CN103951562B - 一种绿原酸晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种绿原酸晶型，该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90.00°，Z＝8，晶胞体积为本发明还提供了该晶型的制备方法和用途。本发明晶型稳定性良好，在凉暗处贮存48个月内无明显变化，各项指标均符合原料药相关要求。本发明提供的结晶工艺，不仅能够将不同纯度的原料制备得到相同的绿原酸晶型，并且还能显著降低原料中的溶剂残留，提高产品的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种绿原酸新晶型。
背景技术
绿原酸(chlorogenicacid)，又名3-Ｏ-咖啡酰奎宁酸(3-Ｏ-caffeoylquinnicacid)，是广泛存在于植物中的一种多酚类化合物，其中在忍冬类、杜仲、咖啡等植物中的含量较高。绿原酸具有较强的抗变态反应、调节体内血糖、清除氧自由基及抗癌抗HIV等作用，由于其疗效显著、毒副作用小而引起广泛研究。
对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。
吴玲玲等以中国药品生物制品检定所购买的绿原酸对照品为原料，进行了晶体结构研究，发现批号110753的绿原酸对照品属于斜方晶系，Pna21空间群，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，晶胞内分子数(Z)＝4，晶胞体积为(吴玲玲，等，X射线衍射的绿原酸晶体结构解析，中国实验方剂学杂志，2010年16卷17期)。该文献中并未进一步说明该晶型的有益效果以及制备方法等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿原酸晶型。本发明的另一目的在于提供该晶型的制备方法。
本发明提供了一种绿原酸晶型，该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝8，晶胞体积为
更进一步地，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1或2所示。
上述晶型目前还未见相关的制备方法，基于此，本发明还提供了上述晶型的制备方法，它包括如下方法之一：
方法一：取纯度在98％以上的绿原酸，加水溶解，过滤，滤液经冷冻干燥，即得绿原酸晶型；
方法二：取纯度在90％以上的绿原酸，加水溶解，一次过滤，滤液在环境温度0℃以下冷却至5℃--20℃，二次过滤，滤渣经冷冻干燥，即得绿原酸晶型。
方法二的绿原酸原料纯度在90％以上，它包括了方法一中纯度98％以上的绿原酸原料，即纯度在98％以上的绿原酸也能够通过方法二制备得到本发明绿原酸晶型。本发明选用的绿原酸原料，可以通过购买市售商品得到，也可以根据现有技术纯化得到，只要保证绿原酸纯度在本发明要求的范围内即可。
“滤液在环境温度0℃以下冷却至5℃--20℃”，这一操作中，可以使用冰箱的冷冻功能，也可以使用其他方式，如冰水浴、液氮等。
进一步地，方法一或二中，加水溶解的温度为5℃-70℃。
进一步地，方法一中，加水溶解至绿原酸浓度为10mg/ml-2g/ml；方法二中，加水溶解至绿原酸浓度为20mg/ml-2g/ml。
进一步地，方法一或二中，过滤所用滤器的孔径为0.22μm-200μm。
本发明所用滤器，指对液体进行过滤的器具，它是一种多孔性物品或物质(如布、纸、膜等)，作为一种介质用来从所通过的液体中分离出悬浮物质或溶解杂质或色素物质等，其滤器形式可以是常见的滤膜或者滤芯，但不排除上述两种形式。
进一步地，方法一中，过滤所用滤器为滤膜或滤芯；方法二中，一次过滤所用滤器为滤膜或滤芯，二次过滤所用滤器为滤膜。
进一步地，方法一中，过滤温度为5℃-70℃；方法二中，一次过滤的温度为5℃-70℃，二次过滤的温度为0℃-25℃。
进一步地，方法一中，冷冻干燥的条件为：预冻温度在-20℃--50℃，预冻时间为1h-8h，干燥温度由-20-℃--50℃升至30℃，升温时间8h-48h，在30℃下再干燥时间1h-12h，冷冻期间真空度为5Pa-40Pa；
方法二中，冷冻干燥的条件为：预冻温度为-10℃--30℃，预冻时间为1h-5h，干燥温度由-10℃--30℃升至30℃，升温时间8h-48h，在30℃下再干燥时间1h-12h，冷冻期间真空度为5Pa-40Pa。
众所周知，相同化学药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的温度参数变化而产生不同的晶型固体物质；相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，晶体中所含有的结晶溶剂种类与数量参数变化、晶体中所含有的结晶水数量与位置参数变化、晶体中所含有药物分子立体手性参数变化以及晶体中所含药物分子自身构象参数变化，都可能产生不同的晶型(《晶型药物》，吕扬，人民卫生出版社，2009年第1版，第24～25页)。由此可见，即便是相同的原料，不同结晶方法、参数条件等制备得到的晶型结构是无法预期的。
对于本发明而言，方法一、方法二使用的原料纯度可能不同，并且，过滤方法、冷冻干燥等条件也存在差异，因此，在没有相应数据比较的情况下，两种方法制备的晶型结构是否相同也是无法预知的。本发明通过X-射线粉末衍射数据对两种方法所得晶型进行了比较，结果意外地发现，两种方法所得晶型结构相同，属于同一晶型。
