CN1706443A - 治疗肝纤维化的制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗肝纤维化的制剂及其制备方法，它包括下列重量份数比的原料药，黄芪15－150份、北沙参15－150份、生地15－150份、田七3－30份。本药组方是根据中医理论结合现代医学、药学方法研制成的。本发明药物活血化瘀又不太过温燥；益气养阴而无碍胃生湿。诸药合用，针对肝纤维化过程中血瘀气滞肝肾阴虚的病机，而活血化瘀、益气养阴、补益肝肾、标本兼治。本发明药物可改善肝炎临床症状，提高血清白蛋白，降低球蛋白，脾肿大回缩，降低血清肝纤维化指标，且服用方便、安全，且价格低廉。由于我国为乙肝大国，慢性肝炎、肝硬化的发生率高。因此本药具有广阔的应用前景。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物，尤其涉及一种治疗肝纤维化的药物。
背景技术：
肝纤维化是慢性肝炎发展为肝硬化的共有病理改变及必经途径，肝纤维化是可逆转的，肝硬化则是不可逆转。阻止肝纤维化的形成，对防止发展为肝硬化具有重要意义。中医药抗肝纤维化有一定优势，但目前治疗采用的多以活血化瘀药为主，辅以益气健脾、软坚功结、滋补肝肾，未见活血化瘀与益气养阴药配伍治疗肝纤维化的文献报导。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种活血化淤、补益肝肾、标本兼治的治疗肝纤维化的制剂及其制备方法
本发明的技术方案如下：
1、治疗肝纤维化的制剂：它包括下列重量份数比的原料药，黄芪15-150份、北沙参15-150份、生地15-150份、田七3-30份。
2、治疗肝纤维化制剂的制备方法：
(1)将丹参、田七、黄芪三味中药直接粉碎，取细粉备用；
(2)将步骤(1)剩余的粗粉与其它原料药一起，采用现有的中成药的制备方法进行熬煮、过滤、浓缩、乙醇沉淀、过滤、回收乙醇、浓缩并放冷；
(3)将步骤(1)的细粉与步骤(2)的浓缩并与放冷物混合均匀，制成药剂。
本药组方是根据中医理论结合现代医学、药学方法研制成的。本发明主要是抗肝纤维化病变，临床用于慢性肝炎、早期肝硬化治疗。本药既可活血化瘀，又益气养阴。故本药活血化瘀又不太过温燥；益气养阴而无碍胃生湿。诸药合用，针对肝纤维化过程中血瘀气滞肝肾阴虚的病机，而活血化瘀、益气养阴、补益肝肾、标本兼治。本发明药物无论动物实验，还是临床实验均显示出良好效果。可改善肝炎临床症状，提高血清白蛋白，降低球蛋白，脾肿大回缩，降低血清肝纤维化指标，且服用方便、安全，且价格低廉。由于我国为乙肝大国，慢性肝炎、肝硬化的发生率高。因此本药具有广阔的应用前景。
具体实施方式：
1、治疗肝纤维化的制剂：它包括下列重量份数比的原料药，黄芪15-150份、北沙参15-150份、生地15-150份、田七3-30份、桃仁10-100份、川芎9-90份、山楂15-150份、茯苓10-100份、当归9-90份、丹参15-150份、赤芍15-150份。
2、治疗肝纤维化制剂的制备方法：
(1)将丹参、田七、黄芪三味中药直接粉碎，取过80目筛或80目以上筛细粉备用；
(2)步骤(1)剩余的粗粉与其它原料药一起，加水熬煮2次，每次煮沸1小时，合并煮液，过滤、滤液浓缩，放冷，加入95％乙醇至含醇量达到70％，静置24小时，过滤，取滤液备用；
(3)将上述滤液减压回收乙醇，并浓缩至稠膏状，放冷、加入上述细粉，制成颗粒，干燥，压制成片或装入胶囊。
一、本发明药剂的急性毒性试验：
1材料
1.1实验动物 KM种小鼠30只，清洁级，体重19.84±1.42g，雌雄各半，饲养于19～30℃、湿度为55％～60％，投以小鼠标准颗粒料。由福建中医学院实验动物中心提供。动物合格证号：中国医学科学院动物管理第003号。
1.2受试药物 为本发明药剂，由福州市传染病医院提供，取该药物7g用蒸馏水配成10ml溶液，每只小鼠1次灌服0.4ml/10g体重。
2试验方法
