CN103933430A - 慢性乙型肝炎药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种慢性乙型肝炎药物及其制备方法。药物包括北沙参、麦冬、生地黄、枸杞子、太子参、五味子、黄芪、柴胡、茵陈、当归、丹参、赤芍、三七、三棱、炙鳖甲、苦参、大黄、甘草。本发明的药物具有滋养肝肾、疏肝理气、活血化瘀的作用，适用于肝肾阴虚型慢性乙型肝炎，能明显改善肝功能，减轻肝纤维化，降低血降子—球蛋白水平，值得在临床中推广应用。

Description

慢性乙型肝炎药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药组合物技术领域，更具体涉及一种慢性乙型肝炎药物及其制备方法。 

背景技术

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种常见传染病，全世界乙型肝炎病毒感染者约3.5亿人，中国感染者约1.2亿，每年有约100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌。 

慢性乙型肝炎属于祖国医学“黄疸”、“胁痛”、“肝瘟”、“积聚”等范畴，其病机为湿热疫毒内侵，肝络疲阻，以致正气亏损、气血失调，各方面相互联系、相互影响。慢性乙型肝炎反复活动长久不愈，甚至已有早期肝硬化的可能时，多出现肝肾阴虚证候，临床表现为胁肋隐痛、腰膝酸软、头晕目眩，两目千涩，失眠多梦，耳鸣如蝉，五心烦热，男子遗精，女子经少经闭.舌体瘦，舌质红，舌面少津或有裂纹，无苔或剥苔，脉沉数无力.有研究显示，肝肾阴虚证多为慢性肝病中、后期的常见证候之一 

慢性乙型肝炎是一种发病率高、病程长、易反复的常见病，现代医药对CHB的治疗手段主要包括保肝、降酶、抗病毒等，但存在一定的副作用，易耐药、易反复、价格昂贵等不足。中医将本病归属“胁痛”、“黄疸”、“积聚”等范畴，其病机为湿热疫毒内侵，肝络疲阻，以致正气亏损、气血失调，各方面相互联系、相互影响。慢性乙型肝炎反复活动长久不愈，甚至已有早期肝硬化的可能时，多出现肝肾阴虚证候，临床表现为胁肋隐痛、腰膝酸软、头晕目眩，两目千涩，失眠多梦，耳鸣如蝉，五心烦热，男子遗精，女子经少经闭.舌体瘦，舌质红，舌面少津或有裂纹，无苔或剥苔，脉沉数无力.有研究显示，肝肾阴虚证多为慢性肝病中、后期的常见证候之一。

中医药在治疗慢性乙型肝炎领域中应用多年，乙显示出其抗病毒、调整免疫、改善肝功能、防治肝纤维化，补肝、肾、脾等整体疗法的优势，病毒肝炎多由湿、热、瘀、虚4种情况所致。慢性乙型肝炎是由急性肝炎治疗不当引起的，大多患者脏腑功能失调，虚实夹杂，因此治疗时需辩证论治。慢性乙型肝炎在中医上可分为：肝肾阴虚证、肝胆湿热证、湿邪困脾证、肝郁气滞证、肝郁脾虚证、肝郁血癖证、脾肾阳虚证、热毒炽盛证等八种，其中肝肾阴虚型是最常见的中医证型之一，肝肾阴虚型乙型肝炎中医的诊断标准主症:胁肋隐痛，腰膝酸软，口干咽燥，手足心热，舌红，苔少或无。次症:低热，头昏目眩，两目干涩，失眠多梦，脉弦细数。 

本发明通过滋养肝肾、疏肝理气、活血化瘀等加以治疗，临床显示出治疗的有效性和安全性。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种中药，用于治疗慢性乙型肝炎，尤其是肝肾阴虚型慢性乙型肝炎。本发明还要提供这种中药的制备方法。 

发明人为此提供如下技术方案。 

一种治疗肝肾阴虚型慢性乙型肝炎的药物，包括北沙参、麦冬、 生地黄、枸杞子、太子参、五味子、黄芪、柴胡、茵陈、 当归、丹参、赤芍、 三七、 三棱 、炙鳖甲、 苦参、大黄、甘草。这十八味药物的组合名称为参麦疏肝散。这十八味药物配比优选为：北沙参 5g、 麦冬5g 、生地黄10g 、枸杞子5g、 太子参 4g 、五味子4g、黄芪4g 、 柴胡4g 、茵陈5g、 当归4g、 丹参4g、赤芍4g 、三七5g、 三棱 3g、炙鳖甲3g 、苦参4g 、大黄4g 、甘草3g。 