另外，在方法二制备晶型过程中，意外地发现，将第一次过滤液在5℃--20℃冷却后，再经二次滤过，可以有效提高绿原酸产品纯度，将纯度在90％以上且低于98％的绿原酸粗品，纯化至纯度高达98％以上的纯品，因此，本发明还提供了一种绿原酸的纯化方法，它包括如下操作：
取纯度在90％以上且低于98％的绿原酸粗品，加水溶解，一次过滤，滤液在环境温度0℃以下冷却至5℃--20℃，二次过滤，滤渣经冷冻干燥，即得纯度在98％以上的绿原酸纯品。
进一步地，加水溶解的温度为5℃-70℃。
进一步地，加水溶解至绿原酸浓度为20mg/ml-2g/ml。
进一步地，过滤所用滤器的孔径为0.22μm-200μm。
进一步地，方一次过滤所用滤器为滤膜或滤芯，二次过滤所用滤器为滤膜。
进一步地，一次过滤的温度为5℃-70℃，二次过滤的温度为0℃-25℃。
进一步地，冷冻干燥的条件为：预冻温度为-10℃--30℃，预冻时间为1h-5h，干燥温度由-10℃--30℃升至30℃，升温时间8h-48h，在30℃下再干燥时间1h-12h，冷冻期间真空度为5Pa-40Pa。
本发明的优点在于：
(1)本发明提供的绿原酸晶型，产品稳定性良好，在凉暗处贮存48个月内无明显变化，各项指标均符合原料药相关要求；
(2)本发明提供的结晶工艺，不仅能够将不同纯度的原料制备得到相同的绿原酸晶型，并且还能显著降低原料中的溶剂残留，提高产品的安全性。
(3)在方法二制备晶型过程中，意外地发现，将第一次过滤液在5℃--20℃冷却后，再经二次滤过，可以有效提高绿原酸产品纯度，将纯度在90％以上且低于98％的绿原酸粗品，纯化至纯度高达98％以上的纯品。另外，二次过滤时，通过将滤渣和滤液分离的方式，有效除去了大量水分，后期在冷冻干燥时，其干燥时间可以比方法一更短，干燥成本也可以更为低廉，同时，方法二所用原料纯度可以更低，适用性更广，因此，本发明中也可以优选方法二为绿原酸晶型的制备方法。
(4)本发明提供的绿原酸纯化方法，通过冷却、过滤等操作，就能够显著提高绿原酸纯度至98％以上，为高纯度绿原酸的制备提供了新的选择。
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员根据本发明作出各种改变和替换，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
附图说明
图1实施例1制备的绿原酸晶型的X-射线粉末衍射图
图2实施例2制备的绿原酸晶型的X-射线粉末衍射图
具体实施方式
实施例1本发明绿原酸晶型的制备方法
工艺路线：配液——过滤——冻干
(1)配液：取纯度在98％以上的绿原酸，加纯化水或注射用水配制成绿原酸浓度为10mg/ml-2g/ml溶液，溶解温度为5℃-70℃；
(2)过滤：将配制好的绿原酸水液用孔径为0.22μm-200μm的滤膜或滤芯过滤，过滤温度5℃-70℃，收集滤液；
(3)冷冻干燥：取滤液置冻干机中进行冷冻干燥，预冻温度在-20℃--50℃，预冻时间为1h-8h，真空度5Pa-40Pa，干燥温度由-20-℃--50℃升至30℃，升温时间8h-48h，在30℃下再干燥时间1h-12h。冷冻干燥后，即得本发明绿原酸晶型。
将实施例1制备的晶型进行检测，其相关数据如下：
一、单晶X射线衍射
表1
二、粉末X射线衍射
仪器型号：PhilipsMRDX射线衍射仪(英国)
检测依据：国际衍射数据中心(ICDD)发行的粉末衍射依据
测试条件：靶材料Cu/石墨；管电压：40KV；管电流30mA；范围0.00-60.00(Deg)；扫描速度：2Deg/min
检测结果如图1所示。
实施例2本发明晶型的制备方法
工艺路线：溶解——过滤——冷冻——过滤——收集滤渣——冻干
(1)溶解：取纯度在90％以上的绿原酸，加纯化水或注射用水配制成绿原酸浓度为20mg/ml-2g/ml溶液，溶解温度为5℃-70℃；
(3)过滤：将配制好的绿原酸水液，用孔径为0.22μm-200μm滤膜或滤芯过滤，过滤温度5℃-70℃，收集滤液；
(4)冷冻：将滤液在环境温度0℃以下冷却至5℃--20℃；
(5)过滤：将冷冻后的滤液用孔径为0.22μm-200μm滤膜过滤，过滤温度0℃-25℃，收集滤渣；
(6)冷冻干燥：取滤渣置于冻干机中进行冷冻干燥，预冻温度-10℃--30℃，预冻时间为1h-5h，干燥温度由-10℃--30℃升至30℃，真空度5Pa-40Pa，升温时间8h-48h，在30℃下再干燥1h-12h，；冷冻干燥后，即得本发明绿原酸晶型。
将实施例2制备的晶型进行检测，其相关数据如下：
粉末X射线衍射
仪器型号：PhilipsMRDX射线衍射仪(英国)
检测依据：国际衍射数据中心(ICDD)发行的粉末衍射依据
测试条件：靶材料Cu/石墨；管电压：40KV；管电流30mA；范围0.00-60.00(Deg)；扫描速度：2Deg/min
检测结果如图2所示。
将图1、2对比可知，其粉末衍射图中的衍射峰所在2θ角度基本相同，证明实施例1、2所得晶型相同。
同时，经HPLC检测，实施例2所得晶型中，绿原酸纯度在98％以上。基于这一纯度结果，发明人反复分析发现，只要样品纯度达到90％以上，经过两次过滤后，其滤渣干燥后的产品中绿原酸纯度均可以达到98％以上，这就表明，实施例2中经冷冻、再过滤操作，可以有效除去杂质含量，提高绿原酸纯度。
