CN103913537B - 基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法，本发明采用特殊的衍生试剂，在特定条件下将盐酸羟胺衍生处理后，对衍生物进行气相色谱分析及定量处理，从而得到待测产品含量的分析结果。本发明方法具有快速、简单、精确灵敏的优点，很好的克服了常规检测方法干扰大、精确性差的缺点，具有一定的普适性，可以进一步推广应用到其它化合物中盐酸羟胺的分析检测。
Description
技术领域
本发明涉及一种利培酮及其合成中间体2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐中盐酸羟胺含量的测定方法，特别是涉及气相衍生色谱法对其的测定方法。
背景技术
利培酮是近年来临床应用疗效较好的首选抗精神病药物之一。2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐是利培酮合成的关键中间体，而盐酸羟胺是进行肟化反应合成2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐的主要原料。因其具有遗传毒性和致基因突变作用，检测其残留、控制其限度是确保用药安全、有效，保证药物质量的一个重要方面。常见的盐酸羟胺检测方法有滴定法、间接分光光度法、电化学法等，主要采用络合显色、氧化还原的原理测定，方法易受其它化合物干扰，导致专属性和精密度不够理想，测定误差大；新的离子色谱法对仪器设备要求高，价格昂贵。因此，建立一种快速、准确、方便和经济的检测方法相当重要。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种克服盐酸羟胺在常用仪器中无响应或者是需要对仪器有特殊要求的的缺陷的基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明的提供的一种基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法，其测定步骤为：
（1）供试品定量分析：称取供试品利培酮，置离心管中，加入碱性溶液溶解碱化（与对照品浓度一致），加入衍生试剂，涡旋震荡并超声进行衍生；加入萃取剂及内标溶液，涡旋离心，弃去水层，剩下有机层溶液加入干燥剂过滤除；取有机层溶液进行气相色谱的定量分析；
（2）对照品定量分析：称取供对照品盐酸羟胺，置离心管中，加入碱性溶液溶解（与对照品浓度一致），加入衍生试剂，涡旋震荡并超声进行衍生；加入萃取剂及内标溶液，涡旋离心，弃去水层，剩下有机层溶液加入干燥剂过滤除水；干燥；取有机层溶液进行气相色谱的定量分析；
（3）盐酸羟胺含量计算：
上述式中Ru：供试品溶液中待测峰面积与内标峰面积之比值
Rs：对照品溶液中待测峰面积与内标峰面积之比值
Cs：对照品溶液浓度，单位mg/mL
Cu：供试品溶液浓度，单位mg/mL。
进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）中的碱化试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、醋酸钾中的一种或者几种，碱化剂浓度为不小于供试品浓度的万分之一。
进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）中溶液为水溶液、甲醇、乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或者几种。
进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）中衍生试剂为酮类化合物，衍生化操作温度为0℃～50℃，衍生试剂用量为不小于供试品用量的万分之一（质量比）。
进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）中干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钠、氯化钙、氧化钙、硅胶中的一种或者几种。
进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）中萃取剂为二氯甲烷，三氯甲烷，正戊烷，甲苯中的一种或者几种。
进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）中内标为为萘、三氯叔丁醇、四氢化萘、甲基萘中的一种或者几种，溶剂为萃取剂。
进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）中利用气相色谱仪对样品的测定条件为：
色谱柱：Agilent HP-5(规格：30m×0.32mm×0.25μm)
氢火焰离子检测器
柱温：100℃（保持1min～15min），以20℃/min升温至180℃（保持1min～15min）。
进样口温度：180℃～260℃
分流比：1：1～10：1
检测器温度：220℃～320℃
氮气或氦气流速：0.5～3.0mL/min。
本发明采用特殊的的衍生试剂，在特定条件下将盐酸羟胺衍生处理后，对衍生物进行气相色谱分析及定量处理，从而得到待测产品含量的分析结果。
采用本发明测定利培酮及其合成中间体2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐中盐酸羟胺含量，快速有效，RSD小于2%，线性范围为5.35～12.49μg/mL，相关系数为r=0.998，检出限为1.85μg/mL，相对回收率在90%～110%之间。
有益效果：本发明相对于传统技术人言，具有以下优势：本发明方法具有快速、简单、精确灵敏的优点，很好的克服了常规检测方法干扰大、精确性差的缺点，具有一定的普适性，可以进一步推广应用到其它化合物中盐酸羟胺的分析检测。
附图说明
图1为环己酮的气相色谱图。