为便于病人服用，有必要将上述中药制成中成药。为此提供如下制备方法。 

本发明药物的制备方法：将麦冬、太子参 、五味子、 丹参、赤芍、三七醇提并浓缩，其药渣与北沙参、生地黄、枸杞子、黄芪、柴胡、茵陈、 当归、三棱 、炙鳖甲、 苦参、大黄、甘草水提浓缩，醇沉，取上清液浓缩，合并两种浓缩物，即得。 

更具体的制备方法，将麦冬、太子参 、五味子、 丹参、赤芍、三七加入10倍量70%乙醇提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩到相对密度为1.30-1.35的稠膏，药渣与北沙参、沙参、生地黄、枸杞子、黄芪、柴胡、茵陈、 当归、三棱 、炙鳖甲、 苦参、大黄、甘草加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.15的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，静置24小时，倾取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.35的稠膏，合并上述稠膏，即得。 

所得的稠膏还可以制成各种剂型，比如颗粒剂。 

颗粒剂其中一个具体制备方法为：所得混合稠膏再加入加入糊精、可溶性淀粉、甜菊素，制成颗粒，并干燥。这些辅料都也可选用其他药学尚可接受的辅料。 

颗粒剂也可以进一步制备成片剂、胶囊剂等。 

上述稠膏也可制成口服溶液剂。 

  如下是本发明药物的方解。 

北沙参养阴清肺、益胃生津。麦冬养阴生津、润肺清心，两药为常用药对，共为君药，养阴生津，滋益肝肾，生地黄清热活血、养阴生津。枸杞子补肾益精，养肝明目，润肺生津。太子参补益脾肺，益气生津。五味子敛肺止咳，补肾宁心，益气生津。助君药养阴生津，滋补肝肾为臣药。黄芪补气固表，利水退肿，托毒排脓，生肌。柴胡和解表里，疏肝升阳。茵陈清湿热，退黄疸为臣药，共为疏肝理气。当归补血、活血、调经止痛。丹参活血调经、祛痰止痛。赤芍行淤、止痛、凉血、消肿。三七散瘀止血、消肿定痛。三棱破血、行气、消积止痛。炙鳖甲滋阴潜阳，软肾散结，退热除蒸。苦参清热燥湿、杀虫、利尿。大黄泻热通肠，凉血解毒，逐淤通经。甘草补脾益气，清热解毒，缓急止痛，调和止痛，共为佐使药。 

本发明的优点和有益效果 

本发明提供治疗慢性乙型肝炎的中药制剂，根据晚清温病学家柳玷“肾虚伏气”理论为基础，结合现代医药发病机制，吴氏肝病多位传人与很多著名专家根据长期临床实践，根据证型对处方不断改进，制成参麦疏肝散，用于治疗慢性乙型肝炎，在改善临床症状，保肝降酶退黄方面取得了很好的效果，且无明显毒副作用。

本发明提供的中药制剂经过大量试验证明，工艺稳定、可行、质量全面可控，药理毒理研究证明疗效确切、安全无毒，且临床用药广泛，是治疗慢性肝炎理想的口服药物，参麦疏肝散在改善临床症状，保肝降酶，退黄方面疗效显著。 

具体实施方式

实施例1：

1、组方

北沙参 166.7g   麦冬166.7g    生地黄333.3g    枸杞子166.7g     太子参133.3g 五味子133.3g   黄芪133.3g     柴胡133.3g      茵陈166.7g       当归133.3g 丹参133.3g     赤芍133.3g      三七166.7g     三棱 100g        炙鳖甲100g 苦参133.3g     大黄133.3g      甘草100g

2、制法

以上十八味， 麦冬、太子参 、五味子、 丹参、赤芍、三七加入10倍量70%乙醇提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩到相对密度为1.32（80℃热测）的稠膏，药渣与北沙参等其余十二味加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15（80℃热测）的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，静置24小时，倾取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.31（80℃热测）的稠膏，合并上述稠膏，加入糊精、可溶性淀粉、甜菊素适量，减压干燥，粉碎成细粉，混匀，加乙醇适量，制成颗粒1000g。

所得颗粒分装成10g/袋（相当于药材26.7g/袋） 

样品制备的关键工艺数据

合计药材：2666.7g

稠膏量（g）	630
		稠膏相对密度（80℃）	1.31
糊精（g）	300
		可溶性淀粉（g）	300
甜菊素（g）	5
		制成颗粒（g）	1000

3、质量控制

取制得颗粒按如下方法检测

3.1麦冬含量测定

  对照品溶液的制备：取鲁斯可皂苷元对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含50ug的溶液，即得。

