JP2015501790A

JP2015501790A - キノリンカルボン酸の調製方法

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Publication number: JP2015501790A
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Inventors: ロジェゴルジャン−ジャック; ジャンアルベールガイエアルノー
Original assignee: シンジェンタパーティシペーションズアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2011-11-14
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Abstract

本発明は、式（ＩＶ）のカルボン酸（除草剤解毒剤として有用）の調製方法であって（式ＩＶ中、Ｒ1は水素又は塩素である）、（ｉ）式（Ｖ）の化合物を（式Ｖ中、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ8アルキル−、任意選択的に置換されていてもよいフェニル、又は任意選択的に置換されていてもよいベンジルである）、酸性条件下で加水分解してキノリニウム塩の溶液を得ることと、（ｉｉ）工程（ｉ）で得た溶液に塩基を添加して遊離カルボン酸（ＩＶ)を得ることとを含む、調製方法を提供する。本発明は、固体形状（例えば微粒子状）である、Ｒ1が塩素の式（ＩＶ)のキノリンカルボン酸化合物、及び上記方法に使用することができる新規な中間体も提供する。

Description

本発明はキノリンカルボン酸（例えばクロキントセット酸）の調製方法に関し、より詳しくは、キノリンカルボン酸エステルの加水分解によるキノリンカルボン酸（例えばクロキントセット酸）の調製方法と、この方法によって得る（ことができる）組成物と、この方法に有用な中間体と、この方法によって調製することができる固体形状のキノリンカルボン酸（例えばクロキントセット酸）とに関する。

除草剤の殺草作用から栽培植物を保護するのに有用な（すなわち「解毒剤」として有用）キノリン誘導体は、例えば欧州特許出願公開第Ａ００９４３４９号明細書、米国特許第Ａ５１０２４４５号明細書及び米国特許第Ａ５４４１９２２号明細書から知られている。

米国特許第Ａ５１０２４４５号明細書によれば、このようなキノリン誘導体、特にはアルキル（８−キノリノキシ）−アセテート又はアルキル２−（８−キノリノキシ）−プロピオネート又はこれらのいずれかの環置換誘導体は、典型的には、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、不活性溶媒（例えばブタン−２−オン）中、高温で、好ましくは触媒量のアルカリ金属ヨウ化物の存在下で、８−ヒドロキシキノリン又はその環置換誘導体を、ハロ酢酸誘導体（例えばクロロ酢酸アルキルなどのハロ酢酸アルキル）又は２−ハロ−プロピオン酸誘導体（例えば２−ブロモ−プロピオン酸メチルなどの２−ハロ−プロピオン酸アルキル）と反応させることによって特には調製することができる。米国特許第Ａ５１０２４４５号明細書の欄２、１７、２１、２２、及び２３〜２４（実施例１）を参照されたい。得られる収率は、特にこれらの化合物を大スケールで調製する場合、あまり満足がいくものではないことが多い。更に、この方法では、例えばアルコールなど、生成物の質を著しく低下させ得る望ましくない副生成物が生成することがある。

クロキントセット−メキシルは、小麦などの小粒穀物における除草剤（特には、イネ科活性除草剤のクロジナホップ−プロパギル若しくはピノキサデン、除草剤ピロキシスラム、又は除草剤フルカルバゾン若しくはその塩（例えばナトリウム塩））の解毒剤として商業上利用されている（例えばＴｈｅＰｅｓｔｉｃｉｄｅＭａｎｕａｌ，１５^th ｅｄｉｔｉｏｎ，２００９，ＢｒｉｔｉｓｈＣｒｏｐＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎＣｏｕｎｃｉｌ，ｅｎｔｒｙ１７４，ｐ２２６−２２７参照）。これは、例えば小麦などの穀草中でクロジナホッププロパギルの解毒作用を促進する（Ｋｒｅｕｚｅｔａｌ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，１９９１，４６ｃ，ｐｐ．９０１−９０５）。クロキントセット−メキシルのＩＵＰＡＣ化学名は１−メチルヘキシル（５−クロロキノリン−８−イロキシ）アセテートであり、この化学構造は、
である。

クロキントセット−メキシルの遊離酸（エステルフリー）誘導体、（５−クロロキノリン−８−イロキシ）酢酸（「クロキントセット酸」）も、例えばクロジナホップ−プロパギル、ピノキサデン、フルカルバゾン若しくはその塩（例えばナトリウム塩）、又は特にはピロキシスラムの解毒剤として、などの除草剤解毒剤として有用であると考えられている。クロキントセット酸は以下の構造を有している。

国際公開第０２／００６２５Ａ号パンフレットには、式（Ｉ）の化合物の調製方法が開示されており
（式中、Ｒ₁は水素又は塩素であり、Ｒ₂は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシかＣ₃〜Ｃ₆のアルケニルオキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルである）、この方法は、ａ）水と共沸化合物を形成することができる少なくとも１種の有機溶媒と、少なくとも１種の非プロトン性双極性溶媒とを含有する溶媒混合物に、式（ＩＩ）の化合物

