CN103930402B - 一种喹啉羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于制备具有化学式(IV)的羧酸(对于作为除草剂的安全剂是有用的)的方法其中R1是氢或氯，该方法包括以下步骤：(i)使一种具有化学式(V)的化合物其中：R1是如以上定义的；并且R2是C1‑C18烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C8烷基‑、任选取代的苯基、或任选取代的苄基；在酸性条件下经受水解，以给出一种喹啉鎓盐的溶液；并且(ii)向在步骤(i)中获得的溶液中添加碱，以给出游离羧酸(IV)。本发明还提供了固体(例如微粒)形式的一种喹啉羧酸化合物，该化合物在由R1是氯所定义的化学式(IV)之内，以及在以上方法中可使用的新的中间体。

Description

一种喹啉羧酸的制备方法
本发明涉及一种用于制备一种喹啉羧酸(例如解毒喹酸(cloquintocetacid))的方法，更确切地说涉及一种通过水解喹啉羧酸(例如解毒喹酸)的一种酯来制备该喹啉羧酸的方法，通过这样一种方法获得的(可获得的)一种组合物，在这样一种方法中有用的中间体，以及能够通过该方法制备的一种固体形式的喹啉羧酸(例如解毒喹酸)。
发明背景
已知喹啉衍生物对于保护栽培植物免受除草剂的植物毒性作用是有用的(即作为“安全剂”是有用的)，例如从EP-A-0094349、US-A-5102445和US-A-5441922中得知。
根据US-A-5102445，例如喹啉衍生物，具体地烷基(8-喹啉氧基)-乙酸酯或烷基2-(8-喹啉氧基)-丙酸酯或这些中的一种的环取代的衍生物，除其他之外，可以通过典型地在高温下，在惰性溶剂(例如丁-2-酮)中在一种碱(例如碳酸钾)的存在下，优选地在一个催化量的碱金属碘化物的存在下，使8-羟基喹啉或其环取代的衍生物与一种卤乙酸衍生物(例如烷基卤乙酸酯，像烷基氯乙酸酯)或一种2-卤代-丙酸衍生物(例如烷基2-卤代-丙酸酯，像甲基2-溴代-丙酸酯)发生反应来制备。参见US5,102,445中第2、17、21、22和23-24栏(实例1)。获得的产量常常是不令人非常满意的，尤其对于大规模制备这些化合物而言。另外，不希望的副产物例如可显著降低产物质量的醇可以在那样的过程中形成。
解毒喹(Cloquintocet-mexyl)商业上在小粒谷类作物例如小麦(参见，例如农药手册(The Pesticide Manual)，第15版，2009，英国作物生产委员会(British Crop Production Council)，条目174，第226-227页)中被用作除草剂(具体地，对禾草有活性的除草剂炔草酯或唑啉草酯、或除草剂甲氧磺草胺、或除草剂氟酮磺隆或其盐(例如钠盐))的一种安全剂。它加速了炔草酯在谷类例如小麦(克罗伊茨(Kreuz)等人，生物科学杂志(Z.Naturforsch.)，1991，46c，第901-905页)中的解毒过程。解毒喹的IUPAC化学名是1-甲基己基(5-氯代喹啉-8-基氧基)乙酸酯，并且它的化学结构是：
解毒喹的游离酸(酯-游离)衍生物(5-氯代喹啉-8-基氧基)乙酸(“解毒喹酸”)也被认为作为一种除草剂安全剂是有用的，例如作为对于炔草酯、唑啉草酯、氟酮磺隆或其一种盐(例如钠盐)，或具体地甲氧磺草胺的安全剂是有用的。解毒喹酸具有以下结构：
WO02/00625A披露了用于制备具有化学式(I)的化合物的一种方法
其中R1是氢或氯，并且R2是氢、C1-C8烷基、或被C1-C6烷氧基或被C3-C6烯氧基取代的C1-C8烷基，该方法包括：
