CN103896812A - N，n’－二环己基－n－高级脂肪酸酰脲类似物及其制药用途 - Google Patents

N，n’－二环己基－n－高级脂肪酸酰脲类似物及其制药用途 Download PDF

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齐忠权
夏俊杰
秦箐
马鹏飞
邝晓聪
谢集照
王永志
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Abstract

N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物及其制药用途，涉及治疗性化合物。所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或载体的药物组合物。可按本领域技术人员所熟知的方法制备。涉及到含有药物有效计量的通式为I的化合物的药物组合物。该组合物用于调节机体免疫应答反应，特别是器官移植免疫排斥抑制剂的制药用途。可在制备免疫调节药物、免疫抑制药物、治疗免疫排斥反应药物、治疗风湿性关节炎药物、抗炎症药物、治疗风湿痛药物、治疗自身免疫病药物、治疗发热疾病药物、器官移植免疫排斥抑制剂等中应用；可在细胞学实验和实验动物体内研究中应用。

Description

N,N’-二环己基-N-高级脂肪酸酰脲类似物及其制药用途
技术领域
本发明涉及治疗性化合物，尤其是涉及N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物及其制药用途。
背景技术
在很多情况下期望调节免疫系统，从抑制自身免疫应答，到控制传染病和抑制移植物/组织排斥。减轻排斥的主要途径是药理学上抑制受者的免疫系统。基于这种想法，大部分目前使用的免疫调节化合物是抑制免疫的。然而，这些药物在使用中存在严重的副作用，例如肾毒性、神经毒性、肝细胞毒性、内分泌并发症以及影响骨骼（New Engl.j.Med.321:1725-1738,1989;外科学97:125,1985）。因此，需要为临床上提供一类有免疫抑制效果，但无上述毒副作用的新化合物。
秦箐等从中药板蓝根中发现具有免疫调节活性且毒性极低的板蓝根组酸，以此为先导化合物，经结构修饰和改造，合成出了多个系列的类似物。齐忠权等发现其中多个化合物无论在体内还是体外都具有明显的免疫抑制效果，与半剂量FK-506联合应用即具有强大的协同抑制作用，且未发现明显毒性。但这些化合物的水溶性较差，虽经微乳化制成纳米制剂，但仍对体外实验造成一定的影响。
发明内容
本发明的目的之一在于提供不仅具有较好免疫抑制活性，极低的毒性，而且具有较好的水溶性，可以显著抑制淋巴细胞的免疫应答反应，调节机体的免疫应答水平，延长初次、再次同种或异种器官移植器官生存期的N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物。
本发明的目的之二在于提供N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物的用途。
所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物为通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或载体的药物组合物，通式I的化合物为：
Figure BDA0000491903670000021
式中，
R1选自：CH3(CH2)m1CH=CH(CH2)n1CO—、CH3(CH2)m2CH=CH(CH2)n2CH=CH(CH2)X1CO—、CH3(CH2)zCO—或者CH3(CH2)m3CH=CH(CH2)n3CH=CH(CH2)x2CH=CH(CH2)yCO—；
其中，
当R1为CH3(CH2)m1CH=CH(CH2)n1CO—时，10≤m1+n1≤22，m1=1～13，n1=1～21；
当R1为CH3(CH2)m2CH=CH(CH2)n2CH=CH(CH2)X1CO—时，m2+n2≤11；8≤m2+n2+x1≤20；m2=1、4、7、10；n2=1、4、7、10；x1≥1；
当R1为CH3(CH2)zCO—时，z=12～24；
当R1为CH3(CH2)m3CH=CH(CH2)n3CH=CH(CH2)x2CH=CH(CH2)yCO—时，m3+n3+x2≤9；6≤m3+n3+x2+y≤18；m2=1、4、7；n2=1、4、7；x2==1、4、7；y≥1；
R2选自：卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、4―磺酰苯基、4―羟基苯基、羧基、三氟甲基等中的一种；
其中：卤素是氟、氯、溴等中的一种。