を、反応させるべき量のうちの大部分を入れることと、ｂ）式（ＩＩ）の化合物の総量のその大部分に相当する量の強塩基（好ましくは例えばＮａＯＨ、ＫＯＨなどのアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物）水溶液を計量して入れることと、ｃ）式（ＩＩ）の化合物の反応させるべき量の残りの分を添加することと、ｄ）少なくともその残りの分に相当する量の弱塩基（好ましくは例えばＮａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩）を添加することと、ｅ）共沸蒸留によって反応混合物から水を除去することと、ｆ）式（ＩＩＩ）の化合物を添加することと

（式中、Ｒ₂は式（Ｉ）で定義したとおりである）、ｇ）反応混合物から、得られた式（Ｉ）の化合物を分離することとを含んでいる。

この国際公開第０２／００６２５Ａ号パンフレットの方法は優れているが、出発物質のクロロ酢酸（ＩＩＩ、Ｒ₂＝Ｈ）は塩基性の反応条件が用いられると塩を形成してしまうため、Ｒ₂が水素である式（Ｉ）の化合物の調製に関しては最適なものではない。

したがって、本発明の目的は、非エステルのキノリンカルボン酸、特には（５−クロロキノリン−８−イロキシ）酢酸（除草剤解毒剤として有用な「クロキントセット酸」）、又は（キノリン−８−イロキシ）酢酸の調製方法を提供することであり、これは、高収率、及び／又は、良好な生成品品質、及び／又は、別の方法の１つ又は複数の考えうる欠点が回避されること、によって特徴付けられる。

本発明の第１の態様によれば、式（ＩＶ）のカルボン酸の調製方法であって
（式中、Ｒ₁は水素又は塩素である）、
（ｉ）式（Ｖ）の化合物を
（式中、Ｒ₁は上で定義したとおりであり、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルキル−、又はフェニル若しくはベンジルであって、前記フェニル若しくはベンジルは任意選択的に１個か２個か３個のフッ素、塩素、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂アルコキシ、Ｃ₁フルオロアルキル、若しくはＣ₁フルオロアルコキシで環がそれぞれ独立に置換されていてもよい）、
酸性条件下で加水分解してカチオンが式（ＶＩ）であるキノリニウム塩の溶液を得ることと
（式中、Ｒ₁は上で定義したとおりである）、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得た溶液に塩基を添加して遊離カルボン酸（ＩＶ)を得ることとを含む、調製方法が提供される。

本発明の第２の態様によれば、本発明は、下記式
（式中、ｎは１、２、又は３であり、Ｒ₁は上で定義したとおりであり、Ａ^n-はｎ価のアニオンである）
の化合物に関する。これは化合物（ＩＶ）の調製方法における中間体として使用することができる。

本発明の第３の態様によれば、本発明は、特定の粒径分布を有するカルボン酸（ＩＶ)（好ましくは微粒子状）に関する。

本発明にかかる方法によって得られたクロキントセット酸の粒径分布を示すヒストグラムである。

アルキル又はアルキルの誘導体（例えばアルコキシ、アルコキシアルキル−など）には、分岐又は直鎖の種類のアルキル又はアルキルの誘導体が含まれる。

Ｃ₁フルオロアルキルは、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、又はＣＨ₂Ｆであってもよい。Ｃ₁フルオロアルコキシは、ＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ₂Ｏ、又はＣＨ₂ＦＯであってもよい。

Ｒ₁は塩素であることが特に好ましい。

好ましくは、Ｒ₂は分岐若しくは直鎖のＣ₁〜Ｃ₁₈アルキル、又は分岐若しくは直鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルキル−である。

より好ましくは、Ｒ₂は直鎖のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル又は非３級分岐のＣ₃〜Ｃ₁₀アルキル（例えば直鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル又は非３級分岐のＣ₃〜Ｃ₈アルキル）、更に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−へプチル、１−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、又は１−メチルへプチルなどの、直鎖のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル又は−ＣＨ（Ｍｅ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル（例えば直鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル又は−ＣＨ（Ｍｅ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）である。特に好ましくは、Ｒ₂はメチル、エチル、又は１−メチルヘキシルである。

最も好ましくは、Ｒ₂は１−メチルヘキシルである。

化合物（Ｖ）は、当該技術分野で公知のいずれかの方法を用いて得ることができる。例えば、化合物（Ｖ）を調製するために、国際公開第０２／００６２５Ａ号パンフレット（例えば上で記載した方法）、米国特許第Ａ５１０２４４５号明細書、及び米国特許第Ａ５４４１９２２号明細書で使用されている方法を用いてもよい。

好ましい実施形態では、化合物（Ｖ）は、塩基（好ましくはＮ−メチルピロリドン中の水酸化ナトリウム／炭酸カルシウム）による８−ヒドロキシキノリン（ＶＩＩ）の脱プロトン化と、アニオン（ＶＩＩＩ）とクロロ酢酸エステル（ＩＸ）の反応とによって調製される（スキーム１）。