a)将待反应的主要部分的量的具有化学式(II)的化合物引入一种溶剂混合物中，该溶剂混合物包括至少一种能够与水形成共沸物的有机溶剂，以及至少一种无质子偶极溶剂；b)在一种水性强碱(优选地是一种碱金属氢氧化物，例如NaOH或KOH，或一种碱土金属氢氧化物)中进行计量，该强碱的量等于具有化学式(II)的化合物的主要部分的总量；c)添加待反应的剩余部分的量的具有化学式(II)的化合物；d)添加一种弱碱(优选地是一种碱金属碳酸盐，例如Na2CO3或K2CO3，或一种碱土金属碳酸盐)，该弱碱的量至少等于该剩余的部分；e)通过共沸蒸馏从该反应混合物中去除水；f)添加具有化学式(III)的一种化合物
其中R2是如对于化学式(I)所定义的；并且g)从该反应混合物中离析生成的具有化学式(I)的化合物。
该WO02/00625A方法是好的，但对于制备具有化学式(I)(其中R2是氢)的化合物不是完美的，因为该氯乙酸起始物料(III，R2＝H)在所使用的碱性反应条件下形成了一种盐。
因此本发明的目的是提供一种用于制备非酯喹啉羧酸，特别是(5-氯代喹啉-8-基氧基)乙酸(“解毒喹酸”，它对于作为除草剂安全剂是有用的)或(喹啉-8-基氧基)乙酸的方法，该方法以高产量和/或良好产物质量和/或避免了替代工艺的一种或多种可能的劣势而得以区分。
发明概述
根据本发明的一个第一方面，提供了一种用于制备具有化学式(IV)的羧酸的方法
其中R1是是氢或氯，
该方法包括以下步骤：
(i)使一种具有化学式(V)的化合物
其中：R1是如以上定义的；并且R2是C1-C18烷基、C1-C6烷氧基C1-C8烷基-、或苯基或苄基，其中该苯基或苄基在环上任选地被氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1氟烷基、或C1氟烷氧基中的1、2或3个独立地取代；
在酸性条件下经受水解，以给出一种喹啉鎓盐的溶液，该盐的阳离子具有化学式(VI)
其中R1是如以上定义的；并且
(ii)向在步骤(i)中获得的溶液中添加碱，以给出游离羧酸(IV)。
在一个第二方面中，本发明涉及具有以下化学式的化合物
其中n是1、2或3，R1是如此处所定义的，并且An-是一种n价阴离子。可以在一种用于制备化合物(IV)的方法中使用一种中间体。
在一个第三方面中，本发明涉及具有特定粒径分布的羧酸(IV)(优选地是微粒的)。
附图概述
图1是一个直方图，示出了通过根据本发明的方法获得的解毒喹酸的粒径分布。
优选实施方案的详细说明
烷基或烷基的一种衍生物(例如烷氧基、烷氧基烷基-等)包括支链的或直链版的烷基或其衍生物。
C1氟烷基可以是CF3、CHF2或CH2F。C1氟烷氧基可以是CF3O、CHF2O或CH2FO。
非常优选地是R1是氯。
优选地，R2是支链的或直链的C1-C18烷基、或支链的或直链的C1-C6烷氧基C1-C8烷基-。
更优选地，R2是直链的C1-C10烷基或非第三级分支的C3-C10烷基(例如直链的C1-C8烷基或非第三级分支的C3-C8烷基)，仍然更优选地是直链的C1-C10烷基或-CH(Me)C1-C8烷基(例如直链的C1-C8烷基或-CH(Me)C1-C6烷基)，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、正-戊基、1-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、正-庚基、1-甲基己基、正-辛基或1-甲基庚基。特别优选地，R2是甲基、乙基或1-甲基己基。
最优选地，R2是1-甲基己基。
化合物(V)可使用本领域中已知的任何方法来获得。可以采用例如在WO02/00625A(例如，如在上文所述的)、US-A-5 102 445和US-A-5 441922中使用的方法来制备化合物(V)。