所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物为通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或载体的药物组合物，可按本领域技术人员所熟知的方法制备。
所述通式I的N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物，涉及到含有药物有效计量的通式为I的化合物的药物组合物。该组合物用于调节机体免疫应答反应，特别是器官移植免疫排斥抑制剂的制药用途。
所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物可在制备免疫调节药物、免疫抑制药物、治疗免疫排斥反应药物、治疗风湿性关节炎药物、抗炎症药物、治疗风湿痛药物、治疗自身免疫病药物、治疗发热疾病药物、器官移植免疫排斥抑制剂等中应用。
所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物可在细胞学实验和实验动物体内研究中应用。
所述药物可采用片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂、栓剂等中的一种。
所述药物可用口服用药剂型或非经肠胃道用药剂型，所述口服用药剂型可以是片剂、胶囊剂或包衣剂等，所述非经肠胃道用药剂型可以是注射剂或栓剂等。这些制剂可按照本领域的技术人员所熟知的方法制备，例如为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶、硅石、聚乙二醇等，液体剂型所用的溶剂，例如有水、一次乙醇、丙二醇、植物油类等，所述植物油类如玉米油、花生油、橄榄油等。含有本发明药物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂或栓剂中含有本发明通式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明通式I化合物一般含量为10～500mg，优选的单元剂型含有20～100mg。本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶、硅石、聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水、一次乙醇、丙二醇、植物油类如玉米油、花生油、橄榄油等。含有本发明药物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。本发明化合物是一类具有选择性作用的非甾体抗炎药，可用于治疗风湿性关节炎、风湿痛、自身免疫病以及各种炎症和发热等疾病和症状。
药理学研究表明，本发明的通式I化合物具有明显的免疫调节能力，对于刀豆蛋白A、抗CD3单克隆抗体和抗CD28单克隆抗体等刺激剂引发的淋巴细胞的增殖反应具有明显的抑制作用；同种异体或异种器官移植后，由于组织相容性差异的原因，受体免疫系统可产生特异性的免疫应答，排斥移植物，本发明化合物可以显著作用于器官移植受体内供体反应性淋巴细胞比例变化以及Th1/Th2/Th17等相关炎症因子的分泌，减少炎细胞向移植物的浸润，减少对移植物的破坏，延长移植物的发挥功能的时间。
本发明化合物发挥作用主要包括但不限于特异性的针对各种亚型的T淋巴细胞。本发明化合物可以抑制初始T淋巴细胞、效应性T淋巴细胞、记忆性T淋巴细胞的激活、增殖以及免疫应答；影响Th1型和Th2型T淋巴细胞亚群的平衡，影响相关炎症因子的分泌；增加调节性T淋巴细胞的比例和IL-10、TGF-beta等促耐受因子的分泌。本发明化合物作用但不限定于可以影响NFκB、ErK等信号通路蛋白的磷酸化和去磷酸化水平，从而影响相关因子的表达和炎细胞的激活以及细胞亚群比例的变化。
本发明化合物与环孢素A、他克莫司、雷帕霉素等临床一线的免疫抑制剂相比，具有不可检测的或很难发现的毒副作用。更重要的是，该发明化合物与环孢素A、他克莫司、雷帕霉素等临床一线的免疫抑制剂存在相互协同的作用，可以与之联合使用，降低临床一线的免疫抑制剂的用量及毒副作用的同时，获得更好的预后效果。
本发明化合物是一类具有选择性作用的非甾体抗炎药，可用于治疗风湿性关节炎、风湿痛、自身免疫病以及各种炎症和发热等疾病和症状。
本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶、硅石、聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水、一次乙醇、丙二醇、植物油类如玉米油、花生油、橄榄油等。含有本发明药物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂或栓剂中含有本发明通式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明通式I化合物一般含量为10～500mg，优选的单元剂型含有20～100mg。