式（ＩＶ）のカルボン酸の調製方法では、酸加水分解工程（ｉ）は好ましくは水性条件で行われる。任意選択的に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、及び／又はイソプロパノールなどのＣ₁〜Ｃ₄又はＣ₁〜Ｃ₃アルコール）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリドンなどの共溶媒、好ましくは水混和性の水性共溶媒を存在させてもよい。

好ましくは、加水分解工程（ｉ）で使用される酸は有機酸又は鉱酸であり、好ましくは鉱酸である。好ましくは、酸（例えば加水分解工程（ｉ）で使用するための）は、４未満、好ましくは１未満のｐＫ_aを有している。好ましい鉱酸は、リン酸、硝酸、硫酸、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸、又はヨウ化水素酸）、及び過塩素酸からなる群から選択され、より好ましくはリン酸、硝酸、硫酸、塩酸、過塩素酸からなる群から選択され、最も好ましくは塩酸である。好ましい有機酸は、アリールスルホン酸、アルキルスルホン酸、フルオロアルキルスルホン酸、及びフルオロアルキルカルボン酸からなる群から選択され、より好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、モノブロモベンゼンスルホン酸（例えば４−ブロモベンゼンスルホン酸）、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びジフルオロ酢酸である。

当業者であれば、例えば加水分解工程（ｉ）などにおける、カチオンが式（ＶＩ）であるキノリニウム塩が、ｎ価のアニオンであるＡ^n-などの対アニオンを有していることを認識しているであろう。アニオンであるＡ^n-の種類は一般的には加水分解工程（ｉ）で使用される酸の種類に依存し、一般的には加水分解工程（ｉ）で使用された酸の脱プロトン化されたアニオンを含むであろう。具体的には、アニオンＡ^n-は、ＰＯ₄ ^3-、ＮＯ₃ ^-、ＳＯ₄ ^2-、過塩素酸塩^-、ハロゲン化物^-（ハロゲン化物^-は例えばＢｒ^-、Ｉ^-、及び／又はＣｌ^-であってもよい）、ｐ−トルエンスルホン酸塩、モノブロモベンゼンスルホン酸塩（例えば４−ブロモベンゼンスルホン酸塩）、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及び／又はジフルオロ酢酸塩とすることができる。好ましくは、アニオンＡ^n-はＰＯ₄ ^3-、ＮＯ₃ ^-、ＳＯ₄ ^2-、及び／又はＣｌ^-であり、又は最も好ましくはＣｌ^-（塩化物アニオン）（例えばＨＣｌ媒介の加水分解による）である。

したがって、例えば加水分解工程（ｉ）などにおける、カチオンが式（ＶＩ）であるキノリニウム塩は、好ましくは下記式の化合物である
（式中、ｎは１、２、又は３であり、Ｒ₁は本明細書で定義したとおりであり、Ａ^n-はｎ価のアニオンである）。好ましくは、Ａ^n-はＰＯ₄ ^3-、ＮＯ₃ ^-、ＳＯ₄ ^2-、過塩素酸塩^-、ハロゲン化物^-（ハロゲン化物^-は例えばＢｒ^-、Ｉ^-、及び／又はＣｌ^-であってもよい）、ｐ−トルエンスルホン酸塩、モノブロモベンゼンスルホン酸塩（例えば４−ブロモベンゼンスルホン酸塩）、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及び／又はジフルオロ酢酸塩である。より好ましくは、Ａ^n-はＰＯ₄ ^3-、ＮＯ₃ ^-、ＳＯ₄ ^2-、及び／又はＣｌ^-（上に示した化学式のキノリニウム塩化合物も本発明の第２の独立した態様を成す。）。

本発明の第１の態様では、好ましくは酸の濃度は０．０１Ｍ〜１０Ｍであり、より好ましくは０．１Ｍ〜５Ｍであり、更に好ましくは０．５Ｍ〜２Ｍである。

本発明の第１の態様では、好ましくはエステル（Ｖ）の濃度は０．０１Ｍ〜１０Ｍであり、より好ましくは０．１Ｍ〜５Ｍであり、更に好ましくは０．５Ｍ〜２Ｍである。

反応、特には加水分解工程（ｉ）での反応は、通常は望ましい反応速度を得るのに好適な温度で行われる。好適な温度は１０〜２００℃の範囲であり、好ましくは２０〜１５０℃、より好ましくは５０〜１２０℃、更に好ましくは７５〜１１０℃、又は８５〜１０５℃、また更に好ましくは約１００℃である。最も好ましくは、反応は溶媒の還流温度で行われる。

任意選択的には、そして好ましくは、Ｒ₂ＯＨ（加水分解工程（ｉ）で副生成物として生成するアルコール）は、反応中に連続的に反応混合物から除去される。これに関しては複数の方法が有用であり、典型的にはモレキュラーシーブによるアルコールの分離、蒸留（例えば共沸蒸留）、又は物理的エントレインメントであり、蒸留（例えば共沸蒸留）又は物理的エントレインメントが好ましい。