在一个优选实施例中，化合物(V)是通过用碱(适当地是N-甲基吡咯烷酮中的氢氧化钠/碳酸钾)将8-羟基喹啉(VII)去质子化以及将阴离子(VIII)与一种氯乙酸酯(IX)反应(方案1)来制备的。
在用于制备具有化学式(IV)的羧酸的方法中，酸水解步骤(i)优选地是在含水条件下进行的。任选地，可存在一种共溶剂，优选一种可与水混溶的水性共溶剂，例如一种C1-C6醇(例如C1-C4或C1-C3醇，例如甲醇、乙醇、正-丙醇和/或异丙醇)、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
优选地，用于在水解步骤(i)中使用的是酸是一种有机酸或矿物酸，优选地是一种矿物酸。优选地，该酸(例如用于在水解步骤(i)中使用)的pKa小于4，更优选地小于1。优选的矿物酸选自下组，该组由以下各项组成：磷酸、硝酸、硫酸、氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸、或氢碘酸)、以及高氯酸，并且更优选地选自下组，该组由以下各项组成：磷酸、硝酸、硫酸、盐酸和高氯酸，最优选地是盐酸。优选的有机酸选自下组，该组由以下各项组成：芳基磺酸、烷基磺酸、氟烷基磺酸和氟烷基羧酸，更优选地是对-甲苯磺酸，一种一溴苯磺酸(例如4-溴苯磺酸)、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸和二氟乙酸。
普通技术人员将理解，例如在水解步骤(i)中的，阳离子具有化学式(VI)的喹啉鎓盐将具有一种平衡阴离子，例如An-，该An-是一种n价阴离子。阴离子An-的性质通常取决于在水解步骤(i)中使用的酸的性质，并且通常会包括在水解步骤(i)中使用的这种或这些酸的一种或多种去质子的阴离子。具体而言，该阴离子An-可以是PO4 3-、NO3 -、SO4 2-、高氯酸盐-、卤化物-(该卤化物-可以是，例如Br-、I-、和/或Cl-)、对-甲苯磺酸盐、一种一溴苯磺酸盐(例如4-溴苯磺酸盐)、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、和/或二氟乙酸盐。优选地，该阴离子An-是PO4 3-、NO3 -、SO4 2-、和/或Cl-，或最优选地是Cl-(氯化物阴离子)(例如以HCl-介导的水解)。
因此，优选地，例如在水解步骤(i)中的，阳离子具有化学式(VI)的喹啉鎓盐是一种具有以下化学式的化合物
其中n是1、2或3，R1是如此处所定义的，并且An-是一种n价阴离子。优选地，An-是PO4 3-、NO3 -、SO4 2-、高氯酸盐-、卤化物-(该卤化物-可以是，例如Br-、I-、和/或Cl-)、对-甲苯磺酸盐、一种一溴苯磺酸盐(例如4-溴苯磺酸盐)、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、和/或二氟乙酸盐。更优选地，An-是PO4 3-、NO3 -、SO4 2-、和/或Cl-。(具有以上所示的化学式的喹啉鎓盐化合物也形成了本发明的一个第二独立方面。)
在本发明的第一方面中，优选地，该酸的浓度是在0.01M和10M之间，更优选地在0.1M和5M之间，仍更优选地在0.5M和2M之间。
在本发明的第一方面中，优选地，酯(V)的浓度是在0.01M和10M之间，更优选地在0.1M和5M之间，仍更优选地在0.5M和2M之间。
该反应，尤其在水解步骤(i)中，典型地是在一个适合于达到可接受的反应速率的温度下进行的。适合的温度是在从10℃到200℃的范围内，优选地在从20℃到150℃的范围内，更优选地在从50℃到120℃的范围内，仍更优选地在从75℃到110℃或从85℃到105℃的范围内，再更优选地为大约100℃。最优选地，该反应是在该溶剂的回流温度下进行的。