  标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml,分别置具塞试管中，于水浴中挥干溶剂，精密加入高氯酸10ml，摇匀，置热水中保温15分钟，取出，冰水冷却，以相应的试剂为空白，照紫外—可见分光光度法（附录V A），在397nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。 

  测定法：取本品细粉约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，加热回流2小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，回收溶剂至干，残渣加水10ml使溶解，用水饱和正丁醇振摇提取5次，每次10ml，合并正丁醇液，用氨试液洗涤2次，每次5ml，弃去氨液，正丁醇液蒸干。残渣用80%甲醇溶解，转移至50ml量瓶中，加80%甲醇至刻度，摇匀。精密量取供试品溶液2~5ml，置10ml具塞试管中，照标准曲线的制备项下的方法，自“于水浴中挥干溶剂起”，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中鲁斯可皂苷元的重量，计算，即得。 

  本品每袋以麦冬总皂苷以鲁斯可皂苷元（C₂₇H₄₂O₄）计，不得少于0.3mg。 

地黄TLC

  取本品粉末10g，加甲醇20ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。另取梓醇对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇—水（14:6:1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茴香醛试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

五味子TLC

取本品粉末10g，加三氯甲烷20ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为供试品溶液。另取五味子对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取五味子甲素对照品，加三氯甲烷制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各2ul，分别点于同一硅胶GF₂₅₄薄层板上，以石油醚（30~60℃）—甲酸乙酯—甲酸（15:5:1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

黄芪TLC

  取本品粉末15g，加甲醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液加于中性氧化铝柱（100~120目，5g，内径为10~15mm）上，用40%甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗涤2次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇—水（13:7:2）的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯（365nm）下显相同的橙黄色荧光斑点。

三七TLC

  取本品粉末10g，加水5滴，搅匀，再加以水饱和的正丁醇5ml，密塞，振摇10分钟，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量以正丁醇饱和的水，摇匀，放置使分层（必要时离心），取正丁醇层，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rb1对照品、人参皂苷Re对照品、人参皂苷Rg1对照品及三七皂苷R1对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述两种溶液各1ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—乙酸乙酯—甲醇—水（15:40:22:10）10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸溶液（1→10），在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯（365nm）下检视，显相同的荧光斑点。

当归TLC

取本品粉末10g，加乙醚20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取当归对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷—乙酸乙酯（4:1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

实施例2：临床研究 

全部资料均为2006年8月至2008年2月安徽省红十字心血管病医院门诊与住院病房收治的，符合慢性乙型肝炎西医诊断轻、中度标准及中医肝肾阴虚证诊断标准的患者120例。

 1、病例选择标准

1.1、西医诊断标准：符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准。

1.2、中医证候诊断标准 

1.2.1 肝肾阴虚证

主症:胁肋隐痛，腰膝酸软，口干咽燥，手足心热，舌红，苔少或无。

次症:低热，头昏目眩，两目干涩，失眠多梦，脉弦细数。 

1.2.2湿邪困脾证 

主症:脱闷腹胀，或身目俱黄，黄色晦暗，口淡不欲饮，大便稀澹，脉弦滑数。

次症:胁肋疼痛，头重身困，恶心呕吐，食欲不振，脉弦滑或濡缓。 

1.2.3肝郁气滞证 

主症:胁肋胀痛，脱痞腹胀，恶心暖气，脉弦。

次症:食欲不振，烦躁易怒，时时太息。 

1.2.4肝郁脾虚证 

主症:胁肋胀痛，食后腹胀或腹胀午后加重，倦怠乏力，食欲不振，大便稀澹或时澹时干。

次症:恶心暖气，烦躁易怒，时时太息，神疲懒言，舌质淡，脉弦或弦缓。 

1.2.5肝郁血癖证 

主症:胁肋刺痛，痛有定处，蜘蛛痣，肝掌，舌质紫暗或有疲斑、癖点。

次症:面色晦暗，肌肤甲错，脉弦涩或涩。 

1.2.6肝胆湿热证 

主症:身目俱黄，黄色鲜明，胁肋疼痛，院闷腹胀，烦热，口干而苦，小便黄赤，舌质红，苔黄腻。

次症:食欲不振，恶心呕吐，困倦乏力，皮肤疹痒，大便秘结或稀澹，脉弦滑数。 

1.2.7脾肾阳虚证 

主症:畏寒肢冷，腰膝酸软，食欲不振，倦怠乏力，腹胀便澹，舌质淡、胖，苔白。

次症:面色不华或晦暗，腰膝少腹冷痛，完谷不化或五更泄泻，小便清长或尿频，脉沉细或沉迟。 

1.2.8热毒炽盛证 

主症:发病急骤，黄疽迅速加深，色黄如金，小便黄赤，高热，烦躁口渴，甚则神昏谙语，舌质红绛，舌苔黄腻或黄燥.