2.1预试验 取小鼠10只，实验前12h禁食不禁水。用本发明药剂制成最大浓度(恰好通过灌胃针头，并不引起原药理、化性状改变的浓度700mg/ml)，最大剂量(0.4ml/10g体重，每只≤1ml)灌胃1次，观察7天内小鼠死亡数及一般状况，若无死亡，则求1次最大耐受量(MTD)；若死亡数≥30％，则用”寇氏法”求半数致死量(LD50)。
2.2试验 小鼠适应性分笼饲养1周，空腹12h后以人口服剂量400倍作1次最大耐受量试验，给药后自由饮食，每天上、下午各观察1次，连续观察7天。
3观察指标
3.1神经系统 ①行为及反应(包括不正常叫声、烦躁、不安、易怒、感觉过敏，少动，嗜睡或昏迷等)；②运动(包括肌肉抽搐、僵硬、强迫运动，松弛、麻痹等)；③瞳孔及分泌物(瞳孔有否缩小或放大，流涎，流泪等)。
3.2呼吸及心血管 呼吸状态，鼻分泌，触心前区心率快慢等。
3.3胃肠 腹部胀气或收缩，大便性状和色泽。
3.4泌尿生殖系统 阴唇、乳腺肿胀、会阴部肮脏。
3.5皮肤和毛 颜色，完整性，有无充血，紫绀，苍白，发疹，皮毛松散等。
3.6眼 有无眼睑下垂，眼球突出，震颤等。
3.7其它 食量和体重变化，每天测量。
4结果
4.1预试验 结果动物无死亡，故求MTD。
4.2灌胃前后状态 在试验观察期间所有观察指标无异常。
4.3灌胃前后体重及饲料消耗量 见表1。
表1 灌胃前后小鼠体重及每天食物消耗物(x±s)
| 给药后d数 | 例数 | 体重 | 消耗饲料g/只 |
| 0123456 | 20202020202020 | 19.84±1.4220.51±1.4221.18±1.6822.13±1.9723.08±2.0523.88±2.1724.63±2.30 | 4.78±0.345.05±0.125.15±0.125.27±0.255.35±0.305.40±0.385.40±0.42 |
表1显示小鼠体重仍按生理情况正常生长，每天饲料消耗量无明显变化。
5结论
本发明药剂具有益气健脾，活血化瘀兼滋补肝肾的功效。用KM小鼠进行最大耐受量试验。本发明以人口服量的400倍作1次最多大耐受量试验，所观察各项指标均正常，未见1只动物死亡。试验结果证明本发明药剂无明显急性毒性作用。
二、本发明药剂抗肝纤维化的疗效试验观察报告如下
1材料与方法
1.1材料 试验对象为来院诊治的慢性肝炎患者200例，其中男170例、女30例；年龄11～55岁，按1995年全国传染病寄生虫要求会议修订诊断标准。
1.2方法 (1)在保肝降酶治疗的基础上加用本发明药剂；每次4片，每日3次，3个月为1疗程、有的连续2个疗程。(2)治疗前后分别观察症状体征、肝功絮浊度、血清白蛋白、球蛋白、肝纤维化III型前胶原肽(PIVP)、IV型胶原(IV-C)、单胺氧化酶(MAO)、透明质酸(HA)等四项指标。(3)部份病例肝组织标本为经皮肝穿获得。
1.3统计学处理 采用显著性t检验
2结果
2.1经本发明药剂治疗1～2疗程后，其临床表现及实验室结果均显示较满意的疗效，见表1～3：
表1 200例肝炎患者经本发明药物治疗后临床表现的变化
| 临床表现 | 治疗前例数 | 治疗后恢复例数 | 有效率％ | |
| 治疗后3个月 | 治疗后6个月 | |||
| 乏力肝区痛或不适面色晦暗舌质瘀血 | 138120133106 | 125969081 | 1280311195 | 92.7585.8383.4689.62 |
表2 200例肝炎患者经本发明药物治疗后生化及B超脾检查
| 项目 | 治疗前 | 治疗后改善例数 | 有效率％ | |
| 例数 | 好转例数 | 正常例数 | ||
| 絮浊度升高白蛋白(＜35g/L)球蛋白(＞35g/L)脾大 | 14273108155△ | 70313685 | 49245535 | 83.875.6484.2686.96 |
△复查145例，其中7例无变化
表3 200例肝炎患者经本发明药物治疗后肝纤维化4项指标的变化(x±S)
| 项目 | 治疗前 | 治疗后 | P |
| HA(ng/ml)MAO(u/L)PIIIP(ug/L) | 366.20±277.4144.15±12.371.297±1.039 | 144.00±138.2040.39±2.410.972±1.534 | ＜0.001＜0.001＜0.05 |