可任选地以及优选地，在该反应的过程中，将R2OH(在水解步骤(i)中作为一种副产物产生的一种醇)从该反应混合物中不断地去除。在这一方面中应用了一些方法，典型地是用分子筛、蒸馏(例如共沸蒸馏)、或用蒸馏(例如共沸蒸馏)进行的物理夹带(entrainment)或优选的物理夹带来进行该醇的隔离(sequestration)。
在水解步骤(i)中，可将该反应混合物经受搅动，例如通过机械搅拌。此外，可通过惰性气体(例如氮、氩或二氧化碳)包覆层来保护该混合物远离大气。
在酸水解步骤(i)完结时，获得了喹啉鎓盐的一种溶液，该盐的阳离子具有化学式(VI)。优选地，为了将该盐(VI)保持在溶液中，将该温度维持在超过环境温度，例如超过环境温度20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃或90℃。
通过添加碱(步骤(ii))将所希望的产物(IV)从盐(VI)的溶液中解放出来。适合的碱包括无机碱，优选地选自下组，该组由氨、金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐和金属氧化物组成，以及有机碱，优选地选自下组，该组由一-、二-或三烷基胺以及吡啶衍生物组成。优选地，该碱包括(或，可替代地，主要由其组成)组(I)或组(II)金属氢氧化物或碳酸盐，更优选地组(I)氢氧化物，仍更优选地氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，例如氢氧化钠或氢氧化钾。氢氧化钠是最优选的碱。
优选地，该碱被提供为一种溶液，优选地为一种水溶液，更优选地为水性氢氧化锂、水性氢氧化钠或水性氢氧化钾，最优选地为水性氢氧化钠。碱的浓度典型地是从0.01M到13M，优选地从0.1M到10M，优选地从0.1M到5M，更优选地从0.5M到1M。
随着添加该碱，所希望的羧酸(IV)从该反应混合物中沉淀出来。优选地，该碱是经15和480分钟之间的一个时间段添加的。更优选地，该碱是经30和240分钟之间的一个时间段添加的。仍更优选地，该碱是经60和180分钟之间的一个时间段添加的。最优选地，该碱是经大约120分钟的一个时间段添加的。这确保了沉淀的酸具有该物理形式，并且尤其具有适合于(IV)的随后使用的一个粒径分布，即是配制为一种除草剂安全剂或在随后的转换中的一种起始物料。
优选地，在添加该碱的过程中，在足够阻止(VI)沉淀的一个温度下，优选地在超过环境温度的、具体为超过20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃或90C的一个温度下维持步骤(i)中获得的喹啉鎓盐的一种溶液，该盐的阳离子具有化学式(VI)。如果该碱是处于液体形式，就还可以在一个升高的温度下，例如超过20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃或90℃；但也可能在环境温度(例如约18℃-22℃)下添加碱。
根据本发明的一个高度优选的实施例，已经发现为了获得最佳产量的(IV)，也为了确保良好的产物纯度，在步骤(ii)的添加该碱的过程中，控制例如该溶液或反应混合物的pH是重要的。