加水分解工程（ｉ）中、反応混合物は機械撹拌などにより撹拌されてもよい。更に、混合物は、窒素、アルゴン、又は二酸化炭素などの不活性ガスの層によって大気から保護されてもよい。

加水分解工程（ｉ）の終わりに、カチオンが式（ＶＩ）であるキノリニウム塩の溶液が得られる。好ましくは、この塩（ＶＩ）を溶液中に保持するために、温度は２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０℃よりも高い温度など、室温よりも高く維持される。

目的生成物（ＩＶ）は、塩基を添加することによって塩（ＶＩ）の溶液から遊離される（工程（ｉｉ））。好適な塩基としては無機塩基、好ましくはアンモニア、金属水酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、及び金属酸化物からなる群から選択される無機塩基、及び、有機塩基、好ましくはモノ−、ジ−若しくはトリ−のアルキルアミン及びピリジン誘導体からなる群から選択される有機塩基が挙げられる。好ましくは、塩基は（Ｉ）族若しくは（ＩＩ）族の金属酸化物又は炭酸塩、より好ましくは（Ｉ）族の水酸化物、更に好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、を含む（あるいは、本質的にこれらからなる）。水酸化ナトリウムが最も好ましい塩基である。

好ましくは、塩基は溶液として、好ましくは水溶液として、より好ましくは水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム溶液として、最も好ましくは水酸化ナトリウム水溶液として準備される。塩基の濃度は通常は０．０１Ｍ〜１３Ｍ、好ましくは０．１Ｍ〜１０Ｍ、好ましくは０．１Ｍ〜５Ｍ、より好ましくは０．５Ｍ〜１Ｍである。

目的のカルボン酸（ＩＶ）は、塩基が添加されるにつれて反応混合物から析出する。好ましくは、塩基は１５〜４８０分かけて添加される。より好ましくは、塩基は３０〜２４０分かけて添加される。更に好ましくは、塩基は６０〜１８０分かけて添加される。最も好ましくは、塩基は約１２０分かけて添加される。これによって、以降の（ＩＶ）の使用、すなわち除草剤解毒剤として又は以降の変換反応における出発物質としての処方、に適した物理的形態、特には粒径分布を、析出した酸に確実に与えることができる。

好ましくは、塩基の添加中、工程（ｉ）で得られた、カチオンが式（ＶＩ）であるキノリニウム塩の溶液は、（ＶＩ）が析出するのを防ぐのに十分な温度、好ましくは室温よりも高い温度、特には２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０℃よりも高い温度に維持される。塩基が溶液の形態の場合、これも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０℃よりも高い温度などの高温にしてもよいが、室温（例えば約１８〜２２℃）で塩基を添加することもできる。

本発明の非常に好ましい実施形態によれば、（ＩＶ）の最善の収率を得るためには、そして良好な生成物純度にするためには、工程（ｉｉ）における塩基の添加中にｐＨを、例えば溶液又は反応混合物のｐＨを、制御することが重要であることが見出された。

好ましくは、塩基添加工程（ｉｉ）の終了時のｐＨは１．８〜３．８の範囲である。つまり、この方法では、好ましくはｐＨが１．８〜３．８の範囲になるまで工程（ｉｉ）で塩基が添加される。より好ましくは、塩基添加工程（ｉｉ）の終了時のｐＨは２．３〜３．３の範囲である。更に好ましくは、ｐＨは２．５〜３．１の範囲である。更に好ましくは、ｐＨは２．７〜２．９の範囲である。最も好ましくは、ｐＨは約２．８である。

本発明の別の態様によれば、本質的に、痕跡量の（ＩＶ）のナトリウム塩を伴うカルボン酸（ＩＶ）と、（ＩＶ）の塩酸塩と、８−ヒドロキシキノリン（ＶＩＩ）と、塩化カリウムと、塩化ナトリウムとからなる組成物が提供される。

本発明の第１の態様では、カチオンが式（ＶＩ）であるキノリニウム塩の溶液は、塩基の添加中に機械撹拌などにより撹拌されてもよい。更に、（ＶＩ）の溶液は、好ましくは窒素、アルゴン、又は二酸化炭素である不活性ガスの層を用いることによって大気から保護されてもよい。

任意選択的には、そして好ましくは、（ＶＩ）の溶液への塩基の添加が完了した後、カルボン酸（ＩＶ)の懸濁液は冷却される。

塩基の添加及びカルボン酸（ＩＶ)の析出の後、カルボン酸（ＩＶ)は反応混合物から回収（例えば単離）されてもよい。回収（例えば単離）は、簡便には濾過によって行うことができる。あるいは、カルボン酸（ＩＶ)の懸濁液は以降の製造工程に直接使用されてもよく、又は植物保護製品に直接製剤化されてもよい。

カルボン酸（ＩＶ)は、いずれの従来の方法によっても精製することができる。乾燥、洗浄、粉砕、再結晶、又はこれらのいずれかの組み合わせの処理を含めることができる。しかし、本発明の方法の利点の１つは酸（ＩＶ)が高純度で得られることであり、更なる精製は必要としない。