为治疗免疫排斥反应、风湿性关节炎以及其他炎症，成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为20～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照5～50mg/kg体重，优选为10～30mg/kg体重。
本发明化合物发挥作用主要包括但不限于特异性的针对各种亚型的T淋巴细胞。本发明化合物可以抑制初始T淋巴细胞、效应性T淋巴细胞、记忆性T淋巴细胞的激活、增殖以及免疫应答；影响Th1型和Th2型T淋巴细胞亚群的平衡，影响相关炎症因子的分泌；增加调节性T淋巴细胞的比例和IL-10、TGF-beta等促耐受因子的分泌。本发明化合物作用但不限定于可以影响NFκB、ErK等信号通路蛋白的磷酸化和去磷酸化水平，从而影响相关因子的表达和炎细胞的激活以及细胞亚群比例的变化。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
实施例1本发明设计化合物编号如表1所示。
表1本发明设计化合物编号
Figure BDA0000491903670000041
Figure BDA0000491903670000051
Figure BDA0000491903670000061
Figure BDA0000491903670000071
Figure BDA0000491903670000081
Figure BDA0000491903670000111
实施例2体外抑制T淋巴细胞转化实验
本实施例采用本领域技术人员熟知的方法进行。研磨法制备小鼠脾脏淋巴细胞悬液，使用尼龙毛柱除去B细胞，收集洗脱下来的含T细胞的培养液，1800rpm，离心5min；用含5%胎牛血清的RPMI-1640培养液重悬T细胞（纯度＞90%），计数，调节细胞浓度，按照每孔1×106个加入96孔培养板中，然后加入5μg/ml刀豆蛋白A刺激剂刺激T细胞的增殖分化，同时加入一定浓度的本发明包括编号为1～48的化合物，每孔培养液总体积200μl。置于5%CO2培养箱中培养72h后，使用BrdU检测法检测各孔内细胞的增殖情况，用酶标仪检测各孔OD450。其结果见表2～5。
实施例3体外抑制混合淋巴细胞培养实验
本实施例采用本领域技术人员熟知的方法进行。研磨法制备BALB/c小鼠和C57BL/6小鼠脾脏淋巴细胞悬液，使用尼龙毛柱除去B细胞，收集洗脱下来的含T细胞的培养液，1800rpm，离心5min；用含5%胎牛血清的RPMI-1640培养液重悬T细胞（纯度＞90%），计数，调节细胞浓度，获得T淋巴细胞。BALB/c小鼠T淋巴细胞作为刺激细胞，经丝裂霉素处理后，按照1×105个/孔加入86孔培养板，C57BL/6小鼠T淋巴细胞作为反应细胞，按照每孔1×106个加入96孔培养板中，同时加入一定浓度的本发明包括编号为1～48的化合物，每孔培养液总体积200μl。置于5%CO2培养箱中培养72h后，使用BrdU检测法检测各孔内细胞的增殖情况，用酶标仪检测各孔OD450。其结果见表2～5。
表2本发明化合物1～12抑制淋巴细胞的体外增殖实验
Figure BDA0000491903670000121
注：抑制率I，体外抑制T淋巴细胞转化实验；抑制率II，体外抑制混合淋巴细胞培养实验。
表3本发明化合物13～24抑制淋巴细胞的体外增殖实验
Figure BDA0000491903670000122
注：抑制率I，体外抑制T淋巴细胞转化实验；抑制率II，体外抑制混合淋巴细胞培养实验。
表4本发明化合物25～36抑制淋巴细胞的体外增殖实验
Figure BDA0000491903670000123
注：抑制率I，体外抑制T淋巴细胞转化实验；抑制率II，体外抑制混合淋巴细胞培养实验。
表5本发明化合物37～48抑制淋巴细胞的体外增殖实验
Figure BDA0000491903670000131
注：抑制率I，体外抑制T淋巴细胞转化实验；抑制率II，体外抑制混合淋巴细胞培养实验。
实施例4体内抑制同种异体心脏移植排斥反应实验
本实验采用本领域技术人员熟知的方法进行。将BALB/c小鼠和C57BL/6小鼠分别作为心脏移植的供体和受体，使用套管法进行颈部异位心脏移植，术后以肉眼观察心脏移植物有明显规律搏动为移植成功，并于手术当天开始使用一定浓度的本发明包括的编号为1-48的化合物单独给药或者联合环孢素A给药，每天观察心脏移植物的搏动情况，肉眼观察心脏移植物无明显规律搏动为排斥。记录排斥时间，绘制移植物平均生存期表格。其结果见表6～9。
表6本发明化合物1～12延长同种异体移植物平均生存期实验
Figure BDA0000491903670000132