优选地，在碱添加步骤(ii)的终点处的pH是在1.8至3.8的范围内。即，在该方法中，优选地，在步骤(ii)中添加该碱直至达到pH在1.8至3.8的范围内。更优选地，在碱添加步骤(ii)的终点处的pH是在2.3至3.3的范围内。仍更优选地，该pH是在2.5至3.1的范围内。仍更优选地，该pH是在2.7至2.9的范围内。最优选地，该pH是大约2.8。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种主要由羧酸(IV)连同痕量的(IV)的钠盐、(IV)的盐酸盐、8-羟基喹啉(VII)、氯化钾和氯化钠组成的组合物。
在本发明的第一方面中，在添加该碱的过程中，可将阳离子具有化学式(VI)的喹啉鎓盐的溶液进行搅动，例如通过机械搅拌。此外，可通过使用惰性气体(优选地是氮、氩或二氧化碳)包覆层保护(VI)的溶液远离大气。
可任选并且优选地，在向(VI)的溶液中添加碱完成之后，允许羧酸(IV)的悬浮液冷却。
在添加该碱和沉淀羧酸(IV)之后，可从该反应混合物中回收(例如离析)该羧酸(IV)。由过滤可合宜地实现回收(例如离析)。可替代地，羧酸(IV)的悬浮液可直接用在随后的加工步骤中，或直接配制成一种植物保护产品。
可通过任何常规手段来纯化该羧酸(IV)。可包括干燥、洗涤、研磨或重结晶的步骤或其任意组合。然而，本发明方法的优势之一在于获得的是高纯度的酸(IV)，并且不需要另外的纯化。
例如通过该反应的方法获得的羧酸(IV)(例如下文中显示的具有化学式(IVa)微粒羧酸)可被配制为一种植物保护产品，例如连同任意一种或多种佐剂和/或一种或多种赋形剂(例如本领域内常规的和/或已知的那些)。具体而言，可将该羧酸(IV)与一种除草剂一起进行配制。[因此，本发明的另一个方面提供了一种植物保护产品配制品，该配制品包括具有化学式(IV)的羧酸(例如下文中显示的具有化学式(IVa)微粒羧酸)，该羧酸是与一种除草剂一起被配制的，并且可任选地是与一种或多种佐剂和/或一种或多种赋形剂一起被配制的。]优选的除草剂选自下组，该组由以下各项组成：
吡啶除草剂；
磺酰胺除草剂(例如甲氧磺草胺或其一种盐(例如钠盐))；
三唑并嘧啶除草剂(例如甲氧磺草胺或其一种盐(例如钠盐))；
磺酰基氨基-羰基-三唑啉酮除草剂(例如氟酮磺隆或丙苯磺隆或噻酮磺隆或这些中任一种的盐(例如钠盐))；
磺酰基脲除草剂(例如甲磺胺磺隆、碘甲磺隆、苄嘧磺隆、醚苯磺隆、或磺酰磺隆，或这些中任一种的盐(例如钠盐))；
芳氧基苯氧基丙酸除草剂(该组包括杂芳氧基苯氧基丙酸除草剂)(例如炔草酸、炔草酯、恶唑禾草灵、精恶唑禾草灵、或禾草灵)；
2-芳基环3-酮-1-烯-1-醇除草剂(其包括2-芳基环3-酮-1-烯-1-醇的除草剂酯和碳酸酯衍生物)(例如苯基吡唑除草剂，优选唑啉草酯)；
以及上述除草剂中任意两种的组合。
更优选的除草剂选自下组，该组由以下各项组成：氟酮磺隆或丙苯磺隆或这两者之一的一种盐(例如钠盐)、甲磺胺磺隆或其一种盐(例如钠盐)、碘甲磺隆或其一种盐(例如钠盐)、苄嘧磺隆或其一种盐(例如钠盐)、甲氧磺草胺或其一种盐(例如钠盐)、炔草酸、炔草酯、恶唑禾草灵、精恶唑禾草灵、唑啉草酯，以及以上除草剂中任意两种的组合。仍更优选的除草剂选自下组，该组由以下各项组成：甲氧磺草胺或其一种盐(例如钠盐)、唑啉草酯、炔草酯，以及这些除草剂中任意两种的组合。最优选的除草剂选自下组，该组由甲氧磺草胺、唑啉草酯、以及炔草酯组成。
本发明所述方法的结果，即从酯(V)的酸水解接着用碱处理得来的羧酸(IV)的非常高的产量是令人意想不到的，因为通常知道羧酸的酯的酸水解是一种可逆过程。
优选地，羧酸(IV)的微粒具有在1和15μm(微米)之间的范围内的一个DV10(即按体积计微粒群体的10％低于这个大小)。更优选地，该DV10是在5和10μm(微米)之间。甚至更优选地，该DV10是在7和8μm(微米)之间。