例えば反応工程で得られたカルボン酸（ＩＶ)（例えば以下に示す式（ＩＶａ）の微粒子状カルボン酸）は、例えばいずれかの補助剤及び／又は賦形剤（例えば当該技術分野で一般的な及び／又は公知のもの）と共に、植物保護製品として製剤化されてもよい。特には、カルボン酸（ＩＶ)は除草剤と共に製剤化することができる。［したがって、本発明の別の態様は、除草剤と共に製剤化された式（ＩＶ)のカルボン酸（例えば以下に示す式（ＩＶａ）の微粒子状カルボン酸）を含有し、任意選択的には共に製剤化されてもよい補助剤及び／又は賦形剤も含有する、植物保護製品製剤を提供する。］好ましい除草剤は、ピリジン系除草剤、スルホンアミド系除草剤（例えばピロキシスラム又はその塩（例えばナトリウム塩））、トリアゾロピリミジン系除草剤（例えばピロキシスラム又はその塩（例えばナトリウム塩））、スルホニルアミノ−カルボニル−トリアゾリノン系除草剤（例えばフルカルバゾン、プロポキシカルバゾン、チエンカルバゾン−メチル、又はこれらのいずれかの塩（例えばナトリウム塩）など）、スルホニル尿素系除草剤（例えばメソスルフロン−メチル、ヨウ化スルフロン−メチル、ベンスルフロン−メチル、トリアスルフロン、又はスルホスルフロン、又はこれらのいずれかの塩（例えばナトリウム塩））、アリールオキシフェノキシプロピオン系除草剤（この群にはヘテロアリールオキシフェノキシプロピオン系除草剤が含まれる）（例えばクロジナホップ、クロジナホップ−プロパギル、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ−エチル、又はジクロホップ−メチル）、２−アリール環状３−ケト−１−エン−１−オール系除草剤（これには殺草性の２−アリール環状３−ケト−１−エン−１−オール類のエステル及び炭酸塩誘導体が含まれる）（フェニルピラゾール系除草剤、好ましくはピノキサデンなど）、及び上述の除草剤のいずれか２種の組み合わせ、からなる群から選択される。

より好ましい除草剤は、フルカルバゾン若しくはプロポキシカルバゾン又はこれらのいずれかの塩（例えばナトリウム塩）、メソスルフロン−メチル又はその塩（例えばナトリウム塩）、ヨウ化スルフロン−メチル又はその塩（例えばナトリウム塩）、ベンスルフロン−メチル又はその塩（例えばナトリウム塩）、ピロキシスラム又はその塩（例えばナトリウム塩）、クロジナホップ、クロジナホップ−プロパギル、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ−エチル、ピノキサデン、及び上述の除草剤のいずれか２種の組み合わせ、からなる群から選択される。更に好ましい除草剤は、ピロキシスラム又はその塩（例えばナトリウム塩）、ピノキサデン、クロジナホップ−プロパギル、及びこれらの除草剤のいずれか２種の組み合わせ、からなる群から選択される。最も好ましい除草剤は、ピロキシスラム、ピノキサデン、及びクロジナホップ−プロパギルからなる群から選択される。

カルボン酸エステルの酸加水分解は一般的に可逆反応であることが知られていることから、本発明の方法の効果、すなわちエステル（Ｖ）の酸加水分解とその後の塩基による処理によって得られるカルボン酸（ＩＶ）の高い収率は、予期できないものである。

好ましくは、カルボン酸（ＩＶ）の粒子は、１〜１５μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₁₀（すなわちこのサイズを下回る粒子集団が１０体積％）を有している。より好ましくは、ＤＶ₁₀は５〜１０μｍ（マイクロメートル）である。更に好ましくは、ＤＶ₁₀は７〜８μｍ（マイクロメートル）である。

好ましくは、カルボン酸（ＩＶ）の粒子は、１５〜３５μｍ又は１５〜３６μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₅₀（すなわちこのサイズを下回る粒子集団が５０体積％）を有している。より好ましくは、ＤＶ₅₀は２０〜３０μｍ（マイクロメートル）又は２４〜３６μｍである。更に好ましくは、ＤＶ₅₀は２４〜２６μｍ（マイクロメートル）である。

好ましくは、カルボン酸（ＩＶ）の粒子は、３５〜７０μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₉₀（すなわちこのサイズを下回る粒子集団が９０体積％）を有している。より好ましくは、ＤＶ₉₀は４０〜６０μｍ（マイクロメートル）である。更に好ましくは、ＤＶ₉₀は４２〜４７μｍ（マイクロメートル）である。

好ましくは、カルボン酸（ＩＶ）の粒子は、１〜１５μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₁₀、１５〜３５μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₅₀、及び３５〜７０μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₉₀を有している。より好ましくは、カルボン酸（ＩＶ）の粒子は、５〜１０μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₁₀、２０〜３０μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₅₀、及び４０〜６０μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₉₀を有している。より好ましくは、カルボン酸（ＩＶ）の粒子は、５〜１０μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₁₀、２４〜３６μｍ又は２４〜２６μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₅₀、及び４２〜４７μｍ（マイクロメートル）の範囲のＤＶ₉₀を有している。