| IV-C(ng/L) | 204.82±186.4 | 95.67±52.36 | ＜0.001 |
2.2脾静脉内径、门静脉内径变化 治疗前门静脉内径为1.23±0.12cm，治疗后为1.18±0.09cm，P＜0.001，脾静脉内径治疗前后分别为0.72±0.13cm，和0.66±0.1cm，P＜0.001。
2.3肝穿 治疗期间对15例轻～中度慢性肝炎患者作肝组织穿刺病理检查。4例6个月后第二次肝穿，结果3例肝组织均有不同程度改善、表现为肝组织内炎症、坏死减轻，增生的纤维化消退，有效率为75％(3/4)，其中2例复查后肝纤维化为0级，有效率50％(2/4)。
3讨论
乙型病毒性肝炎在我国是常见病多发病，其中1/3可发展为慢性肝病。慢性肝炎的肝纤维化发生率可达85.15％。为此，缓慢、阻断或逆转肝纤维化队减少肝硬化或肝癌的发生具有重要意义。已故国际知名学者POPPer教授曾经强调指出：“谁能阻止或延缓肝纤维化的发生，谁就将治愈大多数慢性肝病。
中医认为慢性肝炎、肝硬化的临床证候复杂，但基本病变机制是正衰邪盛，湿热未尽兼血瘀、肝郁脾肾气血虚、肝郁气滞，导致血瘀。经脉阻塞、血不养肝、关健在于血瘀。血瘀表现在慢性肝炎、肝硬化的病理变化即肝纤维化的形成以及微循环障碍。新近研究认为软坚散结、活血化瘀的中药具有抑制肝纤维组织增生，使纤维组织溶解吸收、扩张肝脏血管改善微循环，有利于肝细胞的修复及肝功能的改善与调节免疫功能。本发明药物治疗慢性肝病200例。结果表明，经治疗后临床症状缓解、瘀血症状改善，血清白蛋白增加、球蛋白下降，肿大的脾脏回缩，以及肝纤维化各项指标均有显著改善。同时B超显示门静脉内径、脾静脉内径经治疗后有缩小。表明本发明药物治疗慢性肝病肝纤维化患者在改善中医症状、肝组织病理改变以及血清学肝纤维化指标、肿大脾脏的回缩等方面有良好效果。用药期间除个别患者有轻度口干与“热感”外，无其他副反应。其他有关观察仍在进行中。
三、本发明药剂治疗慢性肝炎纤维化200例结果报道如下。
1临床资料
全部病例均为本院住院或门诊的慢性肝炎肝纤维化患者。随机分成治疗组200例，男170例，女30例，年龄11～15岁。对照组100例，男89例。女11例，15～60岁。诊断符合1995年全国传染病寄生虫病学术会议修订的标准。
2治疗方法
在基础治疗相同的条件下治疗组用本发明药物，1日3次，每次4片，3个月为1个疗程，服用1～2个疗程，。对照组用复方丹参片，1日3次，1次4片，口服，疗程同上。
治疗前后观察两组症状、体征，血清絮浊度、白蛋白、球蛋白、肝纤维化4项指标[III]前胶原肽(PIIIP)、IV型胶原(IV-C)单胺氧化酶(MAO)、透明质酸(HA)]、B超查肝脾大小、脾静脉及门静脉内径等。生化检测用美国贝克曼公司生产的全自动生化仪和试剂。PIIIP用京狮生物医药有限公司生产的试剂。IV-C用上海森雄生物有限公司生产的试剂MAO用伊利康生物有限公司生产的试剂。HA用上海海军研究所生产的试剂。部分肝组织标本经皮肝穿获得。
3治疗结果
3.1两组治疗前后症状及实验室指标 经本发明药物治疗1～2个疗程后，临床表现及实验室检查结果均有较满意改善。治疗组与对照组症状的有效率、乏力分别为92.75％、93.78％；肝区疼痛或不适分别为85.83％、84.60％；面色晦暗分别为83.46％、80.38％；舌瘀斑分别为89.62％、87.20％。
3.2脾静脉、门静脉内径变化 对照组治疗前门静脉、脾静脉内径分别为(1.223±0.111)cm，(0.73±0.143)cm；治疗后分别为(1.224±0.102)cm、(0.170±0.138)cm，两者比较P＜0.01。治疗组治疗前门静脉、脾静脉内径分别为(1.232±0.118)cm、(0.723±0.125)cm，治疗后分别为(1.18±0.09)cm、(0.665±0.101)cm，两者比较P＜0.01。治疗后两组比较，分别为P＜0.01、P＜0.05。
治疗组与对照组生化检查及B超检查的有效率，絮浊度分别为83.80％、82.30％；白蛋白(＜35g/L)分别为75.34％、78.30％；球蛋白(＞35g/L)分别为84.26％、90.97％，脾大分别为86.96％、31.50％。其中脾大两组有效率比较，差异有非常显著性，P＜0.01。肝纤维化等指标测定，见表1。