优选地，羧酸(IV)的微粒具有在15和35μm之间或在15和36μm(微米)之间的范围之内的一个DV50(即按体积计微粒群体的50％低于这个大小)。更优选地，该DV50是在20和30μm(微米)之间或在24和36μm之间。甚至更优选地，该DV50是在24和26μm(微米)之间。
优选地，羧酸(IV)的微粒具有在35和70μm(微米)之间的范围内的一个DV90(即按体积计微粒群体的90％低于这个大小)。更优选地，该DV90是在40和60μm(微米)之间。甚至更优选地，该DV90是在42和47μm(微米)之间。
优选地，羧酸(IV)的微粒具有在1和15μm(微米)之间的范围内的一个DV10，在15和35μm(微米)之间的范围之内的一个DV50，以及在35和70μm(微米)之间的范围内的一个DV90。更优选地，羧酸(IV)的微粒具有在5和10μm(微米)之间的范围内的一个DV10，在20和30μm(微米)之间的范围之内的一个DV50，以及在40和60μm(微米)之间的范围内的一个DV90。更优选地，羧酸(IV)的微粒具有在5和10μm(微米)之间的范围内的一个DV10，在24和36μm之间或在24和26μm(微米)之间的范围之内的一个DV50，以及在42和47μm(微米)之间的范围内的一个DV90。
因此，在一个另外的(第三)方面中，本发明涉及具有化学式(IV)微粒羧酸，该羧酸具有以上定义的粒径分布中的一个或多个。
优选地，在本发明的所有方面中，在羧酸(IV)中，R1是氯。
因此，本发明的再另一个方面(本发明的第三方面的一个优选实施例)提供了具有化学式(IVa)的微粒的羧酸：
其中R1是氯，
该羧酸具有这样一个体积平均粒径分布以使得DV10处于1和15微米之间的范围，DV50处于15和35微米之间的范围，并且DV90处于35和70微米之间的范围。
优选地，具有化学式(IVa)的微粒羧酸具有这样一个体积平均粒径分布以使得DV10在5和10微米之间，DV50在20和30微米之间，并且DV90在40和60微米之间。更优选地，羧酸(IVa)的微粒具有在5和10微米之间的范围内的一个DV10，在24和36微米之间(例如在24和26微米之间)的范围之内的一个DV50，以及在42和47微米之间的范围内的一个DV90。
本发明的具有该粒径分布的羧酸(IV)或(IVa)被认为对将其配制为杀有害生物剂，并且具体而言将其与除草剂一起配制为固体、悬浮液或悬乳剂，提供了优势。
本发明的另一个方面提供了一种除草剂组合物，包括如在此处定义的微粒羧酸(IVa)，连同至少一种除草剂，以及任选地一种或多种农业上可接受的载体、佐剂和/或赋形剂。优选的除草剂可以是如上文中提到的。优选地，在该除草剂组合物中，该除草剂选自甲氧磺草胺、唑啉草酯、炔草酯，及其组合。
通常，可通过用一种或多种筛进行筛分来测量粒径(D50、D10、D90等)。适合的筛包括53、63、75、90、106、125、150、180、212、250、300、355、425、500、600、630、710、810、或850微米(μm)筛，或1.00、1.18、1.40、1.60、1.65、1.70、2.00、2.36、2.46、2.80、3.35、或4.00mm筛。
可替代地，粒径可以通过激光衍射来测量，也称为小角度激光光散射(LALLS)。激光衍射基于散射光的角分布。激光衍射是普通技术人员所已知的，并可以使用也是普通技术人员所已知的基于夫琅和费(Fraunhoefer)或米氏(Mie)光学模型的一种算法。该技术可以在这些微粒的液体悬浮液上进行。