CN103923105A - 2-中氮茚甲酰胺类化合物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型2-中氮茚甲酰胺衍生物，其通式如（I）所示，其中，R的定义详见说明书。此外，本发明还公开了上述化合物的制备方法、药物组合物。本发明的2-中氮茚甲酰胺衍生物具有乙酰胆碱α7受体激动作用。

Description

2-中氮茚甲酰胺类化合物及其制备和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种新型的2-中氮茚甲酰胺化合物及其制备方法，该类化合物具有乙酰胆碱α7受体激动作用，可用于预防和治疗多种中枢神经精神系统病症，如精神分裂症、阿茨海默病、疼痛、癫痫、惊厥和抑郁等。
背景技术
在中国，精神类疾病的社会负担在十大疾病中排名居首位，其中精神分裂症是精神类疾病中最为严重、危害最大的一种疾病，全球发病率为1%-2%，终生患病率为0.8%，死亡率比一般人群高2-3倍（Falkai等,WorldJournal of Biological Psychiatry,2005,6(3):132-191;Saha等,PLoS Medicine,2005,2(5):e141;Auquier等,Pharmacoepidemiology and drug safety,2006,15(12):873-879）。精神分裂症是基因和环境共同决定的一种遗传性疾病，它的临床表现可归纳为三大类：（1）阳性症状，包括幻觉、妄想等；（2）阴性症状，包括冷漠、兴趣缺失、不合群等；（3）认知障碍，包括思维混乱、注意力下降、记忆受损等（Green等,Biological Psychiatry,2001,49(4):374-384;Miyamoto等,Molecular Psychiatry,2005,10(1):79-104）。目前临床使用最广泛的抗精神分裂药物的作用靶点是多巴胺受体和5-羟色胺受体，这些药物均存在严重的限制性，比如（1）会导致体重增加，泌乳素分泌、QT间期延长等副作用；（2）几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状和认知障碍等。
烟碱是烟碱型乙酰胆碱受体的一个典型激动剂，它可以对认知功能产生积极效应。许多精神分裂症患者吸烟，患者中吸烟者的比率是普通人的2-4倍。吸烟已经成为精神分裂症患者自我治疗的一种措施。
乙酰胆碱受体包括毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）和烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），它们的分类是基于毒蕈碱和烟碱作用的选择性。毒蕈碱型受体属于G蛋白偶联受体超家族；烟碱型受体属于配体门控离子通道超家族，可以调控细胞内外离子（如Na+、K+、Ca2+等）的流通（Pohanka等,International Journal of Molecular Sciences,2012,13(2):2219-2238;Jensen等,Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(15):4705-4745）。到目前为止，共有17种nAChR的单体被克隆出来，包括肌肉型单体（α1,β1,δ,γ,ε）和神经型单体（α2～α10和β2～β4）。这些单体可以通过组装，形成多种多样的五聚体，发挥不同的生理学功能（Yakel等，The Journal of Physiology,2010,588(4):597-602;Jensen等，Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(15):4705-4745）。
在脑中最丰富的烟碱型乙酰胆碱受体是α4β2受体和α7受体。α7受体主要表达于皮质区、海马区和皮下边缘区，且通常存在于突触前。α7受体激动剂已显示出可以增加啮齿动物体内神经递质的释放，包括乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等。α7受体激动剂已显示出可以提高正常和老龄动物的学习和记忆功能，逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷等药理学作用。
阿茨海默症的临床表现包括进行性认知退化，日常生活自理能力下降等等。在疾病的晚期阶段，肌肉组织的退化可导致患者不能自己进食且最终变得卧床不起；患者的语言变得混乱甚至语言能力完全丧失；不能独立地执行任务且需要护理等。因此，迫切需要增强患者的认知功能。
许多研究显示阿茨海默症伴随着皮质区和海马区中烟碱型乙酰胆碱受体的减少。给予α7受体激动剂可以增强阿茨海默症患者的认知功能。α7受体激动剂可以提高正常和老龄动物的学习和记忆功能以及逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷等。
有关α7受体及其配体的文献和专利报道还包括：Broad等，DrugsFuture,2007,32(2):61-170;Romanelli等，ChemMedChem,2007,2(6):746-767;Picciotto等，J.Neurbio.,2002,53:641-655;Brening等，Ann.Rep.Med.Chem.,2005,40:3-16；Swain等，J.Med.Chem.,1992,35:1019-1031;WO2008/00469;WO2003/092580;WO2004/00069;US20090270405.