したがって、別の（第３の）態様では、本発明は、上で定義した１つ又は複数の粒径分布を有する、微粒子状の式（ＩＶ）のカルボン酸に関する。

好ましくは、本発明の全ての態様において、式（ＩＶ）のカルボン酸でＲ₁は塩素である。

したがって、本発明の更に別の態様（本発明の第３の態様の好ましい実施形態）は、式（ＩＶａ）の微粒子状カルボン酸であって
（式中、Ｒ₁は塩素である）、
ＤＶ₁₀が１〜１５マイクロメートルの範囲であり、ＤＶ₅₀が１５〜３５マイクロメートルの範囲であり、ＤＶ₉₀が３５〜７０マイクロメートルの範囲であるような体積平均粒径分布を有する、粒子状カルボン酸を提供する。

好ましくは、式（ＩＶａ）の微粒子状カルボン酸は、ＤＶ₁₀が５〜１０マイクロメートルの範囲であり、ＤＶ₅₀が２０〜３０マイクロメートルの範囲であり、ＤＶ₉₀が４０〜６０マイクロメートルの範囲であるような体積平均粒径分布を有する。より好ましくは、粒子状カルボン酸（ＩＶａ）は、５〜１０マイクロメートルの範囲のＤＶ₁₀、２４〜３６マイクロメートルの範囲のＤＶ₅₀（例えば２４〜２６マイクロメートル）、及び４２〜４７マイクロメートルの範囲のＤＶ₉₀を有する。

本発明の粒径分布を有するカルボン酸（ＩＶ）又は（ＩＶａ）は、農薬として、そして特には除草剤と共に固体、懸濁液、又はサスポエマルションの製剤として、製剤化するのに有利であると考えられる。

本発明の別の態様は、少なくとも１種の除草剤と共に本明細書で定義した微粒子状カルボン酸（ＩＶａ）を含有し、任意選択的に１種又は複数種の農業上許容可能な担体、補助剤、及び／又は賦形剤を含有してもよい、除草剤組成物である。好ましい除草剤は上で述べたとおりとすることができる。この除草剤組成物では、好ましくは、除草剤はピロキシスラム、ピノキサデン、クロジナホップ−プロパギル、及びこれらの組み合わせから選択される。

通常、粒径（Ｄ５０、Ｄ１０、Ｄ９０等）は、１つ又は複数の篩で篩分けすることによって測定することができる。好適な篩としては、５３、６３、７５、９０、１０６、１２５、１５０、１８０、２１２、２５０、３００、３５５、４２５、５００、６００、６３０、７１０、８１０、又は８５０ミクロン（μｍ）の篩、又は１．００、１．１８、１．４０、１．６０、１．６５、１．７０、２．００、２．３６、２．４６、２．８０、３．３５、又は４．００ｍｍの篩が挙げられる。

あるいは、粒径は、低角度レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）としても知られるレーザー回折によって測定することもできる。レーザー回折は光散乱の角度分布に基づくものである。レーザー回折は当業者に知られており、これも当業者に知られているフラウンフォーファー又はミーの光学モデルに基づくアルゴリズムを用いることができる。この技法は、粒子の液体分散液に対して行うことができる。レーザー回折技術の詳細は、ＣｌｉｖｅＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ”ＰａｒｔｉｃｌｅＳｉｚｅＡｎａｌｙｓｉｓｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＯｔｈｅｒＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＴｈｅｏｒｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ”，ＥｌｌｉｓＨｏｒｗｏｏｄＬｉｍｉｔｅｄ，１９９２（特にはＣｈａｐｔｅｒ６，ｐ．１０９−１３３を参照）中にあり、この詳細は参照によって本明細書に包含される。この中にはフラウンフォーファー計算法について記載されており、これは一般的に、例えば今述べているような市販のレーザー回折装置の一部として提供されているソフトウエアの分析パッケージによって行われる。好適なレーザー回折装置としては、（ａ）ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｉｍｉｔｅｄ，ＥｎｉｇｍａＢｕｓｉｎｅｓｓＰａｒｋ，ＧｒｏｖｅｗｏｏｄＲｏａｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＷｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅＷＲ１４１ＸＺ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ（ウェブサイト：ｗｗｗ．ｍａｌｖｅｒｎ．ｃｏ．ｕｋ）から入手可能なＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒＳ、及び／又は、（ｂ）ＳｙｍｐａｔｅｃＵＫａｎｄＩｒｅｌａｎｄ，ＢｕｒｙＢｕｓｉｎｅｓｓＣｅｎｔｒｅ，ＫａｙＳｔｒｅｅｔ，ＢｕｒｙＢＬ９６ＢＵ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍから入手可能なＳｙｍｐａｔｅｃＨＥＬＯＳ／ＱＵＩＸＥＬ、又は、ＣＩＬＡＳ８，Ａｖｅｎｕｅ，Ｂｕｆｆｏｎ，ＢＰ６３１９，Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｃｅｄｅｘ−４５０６３，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なＣＩＬＡＳ９２０を挙げることができる。