该激光衍射技术的另外的细节可以在以下中找到：克莱夫华盛顿(Clive Washington)，“在制药学和其他行业中的粒径分析，理论与实践(Particle Size Analysis in Pharmaceutics and Other Industries,Theory andPractice)”，埃利斯霍伍德有限公司(Ellis Horwood Limited)，1992，具体参见第6章，第109-133页，特此将其细节通过引用而结合。在此处对夫琅和费计算法进行了说明并且其通常通过软件分析包执行，该软件包被提供为可商购的激光衍射仪(例如，如现在所述的)的一部分。适合的激光衍射仪包括(a)莫尔文粒度仪(Malvern Mastersizer S)，可从莫尔文仪器有限公司，恩尼格玛商业园(Enigma Business Park)，葛洛夫伍德路(GrovewoodRoad)，莫尔文(Malvern)，乌斯特郡WR141XZ，英国，网站：www.malvern.co.uk获得；和/或(b)新帕泰克(Sympatec)HELOS/QUIXEL，可从新帕泰克(Sympatec)英国和爱尔兰，伯里商业中心(Bury Business Centre)，凯街(Kay Street)，伯里(Bury)BL96BU，英国获得，或CILAS920，可从CILAS8，艾沃纽(Avenue)，布冯(Buffon)，BP6319，奥尔良，塞德斯(Cedex)-45063，法国获得。
在该分布的计算中，粒径分析方法一般假定微粒的球形度。在分析非球形微粒的情况下，需要熟练阐释以理解形状可能对偏移该粒径分布产生的影响。尽管大小一般仍是以假设的球形度表示，然而，使用这些微粒的图像的微粒筛选技术例如显微学，可以准确地推断微粒形状和大小。
本发明通过以下非限制性实例来阐明。
实例
实例1：(RS)-1-甲基己基(5-氯代喹啉-8-基氧基)乙酸酯(解毒喹)的制备
在一个1L夹套式容器中，在45℃下将53.9g(0.30mol)5-氯-2-羟基喹啉(“CHQ”)在136g NMP(N-甲基吡咯烷酮)和60g甲苯中的一种溶液进行搅拌。经20分钟添加氢氧化钠(25％)溶液(11.4g，0.285mol)。将该温度升高至85℃，并在真空下通过共沸蒸馏去除水。当所有水都被去除时，馏出另外的35g甲苯。
向该反应混合物中添加K2CO3(4.15g，0.03mol)，接着经1小时添加氯-乙酸-1-甲基己酯59.15g(0.360mol)。当完成该添加之后，将该温度升高至95℃，并将该反应混合物另外搅拌3小时。在控制该反应完成之后，在真空下去除该溶剂以获得为一种熔融物的粗制解毒喹。
实例2：(5-氯代喹啉-8-基氧基)乙酸(解毒喹酸)的制备–酸水解(发明)。
将来自实例1的熔融物冷却至90℃，并添加415g的去矿质水。随后，添加41.1g(0.36mol)水性盐酸(32％)，并在回流下加热该混合物。将在水解过程中释放的2-庚醇蒸馏出，并使用迪安-斯脱克(Dean-Stark)仪分离。在完成该水解和完成去除2-庚醇之后，经2小时的一个时间段添加25％氢氧化钠(59.3g)溶液，将温度维持在90℃直至达到2.8的pH。将所得的悬浮液冷却至20℃，并过滤该固体，用2×50mL水洗涤，并最后干燥以提供63.7g解毒喹酸。(通过NaOH＝95.4％进行滴定)。过滤时间是15秒。
所获得的解毒喹酸具有以下的粒径分布，如通过激光衍射粒径分析、使用CILAS920粒径分析仪并使用该物料在水中的一种悬浮液测量的。DV10＝7.37μm；DV50＝24.52μm；DV90＝44.63μm。图1示出所获得的完整的粒径分布。
重复添加氢氧化钠至一系列pH终值。这些结果示于表1中。
最终pH值 解毒喹酸的产率(％)
0.6 86.4
2.9 97.9
2.8 99.3
表1
实例3：解毒喹酸盐酸化物的合成、离析鉴别，起始于解毒喹