发明内容
本发明人经研究发现了一种新的2-中氮茚甲酰胺类化合物，它们具有α7受体激动的药理学作用和改善整体动物学习记忆的药效学作用。
本发明的目的是提供一种新的2-中氮茚甲酰胺类化合物。
本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述化合物的医药用途。
具体地说，本发明提供了一种如通式（I）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：
R选自下列基团：氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，或C2-6炔基；
或者下列基团中的一种：
这里，M1为CH或N;M2为CH2或O或S或NH;M3为CH或N;M4为N；M5为CH2或O或S或NH；RM1、RM2、RM3、RM4和RM5各自独立地选自氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，C2-6炔基，或苯基。
在本发明优选实施方案中，本发明提供了一种如通式（I’）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：R如上述式（I）中所定义的。
在本发明优选实施方案中，本发明提供了一种如通式（I”）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：R如上述式（I）中所定义的。
在本发明优选实施方案中，本发明提供了一种如通式（I”’）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：R如上述式（I）中所定义的。
在本发明优选实施方案中，本发明提供了一种如通式（I””）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：R如上述式（I）中所定义的。
在本发明的实施方案中，所述C1-6烷基是指通过从非环状的C1-6烷烃中除去氢原子而衍生得到的单价基团；该C1-6烷基包括甲基和乙基，其可为直链的（如正丙基、正丁基、正戊基和正己基）或支链的（如异丙基、异丁基、叔丁基）。
在本发明的实施方案中，所述C3-6环烷基是指环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。
在本发明的实施方案中，所述卤素是指氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，除非另外指明，卤素为氯或溴。
在本发明的实施方案中，所述卤代C1-6烷基为被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基，其中该卤素取代基可以相同或不同。该C1-6卤代烷基包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
在本发明的实施方案中，所述卤代C3-6环烷基为被一个或多个卤素取代基取代的C3-6环烷基，其中该卤素取代基可以相同或不同。该C3-6卤代环烷基包括全氟环丙烷基、全氯环己烷基等。
在本发明的实施方案中，所述C1-6烷氧基是式“R1-O-”的基团，其中R1是如上定义的C1-6烷基。该烷氧基包括甲氧基和乙氧基，并且可为直链（如正丙氧基、正丁氧基）或支链的（如异丙氧基、异丁氧基）。
在本发明的实施方案中，所述C3-6环烷氧基是式“R2-O-”的基团，其中R2是如上定义的C3-6环烷基。该环烷氧基包括环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷氧基、环己烷氧基。
在本发明的实施方案中，所述卤代C1-6烷氧基是式“R3-O-”的基团，其中R3是如上定义的C1-6卤代烷基，该C1-6卤代烷氧基包括单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等，并且可以为直链或支链的。
在本发明的实施方案中，所述卤代C3-6环烷氧基是式“R4-O-”的基团，其中R4是如上定义的C3-6卤代环烷基，该C3-6卤代环烷基包括了全氟环丙烷氧基、全氯环己烷氧基等。
在本发明的实施方案中，所述C2-6烯基包括了未被取代的乙烯基、丙烯基等，和被芳香环取代的苯乙烯基、苯丙烯基等，其中芳香环上也可以有不同的取代基（例如上述定义的卤素、烷基、羟基、硝基、氰基等）。
在本发明的实施方案中，所述C2-6炔基包括了未被取代的乙炔基、丙炔基等，和被芳香环取代的苯乙炔基、苯丙炔基等，其中芳香环上也可以有不同的取代基（例如上述定义的卤素、烷基、羟基、硝基、氰基等）。
在本发明实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐，例如与无机酸（如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸），与羧酸或者与有机磺酸形成无毒性酸加成盐。例子包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或重硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、醋酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐。
在本发明实施方案中，某些本发明的化合物具有手性中心，因而存在立体异构形式。具有立体异构的化合物可以是对映异构体或包含对映异构体的外消旋混合物。所有立体异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如通式（I）、通式（I’）、通式（I”）、通式（I”’）或通式（I””）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，其中，R为氢。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如通式（I）、通式（I’）、通式（I”）、通式（I”’）或通式（I””）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，其中，R为氯。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如通式（I）、通式（I’）、通式（I”）、通式（I”’）或通式（I””）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，其中，R为溴。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如通式（I）、通式（I’）、通式（I”）、通式（I”’）或通式（I””）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，其中，R为甲基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如通式（I）、通式（I’）、通式（I”）、通式（I”’）或通式（I””）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，其中，R为噻吩基，更优选地，为2-噻吩基或3-噻吩基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如通式（I）、通式（I’）、通式（I”）、通式（I”’）或通式（I””）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，其中，R为苯基，或者被甲基、叔丁基、苯基或-N(CH3)2所取代的苯基。
在本发明的实施例方案中，为避免歧义，除非另有说明，术语“取代”表示被一个或多个限定的基团取代。在基团可选自许多可选基团的情况下，这些选择的基团可以相同或不同。
在本发明的特别优选的实施方案中，本发明提供的化合物选自：
N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-氯-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-氯-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
7-氯-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
8-氯-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-溴-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-溴-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
7-溴-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
8-溴-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-甲基-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)-5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)-6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)-6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-苯基-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-苯基-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
7-苯基-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
8-苯基-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)-5-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)-5-间-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)-6-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
N-(奎宁-3-基)-6-间-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-(4-叔丁基苯基)-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-(联苯-4-基)-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-(3-(二甲氨基)苯基)-N-(奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
7-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
8-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
7-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
8-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-甲基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
7-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