图2为二氯甲烷的气相色谱图。
图3为内标物溶液的气相色谱图。
图4为对照品溶液的气相色谱图。
图5为不含盐酸羟胺的供试品溶液的气相色谱图。
图6为含盐酸羟胺的供试品溶液气相色谱图。
图7为盐酸羟胺浓度与峰面积的变化曲线，其中横轴为盐酸羟胺浓度（μg/mL）,纵轴为峰面积比值（A样/A内)。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作更进一步的说明。
线性范围试验：
1)标准贮备液：精密称取盐酸羟胺45mg置100mL容量瓶中，加无水碳酸钠水溶液(20mg/mL)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密移取上述溶液10mL置100mL量瓶中，加无水碳酸钠水溶液(20mg/mL)稀释至刻度，摇匀（临用新配）。
2)内标贮备液：精密称取萘10mg置50mL容量瓶中，加入二氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀；精密移取5mL置50mL量瓶中，加无水碳酸钠溶液稀释至刻度，摇匀（临用新配）。
3)对照品溶液：精密移取盐酸羟胺标准贮备液1.0mL，置10mL离心管中，加入40μL环己酮，涡旋震荡1min，再加入3.0mL二氯甲烷，涡旋震荡5min，加入1.0mL内标贮备液，超声5min，静置，除去水层，下层有机相用无水硫酸钠干燥，用二氯甲烷定容至5.0mL作为对照溶液进样（样品保存在冰浴中）。环己酮进样结果如图1所示；二氯甲烷进样结果如图2所示；内标溶液进样结果如图3所示；对照品溶液进样结果如图4所示。
4)线性范围试验溶液配制见下表:
5)以上溶液分别置10mL离心管中，加入40μL环己酮，涡旋震荡1min，再加入2.0m L二氯甲烷，加入1.0mL内标贮备液，涡旋震荡5min，超声5min，静置，除去水层，下层有机相用无水硫酸钠干燥，用二氯甲烷定容至5.0mL，摇匀。分别进样。
测定结果见表1：
表1
通过表1绘制曲线如图7所示。
准确度试验：
1)准确度试验溶液配制如下：
2)准确称取供试品0.5g置10mL离心管中，分别加入上表所列标准贮备液的体积数，加入40μL环己酮，涡旋震荡1min，再加入3.0mL二氯甲烷，涡旋震荡5min，加入1.0mL内标贮备液，超声5min，静置，除去水层，下层有机相用无水硫酸钠干燥，用二氯甲烷定容至5.0mL作为准确度试验溶液进样（准确度试验溶液保存在冰浴中）。不含盐酸羟胺的供试品溶液进样结果如图5所示；含盐酸羟胺的供试品溶液进样结果如6所示。
3)各水平浓度平行配制三份。分别进样。测定结果见表2。
表2
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法，其特征在于：其测定步骤为：
(1)供试品定量分析：称取供试品利培酮，置离心管中，加入碱性溶液溶解碱化，加入衍生试剂，涡旋震荡并超声进行衍生；加入萃取剂及内标溶液，涡旋离心，弃去水层，剩下有机层溶液加入干燥剂过滤除水；取有机层溶液进行气相色谱的定量分析；
(2)对照品定量分析：称取对照品盐酸羟胺，置离心管中，加入碱性溶液溶解，加入衍生试剂，涡旋震荡并超声进行衍生；加入萃取剂及内标溶液，涡旋离心，弃去水层，剩下有机层溶液加入干燥剂过滤除水；取有机层溶液进行气相色谱的定量分析；
所述步骤(1)和步骤(2)中利用气相色谱仪对样品的测定条件为：
色谱柱：Agilent HP-5
氢火焰离子检测器
柱温：100℃，保持1min～15min，以20℃/min升温至180℃，保持1min～15min
进样口温度：180℃～260℃
分流比：1：1～10：1
检测器温度：220℃～320℃
氮气或氦气流速0.5～3.0mL/min；
所述步骤(1)和步骤(2)中衍生试剂为酮类化合物，衍生化操作温度为0℃～50℃，衍生试剂用量为不小于供试品用量的万分之一；
(3)盐酸羟胺含量计算：
上述式中Ru：供试品溶液中待测峰面积与内标峰面积之比值
Rs：对照品溶液中待测峰面积与内标峰面积之比值
Cs：对照品溶液浓度，单位mg/mL
Cu：供试品溶液浓度，单位mg/mL。
2.根据权利要求1所述的基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法，其特征在于：所述步骤(1)和步骤(2)中的碱化试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、醋酸钾中的一种或者几种，碱化剂浓度为不小于供试品浓度的万分之一。
3.根据权利要求2所述的基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法，其特征在于：所述步骤(1)和步骤(2)中碱性溶液的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或者几种。
4.根据权利要求2所述的基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法，其特征在于：所述步骤(1)和步骤(2)中干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钠、氯化钙、氧化钙、硅胶中的一种或者几种。
5.根据权利要求2所述的基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法，其特征在于：所述步骤(1)和步骤(2)中萃取剂为二氯甲烷，三氯甲烷，正戊烷，甲苯中的一种或者几种。
6.根据权利要求2所述的基于气相衍生色谱法快速测定盐酸羟胺含量的方法，其特征在于：所述步骤(1)和步骤(2)中内标溶液中溶质为萘、三氯叔丁醇、四氢化萘、甲基萘中的一种或者几种，溶剂为萃取剂。
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