在一个1L夹套式玻璃容器中，在100℃下将70.70g解毒喹(96.9％强度)在205g去矿质水中的悬浮液进行搅拌。缓慢添加27.5g水性盐酸[32％]，并在回流下将该反应混合物搅拌6小时。然后，经4小时将该双相溶液冷却至20℃，并过滤所得悬浮液，并且将该固体用2×50mL去矿质水进行洗涤并干燥。解毒喹酸盐酸化物(35.55g)被离析为一种浅棕色固体。
元素分析：C＝48.7％，H＝3.5％，N＝5.2％，Cl＝24.7％。计算出的：C＝48.20％，H＝3.31％，N＝5.11％，Cl＝25.87％。
参比实例4：(5-氯代喹啉-8-基氧基)乙酸(解毒喹酸)的制备–酸水解(对比)。
在一个1L夹套式玻璃容器中，在100℃下将70.70g解毒喹(96.9％强度)在220g去矿质水中的悬浮液进行搅拌。缓慢添加39.2g的氢氧化钠的25％溶液，使用迪安-斯脱克(Dean-Stark)仪将在水解过程中形成的庚醇馏出。在完成该反应之后，向该反应混合物中缓慢添加盐酸直至达到2.8的pH。然后，经4小时将该悬浮液冷却至20℃，并过滤所得悬浮液，并且将该固体用2×50mL去矿质水进行洗涤并干燥。解毒喹酸被离析为一种浅棕色固体。过滤时间是25秒。产物强度(纯度)是94.5％重量/重量。在离析之后完全使该产物酸溶解是困难的，因为存在不可溶的杂质。

Claims (11)

1.一种用于制备具有化学式(IV)的羧酸的方法
其中R1是氢或氯，所述羧酸(IV)具有这样一个体积平均粒径分布以使得DV10处于1和15微米之间的范围，DV50处于15和35微米之间的范围，并且DV90处于35和70微米之间的范围，
该方法包括以下步骤：
(i)使一种具有化学式(V)的化合物
其中：R1是如以上定义的；并且R2是C1-C18烷基、C1-C6烷氧基C1-C8烷基-、或苯基或苄基，其中该苯基或苄基在环上任选地被氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1氟烷基、或C1氟烷氧基中的1、2或3个独立地取代；
在酸性条件下经受水解，以给出一种喹啉鎓盐的溶液，该盐的阳离子具有化学式(VI)
其中R1是如以上定义的；并且
(ii)向在步骤(i)中获得的溶液中添加碱，以给出游离羧酸(IV)。
2.如权利要求1所要求保护的方法，其中R1是氯。
3.如权利要求1或2所要求保护的方法，其中R2是直链的C1-C10烷基或非叔的支链C3-C10烷基。
4.如权利要求1中所要求保护的方法，其中该酸水解步骤(i)是在含水条件下进行的并使用了一种pKa小于1的酸。
5.如权利要求1中所要求保护的方法，其中在水解步骤(i)中，该反应是在从50℃至120℃的温度范围下进行的。
6.如权利要求1中所要求保护的方法，其中在步骤(ii)中，该碱包括第(I)族或第(II)族金属氢氧化物或碳酸盐。
7.如权利要求1中所要求保护的方法，其中在步骤(ii)中添加的碱是氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
8.如权利要求1中所要求保护的方法，其中在步骤(ii)中添加该碱直至达到1.8至3.8的pH范围。
9.如权利要求8所要求保护的方法，其中在步骤(ii)中添加该碱直至达到2.5至3.1的pH范围。
10.如权利要求1中所要求保护的方法，其中将在水解步骤(i)中作为副产物产生的R2OH从该反应混合物中不断地去除。
11.如权利要求1中所要求保护的方法，包括将化合物(IV)与一种除草剂以及任选地一种或多种农业上可接受的载体、佐剂和/或赋形剂组合的另外的步骤。
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