8-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-5-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-5-间-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-间-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-(4-叔丁基苯基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-(联苯-4-基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；和
5-(3-(二甲氨基)苯基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物。
第二方面，本发明还提供了2-中氮茚甲酰胺类如式（I）所示化合物的制备方法，包括：
式（V）化合物与式（VI）化合物3-氨基奎宁二盐酸盐反应得到式（I）化合物：
这里，式（V）和式（I）中R的定义如上述的式（I）所定义。
本发明提供的式（I）化合物制备方法，其制备通用过程为：
式（II）化合物与丙烯酸甲酯在氯仿中反应48h，生成式（III）化合物，它与Ac2O在120℃下反应5h，生成式（IV）化合物，它被氢氧化钠水解和盐酸酸化后生成式（V）化合物，它与式（VI）化合物反应得到式（I）化合物，即目标化合物：
合成路线如下：
这里，式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）和式（I）中R的定义如上述的式（I）所定义。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括药理学上有效量的本发明2-中氮茚甲酰胺类化合物（如式（I）、式（I’）、式（I”）、式（I”’）、式（I””）化合物）和一种药学可接受的载体。所述的化合物与药物赋形剂和/或稀释剂混合，即可得到本发明的药物组合物。该药物组合物可以片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、散剂、或糖浆剂的形式口服给药，或以注射剂的形式非胃肠给药。所述药物组合物的单位剂量为0.1mg至1g。
上述药物组合物可通过常规制药方法制备。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。可用的药用辅助剂包括调味剂、粘合剂、赋形剂等。常用的赋形剂包括：糖类衍生物、淀粉衍生物、纤维素衍生物、阿拉伯胶等；粘合剂例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇；崩解剂例如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡等；稳定剂例如对羟基苯甲酸甲酯；还有各种增甜剂或调味剂、色素或染料以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油等。
第四方面，本发明提供了上述2-中氮茚甲酰胺类化合物（包括式（I）、式（I’）、式（I”）、式（I”’）、式（I””）化合物）作为α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的用途。这里，所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的用途，包括预防和治疗多种中枢神经系统病症，如精神分裂症、阿茨海默病、癫痫、惊厥、或抑郁等。
本发明有益效果体现为：本发明的化合物是一种新的化合物且具有烟碱型α7受体的活性，可以用作烟碱型α7受体的激动剂，从而能够用于多种中枢神经系统病症的预防和治疗；另外，本发明的化合物提供药物用途优势，例如在其作用机制、结合、激动活性、安全性分布、溶解性或者生物利用度中的一个或者多个方面。
经试验证明，本发明提供2-中氮茚甲酰胺类化合物在功能性实验中表现出对α7nAChR的高亲和力和高激动活性，如下述测试所示。其中用稳定表达α7nAChR的爪蟾卵母细胞进行对α7nAChR激动活性的功能性试验。在该实验中，本发明的化合物的EC50值在1μM-11μM范围内。化合物的效价在17.6%-86.3%范围内。
因此，本发明提供2-中氮茚甲酰胺类化合物可用于预防和治疗多种中枢神经系统病症，如精神分裂症、阿茨海默症、癫痫、惊厥、抑郁等。
具体实施方式
以下举例用于进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。
在本发明中，缩写为：
nAChR  烟碱型乙酰胆碱受体
Ac2O  乙酸酐
PCy3HBF4  三环己基膦氟硼酸盐
Pd2(dba)3  三(二亚苄基丙酮)二钯
EA  乙酸乙酯
PE  石油醚
DCM  二氯甲烷
DMF  N,N-二甲基甲酰胺
HATU O-(7-氮杂苯并三氮唑基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
DIPEA  二异丙基乙胺
DABCO  1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
TEVC  双电极电压钳
核磁数据由Bruker Avance III400型核磁共振仪测定，内标为TMS（tertramethyl silance）；核磁数据由mestReNova(Ver.6.1.0,mesrelabResearch S.L.)软件处理；高分辨率质谱数据（ESI-TOF）由Bruker Apex IVFTMS型傅立叶离子回旋变换质谱测定；薄层层析硅胶板（上海上邦实业有限公司）；柱层析硅胶（200-300目，上海上邦实业有限公司）。
所有溶剂、原料和试剂如无说明均为市售分析纯。DIPEA经重蒸处理。
实施例1
5-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
1a）6-苯基-2-吡啶甲醛
将6-溴-2-吡啶甲醛（930.1mg，5.0mmol）、苯硼酸（670.6mg，5.5mmol）、磷酸钾（2.12g，10.0mmol）加到1,4-二氧六环（25mL）和水（5mL）中，再加入Pd2(dba)3（91.6mg，0.1mmol）和PCy3HBF4（73.6mg，0.2mmol），控制体系为无氧环境，100℃下反应16h。反应完后，体系冷却到r.t.，旋转蒸发除去溶剂。向体系中加入饱和食盐水（15mL），然后用EA（15mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用PE/EA=5/1洗脱。得到淡黄色固体867.0mg，收率为94.6%。
1b）2-(羟基-(6-苯基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯
将1a）所得的化合物（867.0mg，4.7mmol）、丙烯酸甲酯（1.72mL,18.9mmol）、DABCO（212.0mg，1.9mmol）溶于氯仿（20mL）中，r.t.下反应48h。旋转蒸发除去溶剂，残渣过硅胶柱纯化，用PE/EA=5/1洗脱。得到透明油状物259.0mg，收率为21%。
1c）5-苯基中氮茚-2-甲酸甲酯
将用1b）的方法所得的化合物（446.0mg，1.7mmol）溶于Ac2O（4mL）中，120℃下反应5h后冷却到r.t.。将其缓慢倒入过量的0℃的饱和碳酸氢钠溶液中，剧烈搅拌0.5h。然后用EA（15mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用PE/EA=10/1洗脱。得到淡黄色固体227.0mg，收率为54.6%。
1d）5-苯基中氮茚-2-甲酸
将1c）所得的化合物（227.0mg，0.9mmol）、NaOH（108.4mg，2.7mmol）加入到MeOH（15mL）和H2O（5mL）中，回流条件下搅拌10h。冷却到r.t.，加入1M HCl(aq)调节pH=1，将析出的固体过滤、干燥，得到淡黄色固体205.0mg，收率为95.7%。
1e）5-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺
将1d）所得的化合物（47.5mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，0.3mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（10mL），用DCM（10mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到57.0mg透明油状目标化合物，收率为82.5%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C22H23N3O[M+1]+理论值:346.1914;实测值:346.1919.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J=6.1Hz,1H),7.84(d,J=1.0Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,1.4Hz,2H),7.65–7.54(m,3H),7.51(d,J=9.0Hz,1H),7.03(d,J=1.5Hz,1H),6.88(dd,J=9.0,6.7Hz,1H),6.60(dd,J=6.6,0.9Hz,1H),4.20(d,J=4.9Hz,1H),3.50(t,J=11.5Hz,1H),3.27–3.15(m,1H),3.07(dd,J=18.0,11.5Hz,4H),2.09(d,J=2.7Hz,1H),1.98(dd,J=15.8,10.9Hz,1H),1.81(dd,J=7.6,5.3Hz,2H),1.61(t,J=12.1Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.8,136.6,134.2,133.2,129.6,129.3,128.3,123.4,119.0,118.8,112.6,111.8,99.8,51.4,45.8,45.3,44.8,24.6,2.2,17.7.
实施例2
N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备中氮茚-2-甲酸。2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成中氮茚-2-甲酸。总收率为：15.6%。
将中氮茚-2-甲酸（80.6mg，0.5mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（109.5mg，0.6mmol）、DIPEA（0.53mL，3mmol）加入到DMF（10mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（285.2mg，0.75mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（15mL），用DCM（15mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到96.7mg透明油状目标化合物，收率为74.3%
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C16H19N3O[M+1]+理论值:270.1601;实测值:270.1604.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.81(m,1H),7.33(d,J=9.1Hz,1H),6.87(d,J=5.8Hz,0H),6.75(s,1H),6.67(ddd,J=9.1,6.5,0.7Hz,1H),6.50(td,J=7.0,1.1Hz,1H),4.30(dt,J=9.1,3.4Hz,1H),3.48–3.40(m,1H),3.35–3.23(m,1H),3.13(dd,J=13.9,4.2Hz,1H),3.03–2.88(m,2H),2.19(dt,J=11.1,5.6Hz,1H),2.01–1.90(m,1H),1.88–1.74(m,1H),1.65–1.52(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ65.1,133.0,125.6,123.6,120.1,118.3,114.4,112.0,97.7,54.6,47.3,46.8,46.2,25.7,24.8,19.6.