另外，实施例2制备方法中，经过冷冻、再过滤操作所得的滤渣，即为冷冻干燥所得晶型的中间体。二次过滤时，通过将滤渣和滤液分离的方式，有效除去了大量水分，后期在冷冻干燥时，其干燥时间可以比实施例1更短，干燥成本也可以更为低廉。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1本发明绿原酸晶型的稳定性考察
1、长期稳定性实验
取实施例1制备的绿原酸晶型，按市售包装，于18±2℃，相对湿度60±10％的条件下，于3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月和48月末取样检测，并于12月、24月、36月和48月末用显微镜法进行晶型检查。结果见下表。
表2长期稳定性实验结果(0～12月)
表3长期稳定性实验结果(18～48月)
此外，3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月和48月取样时观察了铝塑复合膜内外表面性状，结果均无明显变化；12月、24月、36月和48月末用显微镜法进行晶型检查，结果各时间点均为单一片状晶体。
由上述数据可以看出:本发明绿原酸晶型比旋度基本无变化；干燥失重无明显变化；有关物质含量逐渐略有增加，但仍在标准范围内；绿原酸含量逐渐略有降低，但仍在标准范围内。上述结果表明，本发明制备的绿原酸晶型稳定性良好
试验例2本发明绿原酸晶型的溶残实验考察
取乙腈适量，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺制成每1ml含5mg的溶液，作为内标溶液；取乙酸乙酯适量，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺制成每ml含乙酸乙酯5mg的溶液，精密量取1ml，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液1ml，加N，N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取取实施例1及2制备的绿原酸晶型约0.5g以及各实施例制备前样品各约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液1ml，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照气相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录VE)，用30m毛细管柱，以50％苯基甲基聚硅氧烷为固定液，涂布厚度为1μm，柱温80℃，精密量取对照溶液和供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图。按内标法以峰高比计算，结果见下表：
表4样品制备前后溶残实验结果
由表4实验数据可以看出，本发明绿原酸晶型的制备方法能够有效除去样品中的溶剂残留，并使制备后样品中的溶残符合中国药典标准。
Claims (5)
1.一种绿原酸晶型，其特征在于：该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝8，晶胞体积为所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1或2所示。
2.权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于：它包括如下方法之一：
方法一：取纯度在98％以上的绿原酸，加水溶解，过滤，滤液经冷冻干燥，即得绿原酸晶型；
方法二：取纯度在90％以上的绿原酸，加水溶解，一次过滤，滤液在环境温度0℃以下冷却至5℃--20℃，二次过滤，滤渣经冷冻干燥，即得绿原酸晶型；
方法一或二中，加水溶解的温度为5℃-70℃；
方法一中，加水溶解至绿原酸浓度为10mg/ml-2g/ml；方法二中，加水溶解至绿原酸浓度为20mg/ml-2g/ml；
方法一中，过滤温度为5℃-70℃；方法二中，一次过滤的温度为5℃-70℃，二次过滤的温度为0℃-25℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：方法一或二中，过滤所用滤器的孔径为0.22μm-200μm。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：方法一中，过滤所用滤器为滤膜或滤芯；方法二中，一次过滤所用滤器为滤膜或滤芯，二次过滤所用滤器为滤膜。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：方法一中，冷冻干燥的条件为：预冻温度在-20℃--50℃，预冻时间为1h-8h，干燥温度由-20℃--50℃升至30℃，升温时间8h-48h，在30℃下再干燥时间1h-12h，冷冻期间真空度为5Pa-40Pa；
方法二中，冷冻干燥的条件为：预冻温度为-10℃--30℃，预冻时间为1h-5h，干燥温度由-10℃--30℃升至30℃，升温时间8h-48h，再干燥1h-12h，真空度5Pa-40Pa。
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