注：生存期I，单用化合物后移植物的平均生存期；生存期II，化合物与环孢素A联合应用后移植物的平均生存期。不用药空白对照组的平均生存期为7.5天，单独使用环孢素A的平均生存期为18.5天。
表7本发明化合物13～24延长同种异体移植物生存期实验
Figure BDA0000491903670000133
注：生存期I，单用化合物后移植物的平均生存期；生存期II，化合物与环孢素A联合应用后移植物的平均生存期。不用药空白对照组的平均生存期为7.5天，单独使用环孢素A的平均生存期为18.5天。
表8本发明化合物25～36延长同种异体移植物生存期实验
Figure BDA0000491903670000141
注：生存期I，单用化合物后移植物的平均生存期；生存期II，化合物与环孢素A联合应用后移植物的平均生存期。
不用药空白对照组的平均生存期为7.5天，单独使用环孢素A的平均生存期为18.5天。
表9本发明化合物37～48延长同种异体移植物生存期实验
注：生存期I，单用化合物后移植物的平均生存期；生存期II，化合物与环孢素A联合应用后移植物的平均生存期。不用药空白对照组的平均生存期为7.5天，单独使用环孢素A的平均生存期为18.5天。
实施例5体内抑制异种移植排斥反应实验
本实验采用本领域技术人员熟知的方法进行。将DA大鼠和C57BL/6小鼠分别作为胰岛移植的供体和受体，进行左肾包膜下异位胰岛移植。供体DA大鼠胰岛的分离采用胶原酶P溶液原位灌注消化以及密度梯度离心纯化，最终获得纯度95%以上的供体胰岛。受体C57BL/6小鼠于手术前3天通过腹腔注射180mg/kg链脲菌素建立糖尿病模型，并于手术当天向左侧肾包膜下移植400个供体DA大鼠胰岛。术后使用一定浓度的本发明包括的编号为1-48的化合物进行单独给药或者联合环孢素A给药，进行悉心护理，每日采尾静脉血使用血糖仪检测受体小鼠血糖变化，以术后血糖≦11.1mM定义为移植手术成功，以连续两次检测血糖≥11.1mM定义为胰岛移植物排斥。记录排斥时间，绘制移植物生存期表格。其结果见表10-13。
表10本发明化合物1-12延长异种移植物平均生存期实验
Figure BDA0000491903670000143
注：生存期I，单用化合物后移植物的平均生存期；生存期II，化合物与FK-506联合应用后移植物的平均生存期。不用药空白对照组的平均生存期为8.3天，单独使用FK-506的平均生存期为21.2天。
表11本发明化合物13～24延长异种移植物生存期实验
Figure BDA0000491903670000151
注：生存期I，单用化合物后移植物的平均生存期；生存期II，化合物与FK-506联合应用后移植物的
平均生存期。不用药空白对照组的平均生存期为8.3天，单独使用FK-506的平均生存期为21.2天。
表12本发明化合物25～36延长异种移植物生存期实验
Figure BDA0000491903670000152
注：生存期I，单用化合物后移植物的平均生存期；生存期II，化合物与FK-506联合应用后移植物的平均生存期。不用药空白对照组的平均生存期为8.3天，单独使用FK-506的平均生存期为21.2天。
表13本发明化合物37～48延长异种移植物生存期实验
Figure BDA0000491903670000153
注：生存期I，单用化合物后移植物的平均生存期；生存期II，化合物与FK-506联合应用后移植物的
平均生存期。不用药空白对照组的平均生存期为8.3天，单独使用FK-506的平均生存期为21.2天。
经过上述试验结果本领域技术人员熟知，本发明的化合物对哺乳动物免疫系统具有抑制作用，而且本发明之化合物在制备哺乳动物包括人免疫调节药物的应用上具有良好的前景。

Claims (9)

1.N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物，其特征在于为通式I的化合物，所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或载体的药物组合物，通式I的化合物为： 
Figure FDA0000491903660000011
式中， 
R1选自：CH3(CH2)m1CH=CH(CH2)n1CO—、CH3(CH2)m2CH=CH(CH2)n2CH=CH(CH2)X1CO—、CH3(CH2)zCO—或者CH3(CH2)m3CH=CH(CH2)n3CH=CH(CH2)x2CH=CH(CH2)yCO—； 
其中， 
当R1为CH3(CH2)m1CH=CH(CH2)n1CO—时，10≤m1+n1≤22，m1=1～13，n1=1～21； 
当R1为CH3(CH2)m2CH=CH(CH2)n2CH=CH(CH2)X1CO—时，m2+n2≤11；8≤m2+n2+x1≤20；m2=1、4、7、10；n2=1、4、7、10；x1≥1； 
