的间隙在单个芯片上限定并限定至激光的精确度。所述方法广泛用于制造广泛范围的电化学传感器(包括用于监测糖尿病的葡萄糖的那些)，并显著简化了量产。
使用上述过程，也已产生包括3微米尖端(在其底部25微米)、0.2微米尖端(在其底部1.5微米)和10nm尖端(在其底部160nm)的阵列。已发现，对于阵列的灵敏度，更小的尖端尺寸是有利的。
实例3：在多重化试验中单个微阵列的使用
使用激光划线以分离阵列的单独的微电极，从而形成典型的DNA或RNA微阵列的电化学形式(图5、27和35)。也分离微电极的组以在更大的阵列内形成更小的微电极阵列，由此构造多个工作电极、参比电极和对电极的平台。这使得在单个传感器芯片或阵列上的多重化成为可能(如图6F所示)。
例如，一种传感器芯片设计在八个工作电极中的每一个上用不同的捕获剂官能化，以在一个芯片上构成肝功能指数(liver panel)。所用的抗体分别在工作电极1至8上对ALT、AST、ALP、GGT、LDH、Hep A、Hep B x-抗原和全长Hep C E2蛋白质具有亲合力。将酶(葡糖氧化酶)连接至工作电极9，以用于检测血清葡萄糖。第10个工作电极为氧化还原电极，以检测溶液中的未附接的胆红素浓度。
在另一实例中，一个工作电极阵列用与srm基因信使RNA互补的RNA官能化，第二工作电极用用于靶向微RNA检测的srm的3’UTR官能化，且第三工作电极用对抗srm基因产物亚精胺合成酶的抗体官能化。
如上描述了在基底材料上形成阵列，所述基底材料包括毫米至纳米级的所需图案和/或形状中精确限定的可官能化的区域。
上文描述了本发明，包括其优选形式。对于本特定领域技术人员易于显而易见的修改和改变旨在包括于所述本发明的精神和范围内。
除非上下文明确相反要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”等以包括的方式(相对于以排除或穷举的方式)解释，即以“包括但不限于”的方式解释。

Claims (10)

1.一种微阵列结构，其包括基底材料层、在所述基底材料层上的连续三维(3D)表面层和惰性材料，所述连续三维(3D)表面层能够官能化以用作阵列；
其中所述结构包括尺寸为毫米至纳米的精确限定且可官能化的分离的区域；且
其中所述可官能化的区域为所述连续3D表面层的一部分，并由所述惰性材料分离，但通过所述连续3D表面层在所述结构内互连。
2.根据权利要求1所述的微阵列结构，其中所述连续3D表面层由导电材料或碳基材料形成。
3.根据权利要求1所述的微阵列结构，其中所述惰性材料也是绝缘材料。
4.根据权利要求1所述的微阵列结构，其中所述微阵列结构能够被官能化以作为微电极传感器阵列和/或微催化剂阵列。
5.根据权利要求1所述的微阵列结构，其中所述连续3D表面层从所述惰性材料突出，使得所述可官能化的区域暴露于所述惰性材料之上。
6.根据权利要求1所述的微阵列结构，其中所述惰性材料和所述可官能化的区域形成包括暴露的可官能化的区域的二维(2D)表面。
7.一种用于形成权利要求1所述的微阵列结构的方法，所述方法包括如下步骤：获取中间结构，所述中间结构包括基底材料层和在所述基底材料层上的连续3D表面层，所述基底材料层包括毫米至纳米级的精确限定的3D图案，所述连续3D表面层能够官能化以在所述图案的至少部分之上用作阵列；和用惰性材料填充所述中间结构上的3D图案的尖端之间的单独的空间以提供表面，所述3D图案的尖端通过所述表面或从所述表面突出或暴露；其中所述尖端形成可官能化的区域，所述可官能化的区域由所述惰性材料分离，但通过所述连续3D表面层在所述结构内互连，并能够官能化。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述尖端的顶部能够被切去以与所述惰性材料的表面齐平，从而形成包括可官能化的区域的2D表面。
9.一种用于形成能够官能化以作为阵列的结构的方法，所述结构包括连续3D表面层，并具有毫米至纳米级的精确限定的可官能化的区域的3D图案，所述方法包括如下步骤：
a.提供中间结构，所述中间结构包括基底材料层和在所述基底材料层上的连续3D表面层，所述基底材料层包括毫米至纳米级的精确限定的3D图案，所述连续3D表面层能够官能化以在所述图案的至少部分之上用作阵列；
b.电镀所述中间结构的连续3D表面层，以形成覆盖所述中间结构上的3D图案的尖端的金属层；
c.分离所述金属层和所述中间结构的基底材料，以形成金属负结构，所述金属负结构包括所述中间结构上的3D图案的负像；
d.用惰性材料回填所述金属负结构上的尖端之间的空间以提供惰性表面，所述尖端通过所述惰性表面或从所述惰性表面突出或暴露；
其中所述可官能化的区域由所述惰性材料分离，但在所述结构内互连。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述尖端的顶部能够被切去以与所述惰性材料的表面齐平，从而形成包括可官能化的区域的2D表面。
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