实施例3
5-甲基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备5-甲基中氮茚-2-甲酸。6-甲基-2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(6-甲基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成5-甲基中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成5-甲基中氮茚-2-甲酸。总收率为：16.4%。
将5-甲基中氮茚-2-甲酸（87.6mg，0.5mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（105.5mg，0.5mmol）、DIPEA（0.53mL，3mmol）加入到DMF（10mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（285.2mg，0.75mmol），体系自然升温到r.t.，并反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（15mL），用DCM（15mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到85.0mg透明油状目标化合物，收率为60.0%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C17H21N3O[M+1]+理论值:284.1757;实测值:284.1763.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J=6.8Hz,1H),7.89(d,J=1.1Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),6.93(d,J=1.5Hz,1H),6.74(dd,J=9.0,6.6Hz,1H),6.54(d,J=6.6Hz,1H),3.96(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),3.11(ddd,J=13.4,9.8,2.0Hz,1H),3.01–2.80(m,1H),2.75–2.60(m,4H),2.53(s,3H),1.89–1.76(m,2H),1.65–1.52(m,2H),1.31(t,J=11.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.8,133.3,132.4,123.9,118.2,117.2,111.2,110.5,99.3,53.8,46.9,46.6,46.4,26.0,25.7,19.9,18.1.
实施例4
5-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备5-溴中氮茚-2-甲酸。6-溴-2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(6-溴吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成5-溴中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成5-溴中氮茚-2-甲酸。总收率为：18.2%。
将5-溴中氮茚-2-甲酸（120.0mg，0.5mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（109.5mg，0.6mmol）、DIPEA（0.53mL，3mmol）加入到DMF（10mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（285.2mg，0.75mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（15mL），用DCM（15mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到123.6mg透明油状目标化合物，收率为71.1%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C16H18BrN3O[M+1]+理论值:348.0706;实测值:348.0710.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J=6.4Hz,1H),8.18(d,J=1.3Hz,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.08(dd,J=8.3,1.3Hz,2H),6.73(dd,J=9.0,7.0Hz,1H),4.08(d,J=6.5Hz,1H),3.37–3.26(m,2H),3.04(ddd,J=13.4,7.8,2.8Hz,1H),2.96–2.79(m,4H),2.02–1.83(m,2H),1.70(td,J=7.9,2.8Hz,2H),1.47(t,J=11.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.3,133.6,124.1,119.0,118.5,115.9,114.2,114.1,101.6,52.9,46.5,46.0,45.9,25.3,24.2,19.0.
实施例5
6-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备6-溴中氮茚-2-甲酸。5-溴-2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(5-溴吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成6-溴中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成6-溴中氮茚-2-甲酸。总收率为：18.2%。
将6-溴中氮茚-2-甲酸（28mg，0.12mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（25.5mg，0.13mmol）、DIPEA（0.13mL，0.7mmol）加入到DMF（5mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（68.4mg，0.18mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（10mL），用DCM（10mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到36.1mg透明油状目标化合物，收率为88.7%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C16H18BrN3O[M+1]+理论值:348.0706;实测值:348.0711.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.01(dd,J=13.8,4.0Hz,2H),7.45(d,J=9.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.81(dd,J=9.5,1.6Hz,1H),3.92(dd,J=13.9,6.9Hz,1H),3.16–3.00(m,1H),2.96–2.77(m,1H),2.74–2.52(m,4H),1.80(ddd,J=15.6,9.1,2.9Hz,2H),1.67–1.44(m,2H),1.29(t,J=11.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.4,130.0,125.8,124.6,120.8,115.0,105.7,99.9,53.6,46.9,46.6,46.4,26.0,25.7,19.94.
实施例6
N-((3R)-奎宁-3-基)-5-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备5-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酸。6-溴-2-吡啶甲醛与2-甲基苯硼酸反应生成6-邻-甲苯基-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(6-邻-甲苯基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成5-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成5-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酸。总收率为：12.2%。
将5-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酸（50.3mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到62.0mg透明油状目标化合物，收率为86.1%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C23H25N3O[M+1]+理论值:360.2070;实测值:360.2068.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J=5.9Hz,1H),7.59–7.32(m,5H),7.22(s,1H),7.04(s,1H),6.90(dd,J=9.0,6.7Hz,1H),6.55(d,J=6.5Hz,1H),4.21(d,J=4.3Hz,1H),3.60–3.48(m,1H),3.30–3.01(m,6H),2.15–1.92(m,5H),1.83(t,J=6.4Hz,2H),1.63(t,J=11.5Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.8,136.6,136.2,136.1,133.6,132.8,130.7,130.7,129.8,126.8,123.4,118.8,118.6,112.5,112.0,111.9,99.6,51.2,51.1,45.6,45.1,44.6,24.5,24.4,21.8,18.6,17.5.
实施例7
N-((3R)-奎宁-3-基)-5-间-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备5-间-甲苯基中氮茚-2-甲酸。6-溴-2-吡啶甲醛与3-甲基苯硼酸反应生成6-间-甲苯基-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(6-间-甲苯基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成5-间-甲苯基中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成5-间-甲苯基中氮茚-2-甲酸。总收率为：13.3%。
将5-间-甲苯基中氮茚-2-甲酸（50.3mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到62.0mg透明油状目标化合物，收率为80.6%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C23H25N3O[M+1]+理论值:360.2070;实测值:360.2072.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J=6.2Hz,1H),7.83(d,J=1.1Hz,1H),7.58–7.41(m,4H),7.38(d,J=7.0Hz,1H),7.04(d,J=1.5Hz,1H),6.86(dd,J=9.0,6.7Hz,1H),6.57(dd,J=6.5,0.7Hz,1H),4.21(d,J=6.1Hz,1H),3.48(t,J=11.5Hz,1H),3.31–2.98(m,6H),2.41(s,3H),2.10(dd,J=5.6,2.7Hz,1H),1.99(dd,J=13.8,9.2Hz,1H),1.82(dd,J=7.8,5.3Hz,2H),1.61(t,J=12.1Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.8,138.8,136.7,134.2,133.2,130.19,129.2,128.8,125.3,123.4,118.9,118.7,112.4,112.0,99.7,51.1,45.6,45.2,44.7,24.7,22.1,21.0,17.6.