当R1为CH3(CH2)zCO—时，z=12～24； 
当R1为CH3(CH2)m3CH=CH(CH2)n3CH=CH(CH2)x2CH=CH(CH2)yCO—时，m3+n3+x2≤9；6≤m3+n3+x2+y≤18；m2=1、4、7；n2=1、4、7；x2==1、4、7；y≥1； 
R2选自：卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、4―磺酰苯基、4―羟基苯基、羧基、三氟甲基等中的一种； 
其中：卤素是氟、氯、溴等中的一种。 
2.如权利要求1所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或载体的药物组合物的制备方法，其特征在于按本领域技术人员所熟知的方法制备。 
3.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所述药物组合物所用的辅料是常规用的助剂，所述常规用的助剂选自淀粉、明胶、阿拉伯胶、硅石、聚乙二醇、表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素中的一种；所述药物组合物所用的溶剂选自水、一次乙醇、丙二醇、植物油类中的一种；所述植物油类选自玉米油、花生油、橄榄油中的一种。 
4.如权利要求1所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物及其药学上可接受 的盐、溶剂化物、水合物或载体的药物组合物，在制备免疫调节药物、免疫抑制药物、治疗免疫排斥反应药物、治疗风湿性关节炎药物、抗炎症药物、治疗风湿痛药物、治疗自身免疫病药物、治疗发热疾病药物或器官移植免疫排斥抑制剂中的应用。 
5.如权利要求4所述应用，其特征在于所述药物用口服用药剂型或非经肠胃道用药剂型。 
6.如权利要求5所述应用，其特征在于所述口服用药剂型是片剂、胶囊剂或包衣剂。 
7.如权利要求5所述应用，其特征在于所述非经肠胃道用药剂型是注射剂或栓剂。 
8.如权利要求1所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物在细胞学实验中的应用。 
9.如权利要求1所述N，N’－二环己基－N－高级脂肪酸酰脲类似物在实验动物体内研究中的应用。 
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110237045A (zh) * 2019-07-11 2019-09-17 广西大学 一种胶囊剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0147461B2 (zh) * 1980-09-29 1989-10-13 Hisamitsu Pharmaceutical Co
CN101475506A (zh) * 2009-01-19 2009-07-08 广西医科大学 高级脂肪酸衍生物类新化合物及其制备方法和抗肿瘤用途
CN101919832A (zh) * 2010-04-09 2010-12-22 厦门大学 高级脂肪酸衍生物的免疫抑制剂及其应用
CN102100668A (zh) * 2011-01-18 2011-06-22 广西大学 高级脂肪酸衍生物微乳及其制备方法和应用
KR20130072387A (ko) * 2011-12-22 2013-07-02 인제대학교 산학협력단 면역 억제용 약학적 조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0147461B2 (zh) * 1980-09-29 1989-10-13 Hisamitsu Pharmaceutical Co
CN101475506A (zh) * 2009-01-19 2009-07-08 广西医科大学 高级脂肪酸衍生物类新化合物及其制备方法和抗肿瘤用途
CN101919832A (zh) * 2010-04-09 2010-12-22 厦门大学 高级脂肪酸衍生物的免疫抑制剂及其应用
CN102100668A (zh) * 2011-01-18 2011-06-22 广西大学 高级脂肪酸衍生物微乳及其制备方法和应用
KR20130072387A (ko) * 2011-12-22 2013-07-02 인제대학교 산학협력단 면역 억제용 약학적 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110237045A (zh) * 2019-07-11 2019-09-17 广西大学 一种胶囊剂

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