次症:院腹胀满，大便秘结，纽血、便血、尿血，脉弦数或滑数.

中医症状分级量化标准

                        中医症状分级量化标准表

 2、病例纳入标准

2.1符合西医慢性乙型肝炎病原学诊断标准者;

2.2符合慢性乙型肝炎轻、中度临床诊断标准者;

2.3中医辩证符合肝肾阴虚证者;

2.4年龄18—65周岁;

2.5观察前2周内停服以上述病证为主要适应症的中西药物及停止采用针对上述病证的其他治疗方法;

2.6自愿作为受试对象，「并能接受观察药物，保证完成疗程。

3、病例排除标准 

3.1年龄在18周岁以下或65周岁以上;

3.2重叠感染其它肝炎病毒者(如甲、丙、丁、戊型肝炎病毒);

3.3由药物中毒、酒精中毒等因素所致的肝病;

3.4伴有自发性或结核性腹膜炎、上消化道出血、肝性脑病等并发症者;

3.5妊娠或哺乳期妇女;

3.6合并有心脑血管、肺、肾、造血等系统严重原发疾病及精神病患者.

4、病例脱落标准

4.1纳入后发现不符合纳入标准的病例;

4.2受试者依从性差，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全，影响疗效判断和安全性判断者;

4.3发生严重不良事件，发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验，盲法试

验中被破盲的个别病例，自行退出者。

 5、疗效制定标准

5.1、临床综合疗效判定标准

根据《中药新药治疗病毒性肝炎临床研究指导原则》制定，分显效、有效、无效。

5.1.1显效:症状消失，肝脾恢复正常或回缩，肝区无压痛及叩痛，肝功能检查正常; 

5.1.2有效:主要症状明显减轻或墓本消失，肝脾肿大稳定不变，肝区无明显压痛及叩痛，肝功能检查恢复正常或较治疗前异常值下降50%以上;

5.1.3无效:疗程结束后，自觉症状改善不明显，肝功能指标下降达不到有效标准者;

5.2、中医证候疗效判定标准

5.2.1基本痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少》95%;

5.2.2显效:中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少>70%;

5.2.3有效:中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少》30%;

5.2.4无效:中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

注:计算公式:治疗前总积分一治疗后总积分/治疗前总积分/*100%。 

 6、治疗方案

试验药物为参麦疏肝颗粒，10克/袋，每次1袋，一日3次，温水冲服。

疗程：6月，随访6月。 

 7、试验结果

120例来诊肝肾阴虚型慢性乙型肝炎病人服用本发明药物6个月后，基本痊愈61例，占50.8% ；显效40例，占33.3% ；有效10例，占8.3% ;无效9例，占7.5%，总有效率为92.5%。

Claims (5)

1.一种治疗肝肾阴虚型慢性乙型肝炎的药物，包括北沙参、麦冬、 生地黄、枸杞子、太子参、五味子、黄芪、柴胡、茵陈、 当归、丹参、赤芍、 三七、 三棱 、炙鳖甲、 苦参、大黄、甘草。

2.权利要求1所述的药物，组分的配比为：北沙参 5g、 麦冬5g 、生地黄10g 、枸杞子5g、 太子参 4g 、五味子4g、黄芪4g 、 柴胡4g 、茵陈5g、 当归4g、 丹参4g、赤芍4g 、三七5g、 三棱 3g、炙鳖甲3g 、苦参4g 、大黄4g 、甘草3g。

3.权利要求1所述的药物的制备方法：将麦冬、太子参 、五味子、 丹参、赤芍、三七醇提并浓缩，其药渣与北沙参、生地黄、枸杞子、黄芪、柴胡、茵陈、 当归、三棱 、炙鳖甲、 苦参、大黄、甘草水提浓缩，醇沉，取上清液浓缩，合并两种浓缩物，即得。

4.权利要求3所述的药物的制备方法，将麦冬、太子参 、五味子、 丹参、赤芍、三七加入10倍量70%乙醇提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩到相对密度为1.30-1.35的稠膏，药渣与北沙参、沙参、生地黄、枸杞子、黄芪、柴胡、茵陈、 当归、三棱 、炙鳖甲、 苦参、大黄、甘草加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.15的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，静置24小时，倾取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.35的稠膏，合并上述稠膏，即得。

5.权利要求4所述的药物的制备方法，所得混合稠膏再加入加入糊精、可溶性淀粉、甜菊素，制成颗粒，并干燥。