实施例8
N-((3R)-奎宁-3-基)-5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酸。6-溴-2-吡啶甲醛与3-噻吩硼酸反应生成6-(噻吩-3-基)-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-((6-噻吩-3-基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酸。总收率为：14.1%。
将5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酸（48.7mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到25.3mg透明油状目标化合物，收率为40.0%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C20H21N3OS[M+1]+理论值:352.1478;实测值:352.1471.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(dd,J=2.7,0.9Hz,1H),8.04(d,J=6.7Hz,1H),7.99(d,J=0.6Hz,1H),7.84(dd,J=5.0,3.0Hz,1H),7.55(dd,J=5.0,0.9Hz,1H),7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.00(d,J=1.3Hz,1H),6.83(dd,J=9.0,6.7Hz,1H),6.69(d,J=6.1Hz,1H),3.93(dd,J=14.2,7.4Hz,1H),3.14–3.03(m,1H),2.93–2.81(m,1H),2.76–2.58(m,4H),1.87–1.82(m,1H),1.75(t,J=7.7Hz,1H),1.63–1.50(m,2H),1.29(t,J=11.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.7,134.6,133.2,132.1,127.7,127.27,126.1,124.1,118.9,118.3,112.4,112.1,99.8,53.5,46.8,46.7,46.4,25.9,25.6,19.9.
实施例9
5-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备5-氯中氮茚-2-甲酸。6-氯-2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(6-氯吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成5-氯中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成5-氯中氮茚-2-甲酸。总收率为：19.3%。
将5-氯中氮茚-2-甲酸（39.1mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DCM（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水12（mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到49.2mg透明油状目标化合物，收率为80.9%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C16H18ClN3O[M+1]+理论值:304.1211;实测值:304.1220.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=1.1Hz,1H),8.13(d,J=6.7Hz,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.06(d,J=1.5Hz,1H),6.95(d,J=7.0Hz,1H),6.81(dd,J=8.9,7.1Hz,1H),3.95(d,J=7.1Hz,1H),3.16–3.05(m,1H),2.94–2.83(m,1H),2.68(dd,J=13.3,5.4Hz,4H),1.89–1.74(m,2H),1.63–1.51(m,2H),1.31(t,J=11.8Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.1,133.6,124.6,118.6,118.3,112.0,111.5,101.5,53.7,46.9,46.8,46.4,26.0,25.7,20.0.
实施例10
6-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备6-氯中氮茚-2-甲酸。5-氯-2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(5-氯吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成6-氯中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成6-氯中氮茚-2-甲酸。总收率为：18.7%。
将6-氯中氮茚-2-甲酸（39.1mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DCM（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到50.2mg透明油状目标化合物，收率为82.6%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C16H18ClN3O[M+1]+理论值:304.1211;实测值:304.1217.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.54(m,1H),8.14(d,J=6.5Hz,1H),8.01(d,J=1.2Hz,1H),7.52(d,J=9.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.76(dd,J=9.6,1.8Hz,1H),4.02(dd,J=13.3,6.8Hz,1H),2.99(td,J=12.2,3.4Hz,1H),2.87–2.73(m,4H),1.95–1.80(m,2H),1.70–1.60(m,2H),1.41(t,J=11.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.5,130.1,124.5,123.7,120.7,119.0,118.6,115.3,99.9,53.0,46.5,46.1,46.0,25.5,24.5,19.2.
实施例11
7-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备7-氯中氮茚-2-甲酸。4-氯-2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(4-氯吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成7-氯中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成7-氯中氮茚-2-甲酸。总收率为：18.9%。
将7-氯中氮茚-2-甲酸（39.2mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DCM（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到48.7mg透明油状目标化合物，收率为80.1%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C16H18ClN3O[M+1]+理论值:304.1211;实测值:304.1218.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J=7.4Hz,1H),8.13–7.93(m,2H),7.61(d,J=2.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.68–6.59(m,1H),3.94(dd,J=14.3,7.5Hz,1H),3.14–3.05(m,1H),2.94–2.83(m,1H),2.78–2.59(m,4H),1.82(ddd,J=7.8,5.6,2.7Hz,2H),1.63–1.51(m,2H),1.31(t,J=11.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.4,131.3,127.5,124.9,122.9,117.8,115.1,112.4,98.9,53.3,46.7,46.3,46.2,25.8,25.2,19.6.
实施例12
8-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备8-氯中氮茚-2-甲酸。3-氯-2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(3-氯吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成8-氯中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成8-氯中氮茚-2-甲酸。总收率为：19.3%。
将8-氯中氮茚-2-甲酸（58.7mg，0.3mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（65.7mg，0.3mol）、DIPEA（0.32mL,1.8mmol）加入到DCM（10mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（171.1mg，0.45mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（15mL），用DCM（15mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到70.2mg透明油状目标化合物，收率为77.1%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C16H18ClN3O[M+1]+理论值:304.1211;实测值:304.1221.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J=7.0Hz,1H),8.20–8.08(m,2H),7.09(s,1H),6.94(d,J=7.1Hz,1H),6.62(t,J=7.0Hz,1H),3.97(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),3.18–3.08(m,1H),2.93(dd,J=10.8,3.7Hz,1H),2.80–2.63(m,3H),1.90–1.77(m,2H),1.65–1.53(m,1H),1.33(t,J=11.5Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.2,129.5,125.4,124.3,123.7,117.4,116.9,111.0,98.2,53.4,46.8,46.5,46.3,25.8,25.4,19.7.
实施例13
7-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备7-溴中氮茚-2-甲酸。4-溴-2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(4-溴吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成7-溴中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成7-溴中氮茚-2-甲酸。总收率为：18.8%。
将7-溴中氮茚-2-甲酸（48.0mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DCM（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到54.4mg透明油状目标化合物，收率为78.2%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C16H18BrN3O[M+1]+理论值:348.0706;实测值:348.0709.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J=7.4Hz,1H),8.08–8.00(m,2H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.71(dd,J=7.4,2.1Hz,1H),3.93(d,J=7.2Hz,1H),3.13–3.04(m,1H),2.93–2.83(m,1H),2.73–2.59(m,3H),1.80(ddd,J=15.5,9.1,5.2Hz,2H),1.62–1.51(m,2H),1.30(t,J=11.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.4,132.0,124.8,121.2,114.6,110.5,98.8,53.5,46.8,46.6,46.4,26.0,25.6,19.9.