粒径分析方法では、分布計算おいて、一般的には粒子が球形であると仮定される。非球形の粒子を分析する場合、形状がサイズ分布を歪め得る影響を理解するためには熟練した判断が必要とされる。その一方で、顕微鏡法などの粒子の画像を利用する粒径計測技術は、典型的には大きさは球形と見なして表わされるものの、粒子の形状及び大きさを正確に推測することができる。

本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。

実施例１：（ＲＳ）−１−メチルヘキシル（５−クロロキノリン−８−イロキシ）アセテート（クロキントセット−メキシル）の調製
５３．９ｇ（０．３０ｍｏｌ）の５−クロロ−２−ヒドロキシキノリン（「ＣＨＱ」）を１３６ｇのＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）及び６０ｇのトルエンと混ぜた溶液を、１Ｌのジャケット付容器中で４５℃で撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（２５％）（１１．４ｇ、０．２８５ｍｏｌ）を２０分かけて添加した。温度を８５℃に上げ、共沸蒸留によって減圧下で水を除去した。全ての水を除去した後、更に３５ｇのトルエンを蒸留した。

Ｋ₂ＣＯ₃（４．１５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いでクロロ酢酸−１−メチルヘキシルエステル５９．１５ｇ（０．３６０ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。添加完了後、温度を９５℃に上げ、反応混合物を更に３時間撹拌した。反応完結を制御した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製クロキントセット−メキシルを溶融液として得た。

実施例２：（５−クロロキノリン−８−イロキシ）酢酸（クロキントセット酸）の調製−酸加水分解（本発明）
実施例１からの溶融液を９０℃に冷却し、４１５ｇの脱塩水を添加した。次に、４１．１ｇ（０．３６ｍｏｌ）の塩酸水溶液（３２％）を添加し、混合物を還流状態で加熱した。加水分解で遊離した２−へプタノールを留去し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて留去し、分離した。加水分解と２−へプタノールの除去が完了した後、９０℃の温度を維持しながら、ｐＨが２．８になるまで２５％の水酸化ナトリウム溶液（５９．３ｇ）を２時間かけて添加した。得られた懸濁液を２０℃まで冷却し、固体を濾過し、２×５０ｍＬの水で洗浄し、最後に乾燥して６３．７ｇのクロキントセット酸を得た（ＮａＯＨによる滴定＝９５．４％）。濾過時間は１５秒であった。

ＣＩＬＡＳ９２０粒径分析装置を用い、材料の水懸濁液を用いたレーザー回折粒径分析による測定によれば、得られたクロキントセット酸は以下の粒径分布を有していた。ＤＶ₁₀＝７．３７μｍ、ＤＶ₅₀＝２４．５２μｍ、ＤＶ₉₀＝４４．６３μｍ。図１は得られた全体の粒径分布を示している。

水酸化ナトリウムの添加を、様々な値の最終ｐＨ値になるよう繰り返し行った。これらの結果は表１に示されている。

実施例３：クロキントセット−メキシルを出発物質とするクロキントセット酸塩酸塩の調製、単離、及び同定
７０．７０ｇのクロキントセット−メキシル（９６．９％濃度）を２０５ｇの脱塩水に入れた懸濁液を１Ｌのジャケット付ガラス容器中で１００℃で撹拌した。２７．５ｇの塩酸水溶液（３２％）をゆっくり添加し、反応混合物を６時間還流させながら撹拌した。その後、２相性の溶液を４時間かけて２０℃まで冷却し、得られた懸濁液を濾過し、固体を２×５０ｍＬの脱塩水で洗浄し、乾燥した。クロキントセット酸塩酸塩（３５．５５ｇ）を淡褐色固体として単離した。
元素分析：Ｃ＝４８．７％、Ｈ＝３．５％、Ｎ＝５．２％、Ｃｌ＝２４．７％。計算値：Ｃ＝４８．２０％、Ｈ＝３．３１％、Ｎ＝５．１１％、Ｃｌ＝２５．８７％。

参考例４：（５−クロロキノリン−８−イロキシ）酢酸（クロキントセット酸）の調製−酸加水分解（比較）
７０．７０ｇのクロキントセット−メキシル（９６．９％濃度）を２２０ｇの脱塩水に入れた懸濁液を１Ｌのジャケット付ガラス容器中で１００℃で撹拌した。３９．２ｇの２５％水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、加水分解中に生成したヘプタノールをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて留去した。反応が完結した後、ｐＨが２．８になるまで反応混合物に塩酸をゆっくり添加した。その後懸濁液を４時間かけて２０℃まで冷却し、得られた懸濁液を濾過し、固体を２×５０ｍＬの脱塩水で洗浄し、乾燥した。クロキントセット酸を淡褐色固体として単離した。濾過時間は２５秒であった。生成物濃度（純度）は９４．５％重量／重量であった。不溶性の不純物の存在のため、単離後に生成物の酸を完全に溶解させることは困難であった。