3.3肝穿 治疗期间对15例轻、中度慢性肝炎进行肝穿刺作病理检查。其中药物性肝炎1例，慢性乙型肝炎14例。6个月后4例行第2次肝穿，结果3例肝组织均有不同程度改善，见肝组织内炎症、坏死减轻，增生的纤维消退，其中2例肝纤维化为0级。
疗程中除个别患者服药后感轻度口干及热感外，未发现其他副作用。
3讨论
肝纤维化是慢性肝炎进展为肝硬化的必经途径，而原发性肝癌又与肝硬化有密切关系。据我院统计，本地265例原发性肝癌经B超证实合并肝硬化者占76.19％。表明阻断或逆转肝纤维化对减少肝硬化或原发性肝癌的发生有重要意义。本发明药物具有活血、行气、促进肝细胞恢复作用从而使临床症状缓解，瘀血症状改善，血清白蛋白增加，球蛋白下降，肿大脾脏回缩，肝纤维化各项指标改善，达到令人满意的治疗效果。资料表明，本发明药物治疗慢性肝病在改善患者临床症状、肝组织病理变化、血清学肝纤维指标及回缩肿大的脾脏等方面均有较好的效果，与单纯以活血化瘀为目的的方药相比，其作用机制和途径可能表现在多向性、多层面、多靶点的药理学特点上。
表1 两组治疗前后肝纤维化指标(x±s)
| 组别 | n/例 | HA/(ng/ml) | PIIIP/(μg/L) | IV-/(μg/L) | MAO/(U/L) | |
| 对照组 | 100 | 治疗前治疗后 | 396.16±306.75*296.09±279.49** | 1.394±0.212*1.429±0.249 | 227.78±19.91169.87±15.28** | 47.25±1.2947.83±1.71** |
| 治疗组 | 200 | 治疗前治疗后 | 366.0±277.41144.0±138.2**△△ | 1.297±1.0390.972±1.534* | 204.82±186.495.67±52.36**△△ | 44.15±12.3740.39±2.41**△△ |
与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01
Claims (10)
1、一种治疗肝纤维化的制剂，其特征在于：它包括下列重量份数比的原料药，黄芪15-150份、北沙参15-150份、生地15-150份、田七3-30份。
2、根据权利要求1所述的治疗肝纤维化的制剂，其特征在于：它还包括山楂15-150份。
3、根据权利要求2所述的治疗肝纤维化的制剂，其特征在于：它还包括桃仁10-100份、川芎9-90份、茯苓10-100份、当归9-90份、丹参15＝150份、赤芍15-150份。
4根据权利要求3所述的治疗肝纤维化的制剂，其特征在于：所述的制剂是药剂学上所说的口服剂型。
5.根据权利要求4所述的治疗肝纤维化的制剂，其特征在于：所述的制剂是片剂或胶囊。
6、根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗肝纤维化制剂的制备方法：其特征在于：其工艺步骤如下：
(1)将丹参、田七、黄芪三味中药直接粉碎，取细粉备用；
(2)将步骤(1)剩余的粗粉与其它原料药一起，采用现有的中成药的制备方法进行熬煮、过滤、浓缩、乙醇沉淀、过滤、回收乙醇、浓缩并放冷；
(3)将步骤(1)的细粉与步骤(2)的浓缩并放冷的物料混合均匀，制成药剂。
7、根据权利要求6所述的治疗肝纤维化制剂的制备方法：其特征在于：步骤(1)中所述的细粉为过80目筛或80目以上筛。
8、根据权利要求6所述的治疗肝纤维化制剂的制备方法：其特征在于：步骤(2)中所述的熬煮工艺为，加水熬煮2次，每次熬煮1小时，并合并熬液。
9、根据权利要求6所述的治疗肝纤维化制剂的制备方法：其特征在于：步骤(2)中所述的乙醇提取工艺为，加入95％乙醇至含醇量达到70％，静置24小时。
10、根据权利要求6所述的治疗肝纤维化制剂的制备方法：其特征在于：将步骤(2)中所述的回收乙醇后的滤液浓缩至稠膏状。
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