实施例14
8-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备8-溴中氮茚-2-甲酸。3-溴-2-吡啶甲醛和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(3-溴吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成8-溴中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成8-溴中氮茚-2-甲酸。总收率为：18.9%。
将8-溴中氮茚-2-甲酸（48.0mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DCM（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（mg，mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（mL），用DCM（mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到53.8mg透明油状目标化合物，收率为76.9%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C16H18BrN3O[M+1]+理论值:348.0706;实测值:348.0713.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J=7.0Hz,1H),8.14(dd,J=10.3,4.2Hz,2H),7.12–7.03(m,2H),6.56(t,J=7.0Hz,1H),3.97(dd,J=14.3,7.2Hz,1H),3.18–3.09(m,1H),2.92(td,J=12.5,4.5Hz,1H),2.81–2.63(m,4H),1.84(ddd,J=18.3,10.3,4.0Hz,2H),1.66–1.54(m,2H),1.34(t,J=12.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.2,130.6,125.8,124.2,120.8,116.9,112.4,111.4,99.9,53.4,46.8,46.5,46.3,25.8,25.4,19.7.
实施例15
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酸。5-溴-2-吡啶甲醛与3-噻吩硼酸反应生成5-(噻吩-3-基)-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-((5-噻吩-3-基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酸。总收率为：14.3%。
将6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酸（48.7mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到50.8mg透明油状目标化合物，收率为72.3%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C20H21N3OS[M+1]+理论值:352.1478;实测值:352.1480.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.00(dd,J=12.4,3.9Hz,2H),7.86(dd,J=2.8,1.2Hz,1H),7.68(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),7.60–7.47(m,2H),7.17(dd,J=9.4,1.3Hz,1H),6.91(s,1H),3.95(d,J=6.9Hz,1H),3.16–3.05(m,1H),2.96–2.84(m,1H),2.77–2.61(m,3H),1.90–1.76(m,2H),1.65–1.51(m,2H),1.31(t,J=11.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.7,138.2,130.7,127.3,125.5,124.4,122.6,120.6,119.8,119.7,118.0,114.9,98.8,53.6,46.8,46.5,46.4,26.0,25.6,19.9.
实施例16
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲酸。5-溴-2-吡啶甲醛与2-噻吩硼酸反应生成5-(噻吩-2-基)-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-((5-噻吩-2-基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲酸。总收率为：14.8%。
将6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲酸（30.0mg，0.12mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（27.0mg，0.14mmol）、DIPEA（0.13mL，0.74mmol）加入到DMF（5mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（70.2mg，0.19mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（10mL），用DCM（10mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到36.0mg透明油状目标化合物，收率为83.7%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C20H21N3OS[M+1]+理论值:352.1478;实测值:352.1484.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.02(dd,J=18.1,4.0Hz,2H),7.57–7.49(m,2H),7.47(dd,J=3.6,1.1Hz,1H),7.15(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),7.06(dd,J=9.4,1.5Hz,1H),6.94(s,1H),3.94(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),3.17–3.01(m,1H),2.98–2.78(m,1H),2.78–2.53(m,4H),1.88–1.74(m,2H),1.58(t,J=6.3Hz,2H),1.30(t,J=11.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.6,140.3,128.4,125.2,124.6,123.8,121.8,119.9,118.8,117.5,115.4,99.2,53.6,46.9,46.6,46.5,26.0,25.7,20.0.
实施例17
6-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备6-苯基中氮茚-2-甲酸。5-溴-2-吡啶甲醛与苯硼酸反应生成5-苯基-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(5-苯基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成6-苯基中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成6-苯基中氮茚-2-甲酸。总收率为：12.6%。
将6-苯基中氮茚-2-甲酸（47.5mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到47.7mg透明油状目标化合物，收率为69.0%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C22H23N3O[M+1]+理论值:346.1914;实测值:346.1912.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.48(d,J=6.2Hz,1H),8.11(d,J=1.1Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.55(d,J=9.4Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.37(t,J=7.3Hz,1H),7.11(dd,J=9.4,1.4Hz,1H),6.98(s,1H),4.29(d,J=5.9Hz,1H),3.56(t,J=11.1Hz,2H),3.22(dtd,J=27.8,19.0,11.6Hz,7H),2.19–2.02(m,2H),1.87(dd,J=7.7,5.4Hz,2H),1.67(t,J=11.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.9,137.1,130.9,129.0,127.5,126.2,124.4,123.8,123.3,119.8,118.4,115.3,98.6,50.9,45.6,45.1,44.5,24.7,21.9,17.5.
实施例18
7-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备7-苯基中氮茚-2-甲酸。4-溴-2-吡啶甲醛与苯硼酸反应生成4-苯基-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(4-苯基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成7-苯基中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成7-苯基中氮茚-2-甲酸。总收率为：12.2%。
将7-苯基中氮茚-2-甲酸（71.0mg，0.3mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（65.7mg，0.3mmol）、DIPEA（0.32mL，1.8mmol）加入到DCM（10mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（171.1mg，0.45mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（15mL），用DCM（15mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到69.4mg透明油状目标化合物，收率为67.0%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C22H23N3O[M+1]+理论值:346.1914;实测值:346.1919.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.13–8.00(m,3H),7.75(dd,J=11.4,10.2Hz,4H),7.47(t,J=7.7Hz,3H),7.35(t,J=7.3Hz,2H),7.02(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),6.95(s,1H),3.98(d,J=7.5Hz,2H),3.19–3.09(m,2H),2.93(td,J=10.2,6.0Hz,2H),2.80–2.65(m,6H),1.92–1.77(m,1H),1.67–1.55(m,1H),1.34(t,J=12.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.7,138.4,132.0,129.4,128.9,127.4,126.4,125.9,124.6,115.9,114.3,110.8,99.5,53.4,46.8,46.4,46.3,25.8,25.3,19.7.