Claims

式（ＩＶ）のカルボン酸の調製方法であって
（式中、Ｒ₁は水素又は塩素である）、
（ｉ）式（Ｖ）の化合物を
（式中、Ｒ₁は上で定義したとおりであり、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルキル−、又はフェニル若しくはベンジルであって、前記フェニル若しくはベンジルは、任意選択的に１個、２個又は３個のフッ素、塩素、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂アルコキシ、Ｃ₁フルオロアルキル、又はＣ₁フルオロアルコキシで環がそれぞれ独立に置換されていてもよい）、
酸性条件下で加水分解してカチオンが式（ＶＩ）であるキノリニウム塩の溶液を得ることと、
（式中、Ｒ₁は上で定義したとおりである）、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得た溶液に塩基を添加して遊離カルボン酸（ＩＶ)を得ることと
を含む、調製方法。
Ｒ₁が塩素である、請求項１に記載の方法。
Ｒ₂が分岐若しくは直鎖のＣ₁〜Ｃ₁₈アルキル、又は分岐若しくは直鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルキル−である、請求項１又は２に記載の方法。
Ｒ₂が直鎖のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、又は非３級分岐のＣ₃〜Ｃ₁₀アルキルである、請求項１又は２に記載の方法。
Ｒ₂が１−メチルヘキシルである、請求項１又は２に記載の方法。
前記酸加水分解工程（ｉ）が酸性条件下で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
前記加水分解工程（ｉ）でｐＫ_aが１未満の酸を用いる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記加水分解工程（ｉ）が塩酸水溶液の存在下で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
前記加水分解工程（ｉ）において、反応が５０〜１２０℃の温度範囲で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｉｉ）における前記塩基が（Ｉ）族又は（ＩＩ）族の金属の酸化物又は炭酸塩を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｉｉ）で添加される前記塩基が、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｉｉ）における前記塩基が、ｐＨが１．８〜３．８の範囲になるまで添加される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｉｉ）における前記塩基が、ｐＨが２．５〜３．１の範囲になるまで添加される、請求項１２に記載の方法。
前記塩基添加工程（ｉｉ）が３０〜２４０分間かけて行われる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
前記加水分解工程（ｉ）で副生成物として生成するＲ₂ＯＨが反応混合物から連続的に除去される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
得られた前記化合物（ＩＶ）を単離する工程を更に含み、任意選択的に得られた化合物（ＩＶ）を精製する工程も含んでもよい、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
化合物（ＩＶ)を、除草剤と、任意選択的な１種又は複数種の農業上許容可能な担体、補助剤及び／又は賦形剤と混ぜる工程を更に含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
得られた前記カルボン酸（ＩＶ）が、ＤＶ₁₀が１〜１５マイクロメートルの範囲であり、ＤＶ₅₀が１５〜３５マイクロメートルの範囲であり、ＤＶ₉₀が３５〜７０マイクロメートルの範囲であるような体積平均粒径分布を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
得られた前記カルボン酸（ＩＶ）が、ＤＶ₁₀が５〜１０マイクロメートルであり、ＤＶ₅₀が２０〜３０マイクロメートルであり、ＤＶ₉₀が４０〜６０マイクロメートルであるような体積平均粒径分布を有する、請求項１８に記載の方法。
式
（式中、ｎは１、２、又は３であり、Ｒ₁は請求項１又は２で定義したとおりであり、Ａ^n-はｎ価のアニオンである）
の化合物。
Ａ^n-がＰＯ₄ ^3-、ＮＯ₃ ^-、ＳＯ₄ ^2-、及び／又はＣｌ^-である、請求項２０に記載の化合物。
式（ＩＶａ)の微粒子状カルボン酸であって、
（式中、Ｒ₁は塩素である）
ＤＶ₁₀が１〜１５マイクロメートルの範囲であり、ＤＶ₅₀が１５〜３５マイクロメートルの範囲であり、ＤＶ₉₀が３５〜７０マイクロメートルの範囲であるような体積平均粒径分布を有する、微粒子状カルボン酸。
ＤＶ₁₀が５〜１０マイクロメートルであり、ＤＶ₅₀が２０〜３０マイクロメートルであり、ＤＶ₉₀が４０〜６０マイクロメートルであるような体積平均粒径分布を有する、請求項２２に記載の式（ＩＶａ)の微粒子状カルボン酸。
少なくとも１種の除草剤と共に請求項２２又は２３に記載の粒子状カルボン酸（ＩＶａ）を含み、任意選択的に１種又は複数種の農業上許容可能な担体、補助剤、及び／又は賦形剤も含んでもよい、除草剤組成物。
前記除草剤がピロキシスラム、ピノキサデン、クロジナホップ−プロパギル、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項２４に記載の除草剤組成物。