CN103919796B - 6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷在制备抗癌药物中的应用。研究实验表明，6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷不仅具有很好的抑制肝癌、胃癌等细胞增殖并诱导其凋亡的作用，而且对正常细胞毒性很小，可用于制备抗肝癌和胃癌药物或者辅助化疗药,也可作为食品添加剂用于制备防治肿瘤的功能性保健食品。
Description
技术领域
本发明涉及6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷的新用途，具体为6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，是造成人类死亡的仅次于心血管疾病的第二号杀手。寻找天然、无毒、有效的抗肿瘤药物是世界医学面临的重要课题。细胞凋亡在维持机体处于稳定状态中起着重要作用，细胞凋亡异常与人体多种恶性肿瘤的发生发展过程密切相关。以选择性地抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡为目标的凋亡干预技术可能成为治疗恶性肿瘤的基本策略。
据报道，6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷具有抗氧化的作用，但从未有关于6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷抗肿瘤的报道。
6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷，结构式为：
分子式C21H20O12,分子量为464，黄色粉末状化合物，可溶于甲醇，乙醇，二甲基亚砜等。
该化合物可由菊科植物红花属植物红花(CarthamustinctoriusL.)中提取制得。
发明内容
本发明的目的在于扩展6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷的用途，将其用于制备抗癌药物或辅助化疗药物。
本发明研究表明：6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷对正常细胞损伤很小，对肝癌HepG2细胞和胃癌SGC7901细胞具有明显的细胞毒性作用，其可通过诱导癌细胞凋亡达到抑制肿瘤细胞生长的作用。该化合物具有显著的抗肝癌和胃癌活性，可在制备抗肝癌、胃癌药物或者辅助化疗药中应用。
6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷可按常规方法从红花中提取，利用柱层析分离精制。
上述得到的6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷可进一步与载体混合或包埋，制成含有治疗有效量的6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷的药物组合物，其形式可为片剂、注射剂、悬浮液或溶液等多种形式。所用的载体可以为乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、聚乙二醇、明胶、环糊精等。组合物中还可加入润滑剂、湿润剂、矫味剂、悬浮剂、防腐剂等。组合物中6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷含量应大于50％，最好是90％以上。这些组合物可用于制备抗肝癌、胃癌药物或者辅助化疗药。
6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷也可作为食品添加剂用于制备防治肿瘤的功能性保健食品。
本发明对已知化合物6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷发掘了新的医疗用途，开拓了新的应用领域。6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷药理作用较强，可在制备抗肝癌、胃癌药物或者辅助化疗药中应用，也可在制备功能性保健食品中应用。
附图说明
图16-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷对几种肿瘤细胞株的增殖抑制效应图
图2荧光显微镜观察6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷对癌细胞的形态学变化
图3流式细胞术检测6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷对肝癌HepG2细胞和胃癌SGC-7901细胞凋亡的影响
具体实施方式
实施例1
6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷对癌细胞的增殖抑制作用实验：
采用标准MTT比色法测定了该化合物对8种肿瘤细胞株的增殖抑制作用。受试肿瘤细胞株为人肝癌细胞株HepG2、胃癌细胞株SGC-7901、乳腺癌细胞株MCF-7、宫颈癌细胞株HeLa、胆管癌细胞株QBC-939、食管癌细胞EC9706，结肠癌细胞株SW480，神经胶质瘤细胞株C6，同时以人正常肝细胞HL-7702作为对照。
具体步骤为：取处于对数生长期、状态良好的各细胞，加入0.25％胰蛋白酶消化后，制成单细胞悬液，细胞计数板计数，按每孔100μl接种于96孔板中，每孔细胞数量控制在5×104/ml，37℃，5％CO2培养箱过夜培养，加入配制好的不同浓度(25-100μg/ml)的6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷，作用48h后每孔加入20μlMTT(5mg/ml)，继续培养4h，弃上清每孔加入150μlDMSO，振荡10min，待完全溶解后，与酶标免疫测定仪(Bio-RadModel550)测定570nm处的吸光度值。按下列公式计算细胞增殖抑制率。细胞生长的抑制率＝(1–处理组A值/对照组A值)×100％，重复以上实验三次。
实验结果证明当浓度为25-100μg/ml的6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷作用各细胞48h后，其对所实验的不同肿瘤细胞均有一定的增殖抑制作用，并呈现剂量依赖效应，随着浓度的增加，其作用逐渐增强。其中最为敏感的株系为肝癌HepG2细胞，其增殖抑制率达60.6％，其次为胃癌SGC-7901细胞，其抑制率为52.1％。其对结肠癌细胞株SW480、乳腺癌细胞株MCF-7、宫颈癌细胞HeLa、食管癌细胞EC9706、神经胶质瘤细胞株C6及胆管癌细胞株QBC-939的增殖抑制率分别为42.5％、36.4％、35.9％、34.7％、32.5％及24.6％，而对人正常肝细胞HL-7702的增殖抑制率均小于6％(如图1所示)。
实施例2
细胞的形态学观察
DAPI是一种非常特异的DNA染色剂，它可以非常迅速地穿过细胞的胞质和它的核膜，使得DNA着色，且在荧光显微镜下观察可以发射出蓝色的荧光。将肝癌HepG2细胞和胃癌SGC-7901细胞接种于6孔板中，待细胞贴壁且生长良好后，经50μg/ml的6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷处理48h，并用0.1％DMSO作为对照组，收集细胞，用预冷的磷酸缓冲溶液(20mMPBS，pH7.2)洗涤后重悬于固定液中。15min后，将悬液低速离心，收集沉淀，缓冲溶液洗涤两次，之后将细胞悬液滴到载玻片上，用2μg/ml的DAPI避光染色15min，荧光显微镜下观察细胞核的形态学变化。如图2可见，A为对照组细胞，荧光显微镜下可见细胞核染色比较均匀,荧光呈现弥散样分布；B-C为用50μg/ml化合物处理HepG2细胞和SGC-7901细胞48h后进行DAPI染色，可见染色体凝聚，细胞核破裂，且呈现不规则形状，有凋亡小体产生。
实施例3
流式细胞术检测HepG2细胞和SGC-7901细胞凋亡率
为了检测6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷对肝癌HepG2细胞和胃癌SGC-7901细胞凋亡的影响，用50μg/ml的6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷分别作用于HepG2细胞和SGC-7901细胞，48h后用AnnexinV/FITC和PI染色，以0.1％的DMSO作为对照组，收集细胞用流式细胞仪检测。结果如图3所示，A为对照组细胞，其早期凋亡率为3.3％，B-C为实验组，其早期凋亡率均较对照组明显升高，分别为32.4％和17.2％，可见该化合物能明显诱导肝癌HepG2细胞和胃癌SGC-7901细胞凋亡。
上述结果表明6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷能够非常有效抑制肝癌HepG2细胞和胃癌SGC-7901细胞增殖并诱导其凋亡，其可在制备抗肝癌和胃癌药物中应用，也可在制备功能性保健食品中应用。
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1.6-羟基山萘酚-3-氧-β-葡萄糖苷在制备抗肝癌或胃癌药物中的应用。
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