实施例19
8-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备8-苯基中氮茚-2-甲酸。3-溴-2-吡啶甲醛与苯硼酸反应生成3-苯基-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(3-苯基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成8-苯基中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成8-苯基中氮茚-2-甲酸。总收率为：12.9%。
将8-苯基中氮茚-2-甲酸（71.0mg，0.3mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（65.7mg，0.3mmol）、DIPEA（0.32mL，1.8mmol）加入到DCM（10mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（171.1mg，0.45mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（15mL），用DCM（15mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到70.1mg透明油状目标化合物，收率为67.7%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C22H23N3O[M+1]+理论值:346.1914;实测值:346.1922.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=6.7Hz,1H),8.16–7.96(m,2H),7.68(dd,J=5.2,3.3Hz,2H),7.54(dd,J=10.2,4.7Hz,2H),7.49–7.43(m,1H),6.98(d,J=7.0Hz,1H),6.80–6.66(m,2H),3.98(d,J=5.7Hz,1H),3.20–3.11(m,1H),2.92(t,J=11.5Hz,1H),2.84–2.62(m,4H),1.92–1.76(m,2H),1.62(td,J=7.7,2.8Hz,2H),1.34(t,J=12.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.8,138.2,132.5,130.8,128.9,128.2,127.9,125.4,124.0,117.5,115.6,111.7,98.2,53.2,46.7,46.3,46.2,25.7,25.1,19.6.
实施例20
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-间-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备6-间-甲苯基中氮茚-2-甲酸。5-溴-2-吡啶甲醛与3-甲基苯硼酸反应生成5-间-甲苯基-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(5-间-甲苯基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成6-间-甲苯基中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成6-间-甲苯基中氮茚-2-甲酸。总收率为：13.9%。
将6-间-甲苯基中氮茚-2-甲酸（50.3mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到46.7mg透明油状目标化合物，收率为64.9%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C23H25N3O[M+1]+理论值:360.2070;实测值:360.2070.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.58–7.41(m,3H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=7.4Hz,1H),7.09(dd,J=9.4,1.2Hz,1H),6.93(s,1H),3.95(d,J=7.0Hz,1H),3.12(dd,J=25.2,12.9Hz,1H),2.90(t,J=9.9Hz,1H),2.80–2.54(m,4H),2.38(s,3H),1.90–1.74(m,2H),1.58(t,J=6.1Hz,2H),1.31(t,J=11.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.7,138.1,137.1,130.9,128.9,128.1,126.8,124.5,124.3,123.3,123.2,119.6,118.3,115.1,98.4,53.6,46.8,46.6,46.4,26.0,25.6,21.1,19.9.
实施例21
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备6-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酸。5-溴-2-吡啶甲醛与2-甲基苯硼酸反应生成5-邻-甲苯基-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(5-邻-甲苯基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成6-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成6-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酸。总收率为：13.1%。
将6-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酸（32.0mg，0.13mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（27.9mg，0.14mmol）、DIPEA（0.14mL，0.78mmol）加入到DMF（5mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（74.1mg，0.2mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（10mL），用DCM（10mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到30.8mg透明油状目标化合物，收率为66.0%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C23H25N3O[M+1]+理论值:360.2070;实测值:360.2082.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.08–7.95(m,2H),7.49(d,J=9.3Hz,1H),7.30(dd,J=11.9,6.4Hz,4H),6.93(s,1H),6.75(dd,J=9.3,1.1Hz,1H),3.95(d,J=6.8Hz,1H),3.14–3.04(m,1H),2.90(t,J=11.6Hz,1H),2.76–2.58(m,4H),2.29(s,3H),1.89–1.75(m,2H),1.58(t,J=6.1Hz,2H),1.31(t,J=11.5Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.7,137.8,135.5,130.6,130.4,129.6,127.7,126.0,125.0,124.6,124.3,120.6,118.8,114.7,98.4,53.6,46.9,46.6,46.4,26.0,25.7,20.1,19.9.
实施例22
5-(4-叔丁基苯基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备5-(4-叔丁基苯基)中氮茚-2-甲酸。6-溴-2-吡啶甲醛与4-叔丁基苯硼酸反应生成6-(4-叔丁基苯基)-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(6-(4-叔丁基苯基))吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成5-(4-叔丁基苯基)中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成5-(4-叔丁基苯基)中氮茚-2-甲酸。总收率为：13.6%。
将5-(4-叔丁基苯基)中氮茚-2-甲酸（58.7mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到51.8mg透明油状目标化合物，收率为64.1%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C23H25N3O[M+1]+理论值:402.2540;实测值:402.2547.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J=6.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.61(s,4H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.01(d,J=1.2Hz,1H),6.84(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),6.60–6.51(m,1H),3.92(d,J=6.7Hz,1H),3.16–3.00(m,1H),2.86(t,J=10.5Hz,1H),2.75–2.58(m,4H),1.87–1.69(m,2H),1.56(t,J=6.1Hz,2H),1.40–1.22(m,10H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.7,152.1,136.6,133.2,131.5,127.9,126.1,124.0,118.8,118.6,112.4,111.8,99.7,53.5,46.8,46.6,46.4,34.6,31.0,25.9,25.6,19.9.
实施例23
6-(4-叔丁基苯基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备6-(4-叔丁基苯基)中氮茚-2-甲酸。5-溴-2-吡啶甲醛与4-叔丁基苯硼酸反应生成5-(4-叔丁基苯基)-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(5-(4-叔丁基苯基))吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成6-(4-叔丁基苯基)中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成6-(4-叔丁基苯基)中氮茚-2-甲酸。总收率为：13.2%。
将6-(4-叔丁基苯基)中氮茚-2-甲酸（58.7mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到50.8mg透明油状目标化合物，收率为63.3%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C23H25N3O[M+1]+理论值:402.2540;实测值:402.2541.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.05(d,J=1.2Hz,1H),8.01(d,J=6.9Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.08(dd,J=9.4,1.5Hz,1H),6.92(s,1H),4.01–3.88(m,1H),3.17–3.02(m,1H),2.90(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),2.79–2.54(m,4H),1.84(dt,J=15.3,3.0Hz,2H),1.64–1.52(m,2H),1.36–1.25(m,10H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.7,149.9,134.3,130.8,125.9,125.8,124.4,124.2,122.9,119.6,118.3,115.0,98.5,53.7,46.9,46.6,46.4,34.3,31.1,26.0,25.7,20.0.
实施例24
5-(联苯-4-基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备5-(联苯-4-基)中氮茚-2-甲酸。6-溴-2-吡啶甲醛与4-联苯硼酸反应生成6-(联苯-4-基)-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(6-(联苯-4-基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成5-(联苯-4-基)中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成5-(联苯-4-基)中氮茚-2-甲酸。总收率为：13.9%。
将5-(联苯-4-基)中氮茚-2-甲酸（62.7mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到52.3mg透明油状目标化合物，收率为62.0%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C23H25N3O[M+1]+理论值:422.2227;实测值:422.2224.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J=6.7Hz,1H),7.96(d,J=0.9Hz,1H),7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,4H),7.52(t,J=7.6Hz,3H),7.43(t,J=7.3Hz,1H),7.02(d,J=1.4Hz,1H),6.88(dd,J=9.0,6.7Hz,1H),6.64(dd,J=6.6,1.0Hz,1H),3.92(dd,J=14.1,7.4Hz,1H),3.13–3.00(m,1H),2.84(t,J=10.3Hz,1H),2.75–2.54(m,2H),1.83(dd,J=5.5,2.7Hz,1H),1.80–1.69(m,1H),1.60–1.50(m,2H),1.33–1.21(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.6,141.2,139.3,136.3,133.4,133.2,129.1,128.9,127.5,126.8,124.1,119.0,118.6,112.6,111.8,99.9,53.5,46.9,46.7,46.4,25.9,25.7,19.9.
实施例25
5-(3-(二甲氨基)苯基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺的合成
参照实施例1的制备方法制备5-(3-(二甲氨基)苯基)中氮茚-2-甲酸。6-溴-2-吡啶甲醛与3-(二甲氨基)苯硼酸反应生成6-(3-(二甲氨基)苯基)-2-吡啶甲醛，它和丙烯酸甲酯反应生成2-(羟基-(6-(3-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯，它与Ac2O反应生成5-(3-(二甲氨基)苯基)中氮茚-2-甲酸甲酯，它被NaOH水解和HCl（aq）酸化生成5-(3-(二甲氨基)苯基)中氮茚-2-甲酸。总收率为：14.2%。
将5-(3-(二甲氨基)苯基)中氮茚-2-甲酸（63.4mg，0.2mmol）、3-(3R)-氨基奎宁二盐酸盐（43.8mg，0.2mmol）、DIPEA（0.21mL，1.2mmol）加入到DMF（6mL）中，冷却到0℃后缓慢加入HATU（114.1mg，0.3mmol），体系自然升温到r.t.，反应12h。旋转蒸发除去溶剂。向反应体系中加入饱和食盐水（12mL），用DCM（12mL x3）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残渣过硅胶柱分离纯化，用DCM/MeOH/氨水=90/10/1洗脱。得到47.6mg透明油状目标化合物，收率为61.3%。
HRMS(ESI-TOF+)m/z的C23H25N3O[M+1]+理论值:389.2336;实测值:389.2338.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J=6.7Hz,1H),7.91(d,J=0.9Hz,1H),7.47(d,J=9.0Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.95–6.80(m,4H),6.57(dd,J=6.6,1.0Hz,1H),3.91(dd,J=14.3,7.3Hz,1H),3.11–3.01(m,1H),2.96(s,6H),2.90–2.80(m,1H),2.73–2.58(m,4H),1.85–1.69(m,2H),1.61–1.51(m,2H),1.27(dd,J=13.1,10.5Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.6,150.9,137.6,135.0,133.1,129.7,123.8,118.6,118.5,115.5,113.2,112.1,111.9,111.8,99.5,53.5,46.8,46.6,46.4,40.0,25.9,25.6,19.9.
试验例
本发明的2-中氮茚酰胺衍生物对α7受体的激动作用
药理活性测定使用了双电极电压钳（TEVC）技术，其相应的步骤如下。（1）通道蛋白的表达。将编码α7受体蛋白的RNA注射到爪蟾卵母细胞中，使其在细胞膜上表达α7通道蛋白。（2）电流测定。将细胞膜内外两侧的电压钳制在-90mV，当激动剂与通道蛋白结合后，会引起通道的打开以及Ca2+内流。由于电压钳制在-90mV，机器会输入反向的补偿电流，由此可测得正离子内流电流的大小。（3）乙酰胆碱（ACh）灌流。在进行细胞电流测定前，先用300μmol/L的ACh对爪蟾卵母细胞灌流，来检测卵母细胞是否表达了α7受体通道蛋白，并以此作为对照，再将Ach洗掉以用于后续测定。（4）化合物激动活性测定。欲获得定量的化合物激动活性数据（如EC50），需要测定同一化合物在不同浓度下的激动结果。活性结果如下表：
1效价：化合物激动α7受体产生的最大电流强度与3mM的Ach产生的最大电流强度的比值。
上述实验结果表明，本发明的2-中氮茚甲酰胺类衍生物对α7受体具有高亲和性和高激动活性。

Claims (10)

1.一种如通式（I）所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
其中：
R选自下列基团：氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，或C2-6炔基；
或者下列基团中的一种：
这里，M1为CH或N；M2为CH2或O或S或NH；M3为CH或N；M4为N；M5为CH2或O或S或NH；RM1、RM2、RM3、RM4和RM5各自独立地选自氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，C2-6炔基，或苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，为式（I’）所示的化合物：
其中：R如权利要求1式（I）所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，为式（I”）所示的化合物：
其中：R如权利要求1式（I）所定义。
4.如权利要求1所述的化合物，为式（I”’）所示的化合物：
其中：R如权利要求1式（I）所定义。
5.如权利要求1所述的化合物，为式（I””）所示的化合物：
其中：R如权利要求1式（I）所定义。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，R为氢；
或者，R为氯；
或者，R为溴；
或者，R为甲基；
或者，R为噻吩；
或者，R为苯基，或被甲基、叔丁基、苯基或-N(CH3)2所取代的苯基。
7.一种选自下列的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：
N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
7-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
8-氯-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
7-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
8-溴-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-甲基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
7-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
8-苯基-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-5-临-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-5-间-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-邻-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
N-((3R)-奎宁-3-基)-6-间-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
6-(4-叔丁基苯基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-(联苯-4-基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺；
5-(3-(二甲氨基)苯基)-N-((3R)-奎宁-3-基)中氮茚-2-甲酰胺。
8.权利要求1所述化合物的制备方法，包括：
式（V）化合物与式（VI）化合物3-氨基奎宁二盐酸盐反应得到式（I）化合物：
这里，上述式（V）和式（I）中R的定义如权利要求1中所定义。
9.一种药物组合物，其包括药理学上有效量的权利要求1-6中任一权利要求所述化合物和一种药学可接受的载体。
10.权利要求1-6中任一权利要求所述化合物作为α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的用途。
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